Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:44Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-01-25Bitstream added on 2014-08-13T18:00:47Z : No. of bitstreams: 1 000753547.pdf: 1042146 bytes, checksum: 0db9bf11a46d9526baff398477f7f28a (MD5) / Introdução: Apesar das rigorosas campanhas contra o fumo em muitos países, estimase que 1,25 bilhões de adultos sejam tabagistas e a projeção é de uma nova epidemia que pode levar a 1 bilhão de mortes tabaco-relacionadas durante o século 21. Os danos causados pelo tabagismo afetam principalmente o sistema respiratório, entretanto, também é considerado um importante fator de risco para doenças cardiovasculares. Sabe-se que a intensidade do fumo e sua cronicidade contribuem para um agravamento dos prejuízos causados pelo tabagismo, e que a cessação do tabagismo torna-se um marco crucial para evitar tais progressões assim como para reduzir a morbimortalidade por doenças tabaco-relacionadas. Objetivos: Esta dissertação teve como objetivos: avaliar o efeito da exposição aguda ao fumo na modulação autonômica de tabagistas adultos e investigar a influência da condição tabagística e da idade nesta resposta, além de avaliar o efeito da cessação tabagística no transporte mucociliar e na frequência de exacerbações em tabagistas com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)... / Introduction: Despite stricter antismoking campaigns in several countries, is estimated to 1.25 billion adults are smokers and the projection is a new epidemic that may lead to 1 billion tobacco-related deaths during the 21st century. Damages caused by smoking mainly affect the respiratory system, however, it is also considered an important risk factor for cardiovascular disease. It is known that the smoking intensity and its chronicity contribute to a worsening of impairment caused by smoking, and that smoking cessation becomes a crucial milestone to avoid these progressions as well as to reduce morbimortality due to tobacco-related diseases. Aims: This Master’s thesis aimed to evaluate the acute smoke exposure effect in the autonomic modulation of adult smokers and to investigate if the smoking status and age influence in this response, and to evaluate the smoking cessation effect on mucociliary clearance and in exacerbation frequency of smokers with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods: For the first aim, we evaluated heart rate variability (HRV) of adults smokers, participants of the smoking cessation program at FCT/UNESP, in smoke and recovery from this exposure moments (30 minutes after smoking)...

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000443581-Texto+Parcial-0.pdf: 2098354 bytes, checksum: 0b5ec85f1b50d0c42f83f9793d9e1af5 (MD5) Previous issue date: 2012 / Lateral amyotrophic sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by the selective loss of both lower and upper motoneurons in the spinal cord, brain stem and motor cortex. Loss of motoneurons leads to progressive paralysis, and death in 2 to 5 years. Treatment is based on symptomatic measures and pharmacological therapy available is not curative. Thus, it is of great importance to develop new therapeutic strategies to manage this disease. Alternatively, stem cells to replace could be used to replace degenerating neurons or to stop/delay neuronal death. The aim of this study was to verify if bone marrow mononuclear cells (BMMC) have therapeutic potential in transgenic mice superexpressing SOD1G93A. These animals’ phenotypic and physiopathological characteristics mimic those of ALS. Seventy-day-old or 110-day-old mice were administered with 107 BMMC in the tail vein. BMMC were obtained from C57BL/6-EGFP or SOD1G93A donors. Control animals received saline. In order to determine disease onset and progression, animals were evaluated in the Rotarod test, by electromyography and had their body weight measured. Survival was also evaluated. Tissue samples were collected for PCR analysis of cell migration. Additional groups of animals were euthanized at 120-days-old for histological analysis and the alkaline comet assay. Our results indicate that EGFPBMMC transplantation in 70-day-old mice (pre-symptomatic) mice prolong survival, preserve motor function and preserve motoneurons in the ventral horn of the spinal cord. However, for mSOD1BMMC the observed effect is intermediary. Furthermore, in 110-day-old (symptomatic) mice, only EGFPBMMC prolonged survival. This effect was more discrete than the one observed for pre-symptomatic-treated animals. Finally, systemically administered BMMC migrate into the spinal cord where fragments of their DNA were identified by PCR. There were no differences between the experimental groups in the electromyographical evaluation or DNA integrity measured by the alkaline comet assay. Our results suggest that BMMC have therapeutic potential in ALS since we observed improved motor performance and prolonged survival in animals that received the transplant. Nonetheless, outcomes were better when intervention was early and the transplanted cells did not express the mutated SOD1. Thus, our data represent a step forward in making cell-based therapy available for ALS patients. However, questions associated to the time of intervention and the source of the cells should be carefully addressed. / A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por uma perda seletiva de neurônios motores na medula espinhal, tronco encefálico e córtex motor. A perda de motoneurônios dá início a uma paralisia progressiva, levando o paciente a óbito em 2 a 5 anos. O tratamento se baseia principalmente em medidas sintomáticas e a terapia farmacológica existente não é curativa. Assim, é de máxima importância o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Como alternativa, existe a perspectiva do uso de células-tronco para substituir neurônios em degeneração, ou impedir/retardar o processo de morte neuronal. O objetivo deste estudo foi verificar se as células mononucleares da medula óssea (CMMO) apresentam potencial terapêutico em camundongos transgênicos que superexpressam SOD1G93A. Estes animais apresentam características fisiopatológicas e fenotípicas que se assemelham à ELA. Aos 70 dias (pré-sintomático) ou 110 dias (sintomático) de vida os animais receberam 107 CMMO pela veia da cauda. Camundongos C57BL/6-EGFP ou SOD1G93A foram utilizados como doadores. Animais controle receberam solução salina. Para determinar a idade em que os animais passam a apresentar sintomas da doença e diferenças na progressão, foram utilizados o teste motor do Rotarod, eletroneuromiografia e o peso corporal dos animais. A sobrevida dos animais também foi analisada. Após a eutanásia foram coletadas amostras para avaliação da migração celular por PCR. Grupos adicionais de animais foram tratados conforme previamente descrito e eutanasiados aos 120 dias de vida para avaliação histológica e ensaio do cometa alcalino. Nossos resultados indicam que o transplante intravenoso de EGFPCMMO aumenta a sobrevida de animais tratados aos 70 ou aos 110 dias de vida. Quando a intervenção é feita no período pré-sintomático, o aumento da sobrevida é acompanhado de preservação da função motora e de motoneurônios do corno ventral da medula espinhal. Entretanto, quando as células transplantadas são mSOD1CMMO, o efeito observado nos mesmos parâmetros é apenas intermediário. Além disso, quando o transplante ocorre no período sintomático, somente as EGFPCMMO promovem aumento na sobrevida, embora discreto. A perda de função motora e a progressão não se modificam. Finalmente, embora as células tenham sido administradas sistemicamente, migram para a medula espinhal, onde foram identificados fragmentos de seu DNA.Não foram identificadas diferenças entre os grupos na avaliação por eletroneuromiografia, nem da integridade de do DNA avaliada pelo ensaio do cometa alcalino. Nossos resultados até o momento sugerem que a fração mononuclear da medula óssea tem potencial terapêutico no tratamento da ELA, uma vez que verificamos melhora de desempenho motor e aumento de sobrevida em animais submetidos ao transplante. Apesar disso, os desfechos são mais favoráveis quando o tratamento é precoce e as células não expressam a mutação da SOD1 desencadeadora da ELA. Assim, nossos dados representam avanço na disponibilização do tratamento com células-tronco para pacientes com ELA, mas questões relacionadas ao período de intervenção e fonte das células devem ser cuidadosamente avaliadas.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000439149-Texto+Completo-0.pdf: 1490829 bytes, checksum: bd616615ee5265db0a960d6f77c8581d (MD5) Previous issue date: 2012 / Glioblastoma multiforme (GMB) is the most malignant and common type of all astrocytic tumours. Current standard treatment for GBM patients involves maximum surgical resection of the tumour, followed by radiotherapy and chemotherapy, usually containing the alkylating agent Temozolomide (TMZ). Despite this aggressive combination therapy, the survival rate of GBM patients is still low. This work consisted in investigating the cytotoxic effects of Akt-inhibition by MK-2206 with irradiation (RT) and TMZ on in vitro human malignant glioma. Seven malignant glioma cell lines were cultured and tested for clonogenic survival, invasion inhibition, tumour spheroid growth and proliferation. The Akt-inhibitor MK-2206 and TMZ were added at different time treatments and in varying doses. Cultures were irradiated with single dose and with fractionated γ-irradiation. Cellular modulation of Akt and p-Akt were assessed by Western blot analysis. MK-2206 reduced the levels of phospho- Akt key protein in the PI3Kinase-Akt pathway, decreased cell survival, and inhibited invasion, proliferation and cell growth. The combination of MK-2206 and RT lead to enhanced inhibition of cell proliferation and invasion, which is not observed with RT alone. The radioenhancing effect of MK-2206 was most striking in inhibition of spheroid volume growth by fractionated RT; the radiosensitizing effect of MK-2206 was stronger than that of TMZ. MK-2206 enhanced the in vitro effects of RT and TMZ in terms of decreased cell survival, invasion, proliferation and growth in malignant glioma. Effects could be ascribed to inhibition of PI3K-Akt pathway. / O Glioblastoma multiforme (GBM) é o tipo mais maligno e mais comum de todos tumores astrocíticos. O tratamento atual para pacientes de GBM envolve máxima remoção cirúrgica, seguida de radio e quimioterapia, normalmente com o agente alquilante Temozolamida (TMZ). Apesar da agressividade da terapia combinada, o tempo de sobrevivência dos pacientes ainda é baixo. Este trabalho procurou investigar os efeitos citotóxicos do inibidor de Akt MK-2206 em combinação com irradiação (RT) e TMZ em um painel de células de gliomas humanos. Sete linhagens de glioma foram cultivadas e testadas em ensaio de sobrevivência clonogênica, inibição de invasão, e modelos de proliferação e crescimento de volume em esferóides. O inibidor MK-2206 e TMZ foram adicionados em diferentes tempos de tratamento e diferentes doses. As culturas foram irradiadas com doses únicas ou em terapias fracionadas com irradiação γ. A modulação celular de Akt e fosfo-Akt foi checada via Western Blot. O composto MK-2206 reduziu a fosforilação da proteína chave Akt na via PI3K, diminuindo a sobrevivência celular e inibindo invasão, proliferação e crescimento celular. A combinação de MK-2206 com RT levou a uma maior inibição de invasão e proliferação, o que não é observado somente com a RT. O efeito radiosensível de MK-2206 foi ainda maior na inibição do volume dos esferóides em terapia combinada com RT fracionada, sendo ainda maior do que o efeito combinado com TMZ. MK-2206 aumentou os efeitos in vitro de RT e TMZ em termos de redução de sobrevivência celular, invasão, proliferação e crescimento celular em gliomas malignos. Os efeitos podem ser atribuídos a inibição da via PI3KAkt.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000426061-Texto+Completo-0.pdf: 815660 bytes, checksum: a63907607c66f42025ef148afc7c6471 (MD5) Previous issue date: 2010 / The neurotrophic factor known as BDNF has attracted considerable attention in the scientific literature, due to its involvment in critical processes related to the development and regulation of the nervous system. However, many aspects of this molecule are still unknown, while others have only been investigated in humans and model organisms. In this context, bioinformatic tools can be very useful to perform comparative analyses focusing on evolutionary, structural and functional aspects of this protein. This study aimed to characterize the patterns of conservation and variability in this molecule through the comparison of coding sequences in different mammalian lineages, as well as to investigate structural aspects by constructing a novel 3D model of a BDNF homodimer that is consistent with experimentally validated data. Our results revealed very interesting patterns of conservation and variability in different lineages, including strong evidence for the occurrence of negative natural selection (indicating constraints to evolutionary change implying functional relevance) in both the mature and the pro domains. In addition, we observed evidence of positive selection (induction of changes that are likely adaptive) in different lineages, in every case directly affecting the pro domain. These results indicate that the pro domain presents great functional relevance, and highlight the importance of focusing research efforts on this portion of BDNF. / O fator neurotrófico conhecido como BDNF tem atraído considerável atenção na literatura científica, pelo seu envolvimento em processos cruciais de desenvolvimento e regulação do sistema nervoso. Entretanto, muitos aspectos desta molécula são ainda desconhecidos, enquanto outros foram investigados apenas em humanos e organismos-modelo. Neste contexto, ferramentas de bioinformática podem ser muito úteis para realizar análises comparativas enfocando aspectos evolutivos, estruturais e funcionais. Este projeto objetivou uma caracterização de padrões de conservação e variação desta molécula através da comparação das seqüências codificantes deste gene em diferentes linhagens de mamíferos, assim como uma investigação de aspectos estruturais através da construção de um modelo 3D do BDNF consistente com dados experimentais. Os resultados revelam padrões bastante interessantes de conservação e variação de sequência em diferentes linhagens, incluindo fortes evidências da ocorrência de seleção natural negativa (indicando restrição à mudança devido à relevância funcional) tanto no domínio maduro como no domínio pro. Além disso, observou-se evidência de seleção positiva (indução de mudanças possivelmente adaptativas) em diferentes linhagens, em todos os casos afetando diretamente o domínio pro. Estes resultados indicam que o domínio pro apresenta grande relevância funcional, e salientam a importância de focar esforços de investigação experimental nesta porção do BDNF.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000423973-Texto+Completo-0.pdf: 5152815 bytes, checksum: 3f42470496ad512568213b1ba315237c (MD5) Previous issue date: 2010 / The aging process is characterized by morphological and physiological changes over time. In the brain, this process is marked by structural and functional alterations leading to dysfunction and cognitive decline. In mammals, iron is found in several areas of the brain, is essential in many biochemical processes that are important in the development and maintenance of normal neurobiological functions. Studies show that there is an increase of iron existing in both the brains of aged rats and elderly humans compared with young subjects, indicating that during the aging process there is an imbalance in the metabolism of this metal. With advancing age, there is an increase of programmed cell death that is related to neurological disorders. Apoptosis involves signaling cascades that are activated in different situations. Among the proteases involved, the Par-4 and caspase-3 play an important role in apoptotic signaling. Par-4 was the first identified between pro-apoptotic genes activated in response to insults to cancer cells in the prostate. The executioner caspase-3, belongs to the family of proteolytic enzymes with cysteine residue in its catalytic site that cleaves proteins at aspartate residues. This protease is important about control of apoptosis in neural tissue responsible for the transduction and execution of the signs of death. Due to lack of studies that relate the protein Par-4 and caspase-3 in neurodegeneration’s models including a shortage of studies that relate these proteases with studies on the effects of iron in the nervous system, the goal of this study was evaluate changes of these proteins in regions of the hippocampus, striatum and cortex of adult rats (3 months) and aged rats (24 months) controls or treated with iron during the neonatal period by immunohistochemistry. Therefore, the control animals were treated with orally daily dose of 5% sorbitol in water and the experimental group with 10 mg Fe2 + / kg body weight of 12 to 14 days of postnatal life. The results show increased immunoreactivity of both proteins in CA1, CA3 and cortex regions during normal aging. Par-4 immunoreactivity showed a significant increase in the CA1, CA3, DG and cortex regions in adult iron-treated animals and a significant decrease in aged iron-treated animals in relation to their respective controls. Caspase-3 immunoreactivity showed a significant increase in the CA1, CA3 and cortex regions in adult iron-treated animals and a significant decrease in aged iron-treated animals. There was no significant difference in the striatum for both proteins. Our results indicate that iron overload in the neonatal period leads to increased apoptosis in adulthood, increasing the chances of developing neurological disorders. / O processo de envelhecimento é caracterizado por alterações morfologias e fisiológicas ao longo do tempo. No cérebro, este processo é marcado por alterações estruturais e funcionais levando a disfunção e ao declínio cognitivo. Nos mamíferos o ferro é encontrado em diversas áreas do cérebro, sendo essencial em muitos processos bioquímicos que são importantes no desenvolvimento e manutenção das funções neurobiológicas normais. Estudos revelam que há aumento do conteúdo de ferro tanto em cérebros de ratos velhos como em humanos idosos quando comparados com indivíduos jovens, indicando que durante o processo de envelhecimento existe um desequilíbrio no metabolismo desse metal. Com o avanço da idade, há aumento da morte celular programada que está relacionada a desordens neurológicas. A apoptose envolve cascatas de sinalização que são ativadas em diversas situações. Dentre as proteases envolvidas, a Par-4 e caspase-3 apresentam importante papel na sinalização apoptótica. Par-4 foi primeiramente identificada entre genes pró-apoptóticos ativados em resposta a insultos às células cancerosas na próstata. A caspase executora caspase-3, pertence a família de enzimas proteolíticas com resíduo cisteína no seu sítio catalítico que cliva proteínas em resíduos aspartato. Esta protease é importante no controle da apoptose no tecido nervoso responsável pela transdução e execução dos sinais de morte. Devido à carência de estudos que relacionem as proteínas próapoptóticas Par-4 e caspase-3 em modelos de neurodegeneração incluindo a ausência de trabalhos que relacionem estas proteases com estudos sobre os efeitos do ferro no sistema nervoso, este trabalho teve como objetivo avaliar alterações destas proteínas nas regiões do hipocampo, estriado e córtex de ratos adultos (3 meses) e idosos (24 meses) controles ou tratados com ferro durante o período neonatal através de imunohistoquímica. Para tanto, os animais controles foram tratados com dose oral diária de 5% sorbitol em água e os animais experimentais com 10 mg Fe2+/kg de peso corporal do 12º ao 14º dia de vida pós-natal. Os resultados obtidos mostram aumento da imunorreatividade de ambas proteínas nas regiões CA1, CA3 e córtex ao longo do envelhecimento normal. Imunorreatividade de Par-4 mostrou significante aumento nas regiões CA1, CA3, DG e córtex nos animais adultos tratados com ferro e significante diminuição nos animais velhos tratados com ferro em relação aos seus respectivos controles. Imunorreatividade de caspase-3 mostrou significante aumento nas regiões CA1, CA3 e córtex nos animais adultos tratados com ferro e significante diminuição nos animais velhos tratados com ferro. Não houve diferença significativa no estriado para ambas proteínas. Os resultados indicam que a sobrecarga de ferro no período neonatal ocasiona maior apoptose na fase adulta, aumentando as chances de desenvolvimento de desordens neurológicas.

Made available in DSpace on 2016-05-17T16:51:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-12-03. Added 1 bitstream(s) on 2016-05-17T16:55:56Z : No. of bitstreams: 1 000863565.pdf: 830190 bytes, checksum: d7144d69714c90bc29e35b3eb5e7c7dd (MD5) / Mulheres com câncer de mama têm apresentado disfunções autonômicas avaliadas por meio da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC). Entretanto, são escassos na literatura estudos que avaliem possíveis alterações na modulação cardíaca a longo prazo em sobreviventes de câncer de mama, em diferentes períodos pós operatórios, comparados com indivíduos sem o diagnóstico de câncer. O objetivo deste estudo foi verificar a relação do tempo de pós operatório de câncer de mama sobre a modulação autonômica cardíaca e comparar esses valores aos de mulheres sem câncer. Trata-se de um estudo transversal composto por 45 mulheres com faixa etária de 35-70 anos, divididas em grupos pós câncer de mama (GCM1 e GCM2) e grupo controle (GC). O GCM1 foi constituído por mulheres após cirurgia do câncer de mama, com até 18 meses de pós operatório e GCM2 com mais de 18 meses. O GC foi composto por mulheres sem câncer. Foram utilizados índices da VFC no domínio do tempo e da frequência e índices geométricos. Os índices parassimpáticos RMSSD, HF e SD1, e o índice SDNN que corresponde a modulação simpática e parassimpática, em milissegundos, apontaram reduções estatisticamente significantes (p=0,0001) de GCM1 e GCM2 quando comparados GC. Os valores de LF, que tem predomínio do tônus simpático, mostraram-se reduzidos nos grupos câncer, porém estatisticamente significativo apenas quando comparado GCM2 e GC (p=0,020)... / Women with breast cancer have shown autonomic dysfunction evaluated by the Heart Rate Variability (HRV). However, there are few studies in the literature evaluating possible changes in long-term cardiac modulation in breast cancer survivor, in different postoperative periods, compared to individuals without the cancer diagnosis. The objective of this study was to investigate the relationship of the postoperative time of breast cancer on cardiac autonomic modulation and compare these values to those of women without cancer. It is a cross-sectional study consisting of 45 women aged 35-70 years, divided into post breast cancer groups (BCG1 and BCG2) and control group (CG). The BCG1 consisted of women after breast cancer surgery, with up to 18 months postoperatively and BCG2 with more than 18 months. The CG was composed of women without cancer. HRV indexes were used in the time domain, the frequency domain and geometric indices. The parasympathetic indices RMSSD, HF and SD1, and the SDNN index corresponding to sympathetic and parasympathetic modulation, in milliseconds, showed statistically significant reductions (p=0.0001) of BCG1 and BCG2 when compared GC. The LF values, which has a predominance of sympathetic tone, proved to be reduced in the cancer group, but statistically significant only when compared BCG2 and CG (p = 0.020)...

Orientador: Fausto Viterbo / Banca: Antonio de Castro Rodrigues / Banca: Gerson Chadi / Banca: Antonio João Tedesco-Marchese / Banca: Jesus Carlos Andreo / Resumo: Foram estudadas neste trabalho quatro maneiras de regenerar o nervo ciático do rato em "gap" de 1O milímetros mediante tubulização com v4e'ia n.o.r.m. al e ao avesso, preenchida ou não com o músculo tibial caudal direito:"Foram utilizados 70 ratos Wistar, machos, pesando entre 180 a 210 g, divididos em quatro grupos experimentais com 15 animais cada grupo (VASP - veia ao avesso sem preenchimento; VAME - veia ao avesso preenchida com músculo esquelético; VNSP - veia normal sem preenchimento e VNME - veia normal preenchida com músculo esquelético) e um grupo com 10 animais (Sham) usado como controle. A veia jugular externa esquerda foi utilizada como enxerto venoso. No grupo "Sham" o nervo ciático direito foi exposto sem realizar-se nenhum procedimento sobre o mesmo. Os animais foram sacrificados 12 semanas após a cirurgia. Retirou-se amostras nos locais dos enxertos e nos cotos distais do nervo reparado, destinadas às observações histomorfológicas e morfométricas. Para a análise estatística dos cinco grupos experimentais utilizou-se a análise de variância (ANOV A) com teste F e o método de Scheffé. Observou-se regeneração nervosa em todos os grupos. Os melhores resultados foram obtidos nos grupos VASP, VAME e VNSP. O pior resultado foi com o grupo VNME na maioria dos atributos analisados, tanto no enxerto quanto no coto distal. / Abstract: The venous tubulization procedure filled with muscle was used to study nerve regeneration of the right sciatic nerve a 10 mm gap using different procedures. Seventy male Wistar rats weighting 180 to 210 g were divided into four experimental groups: inside-out vein graft (lOVG); inside-out vein graft filled with skeletal muscle (lOVGSM); standard vein graft (SVG) and standard vein graft filled with skeletal muscle (SVGSM), with 15 animaIs each. Ten rats were used as sham control. Left external jugular vein were harvested and used to bridge a 10 mm gap. 1n sham group the right sciatic nerve was expose without achieve someone procedure on nerve. AnimaIs were sacrificed 12 weeks after tubulization and fragments obtained from the grafts and distal stumps were histomorphometric analyzed. Statistical analysis (ANOVA, F-test and Scheffe's method) indicated that the best results regarding nerve regeneration were observed in 10VG; 10VGSM and SVG groups. The worst result was obtained with SVGSM. / Doutor

Orientador: Gisele Fabrino Machado / Banca: Valéria Marçal Felix de Lima / Banca: Flávia Lombardi Lopes / Banca: Paulo Ricardo Dell'Amerina Rocha / Banca: Monica Regina Vendrame Amarante / Resumo: A leishmaniose visceral (LV) é uma doença parasitária que apresenta distribuição mundial e que pode afetar homens e animais, sendo que o cão é considerado o principal hospedeiro da doença. Cães infectados pelo parasito Leishmania podem apresentar-se assintomáticos ou com desordens generalizadas, incluindo alterações neurológicas. Existem alguns relatos do acometimento do encéfalo durante a infecção, mas a neuropatogenia da doença não foi completamente elucidada. Há evidências do comprometimento das barreiras encefálicas e da presença do DNA do parasito no encéfalo. Os receptores tipo Toll (TLRs) são sensores do sistema imune inato capazes de detectar padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs), desencadeando uma resposta inflamatórias com produção de diversos mediadores inflamatórios, incluindo citocinas. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o perfil de expressão gênica dos Tolls 1-10, assim como a produção de citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IFN-γ, IL-1β e IL-6 no encéfalo e no baço de cães com leishmaniose visceral. No baço houve aumento de expressão gênica de TLR-5 e TLR-9, enquanto no encéfalo houve aumento de TLR-4 em uma pequena população de cães infectados. Em relação às citocinas, todas as citocinas foram detectadas nos dois tecidos avaliados, com excessão de IL-6. Nos cães infectados, TNF-α e IL-1β estavam presentes em maiores concentrações no encéfalo e no baço, respectivamente. Este estudo fornece suporte para explicar o envolvimento de TLRs ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract:Visceral leishmaniasis (VL) is a parasitic disease that presents world distribution, affecting humans and animals. Dogs are considered the main hosts of the disease. Infected dogs with the Leishmania parasite can be asymptomatic or present generalized disorders, including neurological alterations. There are some reports of brain commitment during infection. Nevertheless, neuropathogenesis of VL is not completely elucidated. There are evidences of brain barriers breakdown and of the presence of Leishmania DNA in the brain. Toll-like receptors (TLRs) are innate immune sensors capable of detecting pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), trigger an inflammatory response with production of several inflammatory mediators, including cytokines. Therefore, the aim of this study was to evaluate gene expression profile of TLRs1-10, along with the production of proinflammatory cytokines in both brain and spleen in dogs with VL. In spleen there was an upregulation of TLR-5 and TLR-9 while in the brain there was up-regulation of TLR- 4 in a few number of infected animals. Regarding cytokines, all cytokines were detected in both tissues, except IL-6. In the infected dogs, TNF-α and IL-1β were present at higher concentrations in the brain and spleen, respectively. This study provides support to explain the involvement of TLRs in VL and our data confirm the brain as an affected organ in this disease / Doutor

A obesidade é uma doença que atualmente atinge proporções pandêmicas. A atividade inflamatória subsequente ao aumento do tecido adiposo está associada a vários prejuízos causados pela obesidade. Pacientes obesos tendem a apresentar inflamação de baixo grau sustentada, conhecida como metainflamação, principalmente pela produção excessiva de mediadores proinflamatórios pelo tecido adiposo. Dentre os distúrbios causados pela obesidade, destaca-se a potencialização das mudanças fisiológicas que ocorrem no envelhecimento, levando à diminuição da capacidade de adaptação do indivíduo ao ambiente e aumentando a sua vulnerabilidade a processos patológicos. Dessa forma, as doenças associadas à obesidade parecem ser ainda mais prejudiciais em idosos. Diante do conhecimento dos prejuízos à saúde causados pela obesidade, esse trabalho tem como objetivo avaliar a participação da obesidade, induzida por uma dieta de cafeteria, no perfil metabólico e na ativação de vias proinflamatórias no sistema nervoso central e verificar a diferença de suscetibilidade a essas alterações devido às diferentes idades dos indivíduos. Ratas Wistar de 3 e 18 meses, no início do experimento, foram tratadas por 12 semanas, com dieta de cafeteria (5,6 kcal/g) ou ração padrão (2,9 kcal/g) à vontade. Ao final das 12 semanas, no período do diestro do ciclo estral, os animais foram decapitados. Os animais que foram tratados com dieta de cafeteria, tanto de 3 quanto de 18 meses, apresentaram aumento do consumo energético diário. Além disso, apresentaram resistência à insulina e número aumentado de astrócitos observados no córtex cerebral. Houve efeito da idade e da dieta de cafeteria sobre o aumento do ganho de peso corporal ao longo do tratamento, o acúmulo de gordura abdominal e o aumento do índice adiposo. Houve efeito da interação entre os fatores idade e dieta na alteração dos níveis séricos de triacilgliceróis e na elevação da concentração da citocina proinflamatória interleucina 1β no córtex cerebral e no hipocampo. O fator idade atuou, de forma estatisticamente significativa no decréscimo da concentração sérica de HDL e de leptina, além de promover aumento da concentração da citocina proinflamatória IL-1β no hipocampo e do número de astrócitos observados no hipocampo dos animais analisados. Esse estudo mostra que, embora a dieta de cafeteria não seja capaz de induzir um quadro completo de dislipidemia em 12 semanas, em animais submetidos a essa dieta a partir dos 3 e dos 18 meses de idade, seria suficiente para induzir resistência à insulina em um período de tempo relativamente curto. Além disso, a dieta de cafeteria contribuiu para a deposição de tecido adiposo abdominal, que está associado a vários prejuízos à saúde, bem como para a manifestação de características de inflamação, como aumento da expressão de IL1-β e astrogliose em estruturas relacionadas à cognição, como o hipocampo e o córtex. / Obesity is a pandemic disease. Obese patients are likely to show low-grade inflammation, named “metainflammation”, mainly due to an excessive production of inflammatory mediators by adipose tissue. Obesity intensifies age-related physiological changes, increasing the vulnerability of elderly patients to pathological processes. Thus, obesity-related diseases are accentuated in the elderly. Despite of obesity-related disorders, the aims of this study are to evaluate the role of cafeteria diet-induced obesity on the metabolic profile and on the proinflammatory pathways activation in the central nervous system, and to evaluate the vulnerability to the disorders accordingly the stage in life of the rats. Three and 18 months-old female Wistar rats were treated for 12 weeks with cafeteria diet (5,6 kcal/g) or standard chow (2,9 kcal/g) ad libitum. At the end of 12 weeks, at the diestrous phase of estrous cycle the rats were killed. All the cafeteria diet-fed rats showed increased diary energetic intake. Also, the cafeteria diet-fed rats showed insulin resistance, higher blood leptin level and increased number of astrocytes in the cerebral cortex. There were diet-induced effects on increasingly body weight, abdominal fat deposition and adipose index. There was interaction between diet and age on the blood triglyceride levels and on the increase of Interleukin 1-β levels in hippocampus. The age-related effects were the decrese in HDL and leptin blood levels, the increased levels of IL1-β in the hippocampus and the astrogliosis in the hippocampus. This study shows that, although cafeteria diet for 12 weeks did not induce a complete dislipidemic profile, it was capable to induce insulin resistance in a short period of time. Also, cafeteria diet contributed to increased abdominal fat. Abdominal fat is related to several adverse health effects. Cafeteria diet also induced the manifestation of inflammation features, like increased expression of IL-1β and astrogliosis in the hippocampus and in the cerebral cortex.

Introdução: A hiperestimulação simpática acontece frequentemente nas condições isoladas da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e insuficiência cardíaca (IC), porém pode estar presente em pacientes com sobreposição da DPOC-IC, alterando o controle do fluxo sanguíneo. Esse controle tem sido avaliado através da indução do metaboreflexo muscular esquelético (MME) provocado pelo teste de reflexo pressórico. Em nosso estudo, testamos a hipótese de que a presença da resposta exacerbada da atividade simpática encontrada isoladamente na DPOC e IC, pode atenuar a resposta do MME em pacientes com DPOC-IC coexistente. Métodos: Dezenove pacientes com DPOC (VEF1 = 40,01 ± 3,11% do prev), 10 pacientes com IC (FEVE = 30,90 ± 2,85%), 11 pacientes com DPOC-IC (VEF1 = 47,24 ± 4,40% do prev, e FEVE = 38,20 ± 2,90 %), e 11 indivíduos controles pareados por idade participaram do estudo. A resposta da pressão inspiratória máxima (PImax), capacidade funcional avaliado através do consumo de oxigênio no pico do exercício ( O2pico), exacerbações, drogas, frequência cardíaca (FC), pressão arterial média (PAM), fluxo sanguíneo periférico (FSP), e respostas da resistência vascular periférica (RVP) foram avaliados durante a técnica de indução do MME. Resultados: Pacientes com DPOC-IC apresentaram uma menor PImax e O2pico comparados aos controles (p<0,05). A PAM foi significamente maior na IC em comparação com DPOC e DPOC-IC durante o exercício. Aumento na RVP e decréscimo no FSP induzidos pelo metaboreflexo muscular foram significamente menores em pacientes com DPOC e DPOC-IC, e maior em pacientes com IC (p<0,05). Considerando todos os sujeitos, houve correlação do O2pico com a diferença de a área sob a curva de RVP, VEF1, PImax, e CI / CPT (p <0,001). Conclusão: Este é o primeiro estudo a sugerir que pacientes com sobreposição de DPOC-IC apresentam diminuição na resposta da resistência vascular periférica ao exercício de preensão manual e ativação do metaboreflexo muscular esquelético quando comparados a pacientes com DPOC e IC isolada. Portanto esses achados indicam uma atenuação da atividade do metaboreflexo muscular em pacientes com sobreposição de DPOC-IC.