Introdução: A urocortina 3 (UCN 3) é um neuropeptídeo pertencente a família CRF, com seletividade de ligação a receptor CRF2. Em roedores as células UCN 3 se localizam principalmente em hipotálamo e amígdala, mas o mapeamento não foi realizado em modelo de primata não-humano. Objetivo: realizar o mapeamento da distribuição da UCN 3 no sistema nervoso central na espécie Cebus apella. Material e métodos: cortes de encéfalo de animais machos foram submetidos aos métodos de imuno-histoquímica e hibridização in situ para UCN 3. Séries adjacentes foram coradas pelo método de Nissl e hematoxilina-eosina. Resultados: Células UCN 3 se localizam principalmente em regiões hipotalâmicas, amigdalóides e límbicas. Há colocalização de UCN 3/CRF no núcleo paraventricular do hipotálamo e UCN 3/insulina em células <font face=\"Symbol\">b do pâncreas. Conclusão: a distribuição de UCN 3 em primata não-humano é semelhante à de roedores. / Introduction: Urocortin 3 (UCN 3) is a neuropeptide with 38-aa and member of the CRF peptide family, it is a selective agonist for the CRF2 receptor. UCN 3 cells in rodents showed containing- neurons found mainly in hypothalamic and amygdaloid regions. However, such mapping was not done in a non-human primate model. Objective: study the UCN 3 distribution in the brain of a monkey. Material and methods: frontal sections (40<font face=\"Symbol\">mm) were subjected to immunohistochemistry technique and in situ hybridization, Nissl and Hematoxylin-eosin staining. Results: UCN 3 cells were found mainly in the amygdaloid, limbic and hypothalamic regions. Double-labeled cells (CRF/UCN 3) were found in the PaMD and, in <font face=\"Symbol\">b cells (UCN 3/insulin) of pancreas. Conclusion: the distribution of UCN 3 in non-human primate is similar to the rodents distribution.

As teneurinas (TENs) são de proteínas de transmembrana com significante expressão no sistema nervoso central (SNC). Foi verificado que o último éxon dos genes das TENs codifica um peptídeo com elevada identidade ao fator liberador de corticotropina (CRF) sendo este denominado de peptídeo associado ao terminal carboxila da teneurina (TCAP-1 a 4). Estudos mostram que TCAP-1 controla o comportamento emocional possivelmente por modular as ações mediadas pelo (CRF). A distribuição do TCAP-1 no SNC de primatas poderia subsidiar os seus efeitos funcionais e as possíveis aplicações terapêuticas. O presente trabalho analisou a imunorreatividade e a expressão do RNA mensageiro do TCAP-1 no encéfalo de primatas não-humanos. Cortes frontais do SNC de macacos da espécie Cebus apella (n=3) foram selecionados e utilizados nas técnicas de hibridização in situ e de imuno-histoquímica. Neurônios imunorreativos e que expressam o RNAm para TCAP-1 foram encontrados principalmente em áreas que estão direta ou indiretamente envolvidas na modulação da resposta ao estresse e ansiedade. / Teneurins are transmembrane proteins expressed mainly in the central nervous system (CNS). The last exon of the teneurins exhibits a peptide sequence with high homology to corticotrophin-releasing factor (CRF), named teneurin c-terminal associated peptide (TCAP-1 to 4). TCAP-1 effectively modulates stress induced by CRF. Studies have pointed tha TCAP-1 could have important therapeutic applications in stress disorders. The analysis of TCAP-1 distribution in the primate brain could also give anatomical support to the understanding of its functional effects and possible therapeutic use. Thus, the present study focused on the distribution of neurons exhibiting immunoreactivity and mRNA expression to TCAP-1 in the monkey brain (Cebus apella). Frontal brain sections of three young male Cebus apella monkeys were submitted to immunohistochemistry and in situ hybridization. Immunohistochemistry and in situ hybridization results showed that TCAP-1 is preserved in primate brain, mainly in areas directly or indirectly involved in the modulation of stress and anxiety.

Os transtornos neuropsiquiátricos incluem-se entre as patologias de alta incidência, difícil identificação e prognósticos variados. Dentre eles se destaca a esquizofrenia, uma doença funcional do cérebro caracterizada essencialmente por uma fragmentação da estrutura básica dos processos de pensamento, acompanhada pela dificuldade em estabelecer a distinção entre experiências internas e externas. O presente estudo visa à investigação do risco cardíaco decorrente do ganho de peso causado pelo uso do antipsicótico olanzapina em pacientes esquizofrênicos, bem como a avaliação dos níveis dos neuropeptídeos relacionados ao balanço energético, a fim de estabelecer o mecanismo de ação responsável por este ganho de peso. Como a identificação conclusiva dos fatores etiológicos ou patogênicos dos transtornos neuropsiquiátricos permanece desconhecida, o trabalho visa ainda à avaliação dos níveis plasmáticos de alguns aminoácidos neurotransmissores, correlacionando-os a estes transtornos. Para a avaliação do risco cardíaco e do possível mecanismo do ganho de peso, um grupo de 30 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia em início de terapia com a olanzapina foi submetido a avaliações antropométricas, bioquímicas e determinação plasmática de grelina, leptina, neuropeptídeo NPY e polipeptídeo YY durante 12 meses. A investigação da correlação entre transtornos neuropsiquiátricos e aminoácidos, foi realizada em outros 150 indivíduos subdivididos em cinco grupos de 30 pessoas, pacientes com diagnóstico de esquizofrenia, epilepsia, depressão e transtorno afetivo bipolar, os quais foram comparados a um grupo controle. Os resultados obtidos referentes ao estudo do risco cardíaco foram demonstrados através do aumento significativo do peso, índice de massa corporal e circunferências de cintura e quadril. Em relação aos parâmetros bioquímicos, verificaram-se alterações clinicamente significativas nos níveis de colesterol, triglicérides, LDL-colesterol, glicose, insulina e cortisol. Quanto aos neuropeptídeos, observou-se aumento significativo na grelina e neuropeptídeo NPY. Os níveis plasmáticos dos aminoácidos não essenciais, glutamato, aspartato, serina, glicina e arginina, por sua vez, mostraram-se significativamente alterados nas patologias neuropsiquiátricas quando comparados ao grupo controle, sendo que o glutamato apresentou incremento altamente significante em todas as patologias neuropsiquiátricas estudadas, evidenciando a íntima correlação entre este aminoácido e os transtornos supracitados, bem como a hipótese da hiperfunção glutamatérgica em nível periférico, isto é, valores plasmáticos. Neste contexto, evidenciou-se que a terapia com a olanzapina aumenta o risco cardíaco em decorrência da maior liberação dos hormônios orexígenos, podendo comprometer a qualidade de vida destes pacientes por favorecer a síndrome metabólica. Dessa forma, o estudo contribui para elucidação deste marcante efeito adverso da olanzapina que é o ganho de peso. Evidenciou-se, ainda, que a determinação dos aminoácidos plasmáticos, aliada a outras técnicas de avaliação em desenvolvimento e pesquisa, poderão servir como marcadores biológicos para os trantornos neuropsiquiátricos, bem como de medidas preventivas e no estabelecimento de uma nova perspectiva para alvos de futuros fármacos adjuvantes à terapia neuropsiquiátrica. / Neuropsychiatric disorders are among diseases with high incidence, difficult to identify and with varied predictions. Among them stands out schizophrenia, a brain functional disease essentially characterized by fragmentation of the basic structure of thinking processes, accompanied by difficulty to distinguish between internal and external experiences. The present study aims to investigate cardiac risk in schizophrenic patients due to weight gain caused by the use of antipsychotic olanzapine, as well as evaluating the levels of neuropeptides related to energy balance in order to establish the mechanism of action responsible for such weight gain. As the conclusive identification of etiological or pathogenic factors of neuropsychiatric disorders remains unknown, the work also aims to assess the plasma levels of some neurotransmitter amino acids, correlating them with these disorders. For the evaluation of cardiac risk and the possible mechanism of weight gain, a group of 30 patients diagnosed with schizophrenia and at the start of olanzapine therapy underwent anthropometric evaluations and biochemical quantification of serum ghrelin, leptin, and neuropeptide NPY polypeptide YY 12 months. The investigation of the correlation between neuropsychiatric disorders and amino acids was performed in other 150 individuals divided into five groups of 30 persons, patients with schizophrenia, epilepsy, depression and bipolar disorder, which were compared to a control group. The results obtained for the study of cardiac risk were demonstrated by the significant increase in weight, body mass index and waist and hip circumferences. Regarding biochemical parameters, there were no clinically significant changes in cholesterol, triglycerides, LDL-cholesterol, glucose, insulin and cortisol. Concerning neuropeptides, we could observe a significant increase in ghrelin and neuropeptide NPY. Plasma levels of nonessential amino acids, glutamate, aspartate, serine, glycine and arginine, in turn, were significantly altered in neuropsychiatric disorders. Glutamate showed a highly significant increase in all studied neuropsychiatric disorders, showing the close correlation between this amino acid and the aforementioned disorders, as well as the glutamatergic hyperfunction hypothesis at peripheral level, that is, plasma levels. In this context, it was observed that therapy with olanzapine increases cardiac risk due to augmented release of orexigenic hormones, which can compromise the quality of life of patients by promoting metabolic syndrome. Thus, it contributes to elucidation of this striking side effect of olanzapine which is the weight gain. It was also clear that the determination of plasma amino acids, combined with other evaluation techniques in research and development, may serve as biomarkers for neuropsychiatric disorders, as well as preventive measures and the establishment of a new perspective for future targets adjuvant therapy for neuropsychiatric drugs.

Orientador: Márcio Alberto Torsoni / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T16:21:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pereira_ViniciusDias_M.pdf: 1179657 bytes, checksum: 3d71a3a82020acdf4b2e2a10b8eabfdf (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A AMPK hipotalâmica age como um sensor energético e é capaz de modular a ingestão alimentar, homeostase de glicose e a biossíntese de ácidos graxos. É conhecido que a injeção intra-hipotalâmica de ácidos graxos suprime a produção de glicose pelo fígado, principalmente pela ativação de canais de potássio sensíveis a ATP hipotalâmico (K(ATP)). Uma vez que em todos os modelos estudados a biossíntese de malonil-CoA estava envolvida, nós hipotetizamos que a Acetil-CoA Carboxilase poderia modular respostas contra-regulatórias independente da disponibilidade de nutrientes. Nesse estudo foram empregados os seguintes métodos: Immunoblot, PCR em tempo real, ELISA e avaliações bioquímicas. Através desses métodos, nós mostramos que a redução da expressão de acetil-CoA carboxilase pela injeção de oligonucleotídeo antisense intraventricular resultou no aumento da ingestão alimentar e diminuiu a expressão dos mRNA de CART, CRH e TRH. Além disso, como nos ratos em jejum, os ratos tratados com oligonucleotídeo antisense apresentaram concentrações de corpos cetônicos e glucagon séricos aumentados, além de níveis de insulina e glicogênio hepático diminuídos. A redução de acetil-CoA carboxilase hipotalâmica também aumentou a expressão de PEPCK, fosforilação de AMPK e a produção de glicose no fígado. Interessantemente, esses efeitos foram observados sem modificação da fosforilação da AMPK hipotalâmica. Com isso, concluímos que a inibição da ACC hipotalâmica pode ativar resposta contra-regulatória hepática independente da ativação da AMPK hipotalâmica / Abstract: BACKGROUND: Hypothalamic AMPK acts as a cell energy sensor and can modulate food intake, glucose homeostasis, and fatty acid biosynthesis. Intrahypothalamic fatty acid injection is known to suppress liver glucose production, mainly by activation of hypothalamic ATP-sensitive potassium (K(ATP)) channels. Since all models employed seem to involve malonyl-CoA biosynthesis, we hypothesized that acetyl-CoA carboxylase can modulate the counter-regulatory response independent of nutrient availability. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: In this study employing immunoblot, realtime PCR, ELISA, and biochemical measurements, we showed that reduction of the hypothalamic expression of acetyl-CoA carboxylase by antisense oligonucleotide after intraventricular injection increased food intake and diminished the expression of CART, CRH, and TRH mRNA. Additionally, as in fasted rats antisense oligonucleotide-treated rats, increased serum glucagon and ketone bodies were observed along with diminished levels of serum insulin and hepatic glycogen. The reduction of hypothalamic acetyl-CoA carboxylase also increased PEPCK expression, AMPK phosphorylation, and glucose production. Interestingly, these effects were observed without modification of hypothalamic AMPK phosphorylation. CONCLUSION/SIGNIFICANCE: Hypothalamic ACC inhibition can activate hepatic counter-regulatory response independent of hypothalamic AMPK activation / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Orientador: José de Anchieta Castro e Horta Júnior / Resumo: O estado nutricional materno durante períodos críticos de desenvolvimento da prole (fetal e neonatal) é considerado um importante indutor de Programação. No sistema nervoso central, as alterações poderiam ocorrer especialmente em áreas importantes para o controle do comportamento alimentar, como o núcleo do trato solitário (NTS) que se desenvolve durante o período embrionário. A sinalização relacionada à saciedade é mediada pelos aferentes primários glutamatérgicos provenientes do estômago e duodeno, imunorreativos ao transportador vesicular de glutamato – tipo 2 (VGLUT2) e modulada por diversos neuropeptídeos como o hormônio concentrador de melanina (MCH) e o transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART). Assim, nosso objetivo foi comparar a organização citoarquitetônica e a imunorreatividade ao MCH, ao CART e ao VGLUT2 no NTS de ratos cujas mães foram submetidas à restrição calórica durante a gestação e lactação. Para sua execução, foram realizados acasalamentos de ratos adultos da linhagem Wistar para obtenção das proles, as quais foram objeto de estudo. Após a detecção da prenhez, as fêmeas foram separadas para a formação de dois grupos experimentais: grupo controle (GC), dieta normal ad libitum, e grupo restrição calórica (GR), dieta de 50% de restrição em relação ao grupo controle durante os períodos de gestação e lactação. Os filhotes machos, provenientes dos grupos restrição (GR) e controle (GC), foram divididos em quatro subgrupos etários (n=5) de 21, 28, 50 e... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Maternal nutritional status during critical periods of offspring development (fetal and neonatal) is considered an important Programming inductor. In the central nervous system, alterations could occur especially in areas important for food behavior control, such as the nucleus of the solitary tract (NTS) that develops during the embryonic period. Signs related to satiety are mediated by glutamatergic primary afferents from the stomach and duodenum, immunoreactive to the vesicular glutamate transporter type 2 (VGLUT2) and modulated by various neuropeptides such as melanin concentrating hormone (MCH) and the transcript regulated by cocaine and amphetamine (CART). So, our objective was to compare the cytoarchitectonic organization and immunoreactivity to MCH, CART and VGLUT2 in the NTS of rats whose mothers were subjected to caloric restriction during pregnancy and lactation. For their execution, mating of adult Wistar rats was carried out to obtain proles, which were the object of study. After detection of pregnancy, the females were separated to form two experimental groups: control group (CG), normal ad libitum diet, and caloric restriction group (GR), a 50% restriction diet in relation to the control group during pregnancy and lactation periods. The male offspring from the restriction (GR) and control (CG) groups were divided into four age groups (n = 5) of 21, 28, 50 and 90 days. The number of animals from each offspring, postnatal weight 1, weight and naso-anal length, fo... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: José de Anchieta de Castro e Horta Júnior / Resumo: A associação do baixo peso ao nascer com alto risco de doenças como obesidade, diabete tipo 2 e doenças cardiovasculares na vida adulta levaram à hipótese da “Origem Desenvolvimentista da Saúde e Doença” (DOHaD). Nessa hipótese, Programação se refere às adaptações executadas pelo organismo frente a insultos ocorridos durante seu desenvolvimento, gerando efeitos permanentes ou não na estrutura e função de órgãos. A nutrição materna durante o desenvolvimento do indivíduo é considerada um importante indutor de Programação, visto que a deficiência de nutrientes, durante a prenhez e a lactação, provoca alterações significativas no peso corpóreo, no balanço energético, na ingestão alimentar e na expressão de neuropeptídeos. O hormônio concentrador de melanina (MCH) e o transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART) são neuropeptídeos expressos na área hipotalâmica lateral (LHA), que participam da regulação do balanço energético e do comportamento alimentar, nos quais o MCH desempenha papel orexígeno e o CART, anorexígeno. Nosso objetivo foi analisar o número e a distribuição de neurônios MCH e CART e sua ultraestrutura na LHA de ratos cujas mães foram submetidas à restrição alimentar durante a prenhez e lactação. Fêmeas prenhes Wistar foram separadas em dois grupos experimentais: grupo controle (GC), dieta padrão ad libitum, e grupo restrição calórica (GR), dieta de 50% de restrição em relação ao grupo controle durante os períodos de prenhez e lactação. Foram avaliados o núme... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The association between lower birth weight and an increased risk of obesity, diabetes type 2 and cardiovascular diseases in adult life led to Developmantal Origins of Health and Disease (DOHaD) hypothesis. In this hypothesis, programming is related to the adjustments performed by the organism to insults occurring at key stages of their development, which may lead to long-lasting effects in the organs structure and function. Maternal nutrition during critical periods of individual development is considered an important Programming inductor, since the nutrient deficiency during pregnancy and lactation causes significant changes in body weight, energy balance, food intake and neuropeptides expression. The melanin-concentrating hormone (MCH) and the cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) are neuropeptides expressed in the lateral hypothalamic area (LHA) that are involved in the regulation of energy balance and feeding behavior in which MCH plays an orexigenic role and CART an anorexigenic one. Thus, our aim was to analyze the number and the distribution of MCH and CART and the ultrastructure of these neurons in the LHA of rats whose mothers were subjected to food restriction during pregnancy and lactation. After pregnancy confirmation, female Wistar rats were divided in two groups: control group (CG), ad libitum standard diet, and caloric restriction group (RG), 50% diet restriction compared to the control group during pregnancy and lactation. After birth, the numbe... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-08-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Introdução: A complexidade da fisiopatologia na Esteatose Hepática Não Alcóolica (EHNA) envolve uma interface entre as adipocinas e a regulação neuroendócrina do balanço energético, incluindo o papel do sistema Neuropeptídeo Y/Proteína agouti relacionada. Objetivo: estabelecer a relação entre a razão NeuropeptídeoY/Proteína relacionada Agouti (AgRP) e a adiponectinemia, bem como avaliar a influência de neuropeptídeos orexígenos nos aspectos nutricionais de adolescentes obesos com EHNA submetidos a uma intervenção interdisciplinar de longo prazo. Métodos: Recrutou-se adolescentes obesos pós-púberes para participarem de uma intervenção interdisciplinar. O grupo foi analisado de acordo com a presença ou não de EHNA pela ultrassonografia (US). As amostras de sangue foram coletadas para a mensuração da glicemia, transaminases hepáticas e perfil lipídico, resistência e sensibilidade insulínica. As concentrações de Adiponectina, NPY e AgRP foram avaliadas por ELISA e a mensuração da gordura visceral e subcutânea pela US. A ingestão alimentar foi aferida por meio de registro alimentar de 3 dias. Resultados: No início da terapia, observou-se que parâmetros clínicos importantes como massa corporal, IMC, gordura visceral, HOMA-IR, QUICKI, triglicérides, VLDL-colesterol e transaminases hepáticas apresentaram-se mais alterados em pacientes com EHNA, os quais melhoram após tratamento. Além disso, a energia total e ingestão de macronutrientes reduziram significativamente em ambos os grupos. Observou-se correlação positiva entre AgRP e a gordura visceral em todos os pacientes, e correlação negativa entre NPY/AgRP com a concentração de adiponectina apenas em adolescentes obesos com EHNA. Ao analisar a influência da dieta nos neuropeptídeos orexígenos, apenas os pacientes com EHNA apresentaram correlação positiva entre a ingestão de ácidos graxos saturados com os neuropeptídeos orexígenos (NPY e AgRP); e carboidrato com NPY. Foi observada correlação positiva entre ingestão de energia, (%) de lipídio e ácidos graxos saturados com o acúmulo de gordura visceral. Conclusão: Os pacientes com EHNA apresentaram parâmetros clínicos mais alterados ao compará-los àqueles que não possuíam esta doença, incluindo a correlação negativa entre adiponectina e NPY/AgRP. Estes resultados sugeriram que adolescentes obesos com EHNA apresentaram perfil inflamatório alterado, o qual pode influenciar na regulação neuroendócrina do balanço energético indicando uma barreira adicional na terapia de redução de peso. Além disso, nossos achados revelaram uma importante influência da composição da dieta no sistema orexígeno, sendo essencial considerar a ingestão excessiva de gordura saturada como um fator determinante para o desenvolvimento de EHNA. / BACKGROUND: The complexity physiophatology in the Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) involves interplay between adipokines and neuroendocrine regulation of energy balance, including the role of Neuropeptide Y/Agouti Related Protein system. AIM: establishing the relationship between Neuropeptide Y/Agouti Related Protein (NPY/AgRP) ratio and adiponectinemia, as well as to assess the influence of orexigenic neuropeptides in the nutritional aspects of NAFLD obese adolescents submitted to a long-term interdisciplinary approach. METHODS: A group of post-pubescent obese adolescents were recruited and included in the interdisciplinary intervention. The group was analyzed according to the presence or ausence of NAFLD by ultrassonography (US). Blood samples were collected to measure glycemia, hepatic transaminases and lipid profile, insulin resistance and sensitivity. Adiponectin, NPY and AgRP concentrations were measured by ELISA and the measurement of visceral ans subcutaneous fat by US. Food intake was measured using 3-day diet records. RESULTS: It was observed at baseline that important clinical parameters including body weight, BMI, visceral fat, HOMA-IR, QUICKI, triglycerides, VLDL-cholesterol and hepatic transaminases were more altered in NAFLD patients. After the intervention, these parameters, total energy and macronutrient intake were reduced significantly in both groups. The most important finding was the positive correlation between AgRP with visceral fat in all patients, and negative correlation between NPY/AgRP with adiponectin only in NAFLD obese adolescents. Analyzing the influence of the diet in the orexigenic neuropeptides, only the NAFLD patients presented a positive correlation between the saturated fatty acids intake and the orexigenic neuropeptides (NPY and AgRP); and carbohydrate with NPY. Indeed, it was observed a positive correlation between energy intake, lipid (%) and saturated fatty acids with visceral fat accumulation. CONCLUSION: NAFLD patients presented more altered clinical parameters than non-NAFLD, including the negative correlation between adiponectin and NPY/AgRP. These results suggested that NAFLD obese adolescents presented an altered inflammatory profile that can influence the neuroendocrine regulation of energy balance suggesting and additional impairment in the weigth loss therapy. Moreover, our findings showed an important influence of diet composition in the orexigenic system, being essential consider that the excessive saturated fatty acids intake could be a determinant factor to increase nonalcoholic fatty liver disease. / FAPESP: 2008/53069-0 / FAPESP: 2006/00684-3 / FAPESP (CEPID/Sono): 9814303-3 / TEDE

Introdução: Os neuropeptídeos regulam uma variedade de aspectos da função nervosa e neuroendócrina, atuando através da ativação de receptores específicos da membrana celular. No sistemana nervoso central (SNC) os receptores do pepetídeo liberador de gastrina (GRPR) são amplamente expressos, e numerosos efeitos centrais têm sido descritos com a sua ativação, incluindo efeitos sobre a saciedade, regulação do ritmo circadiano, termorregulação, modulação do stress, resposta ao medo, ansiedade e memória. Pesquisas mostram que o bloqueio farmacológico do GRPR em modelos animais leva ao aparecimento de deficits na interação social, padrões restritivos de comportamento e estereotipias motoras, sintomas semelhantes ao comportamento autista em humanos, sugerindo a possibilidade de que o complexo GRP/GRPR possa ter um papel na patogênese do transtorno do espectro autista (TEA). Recentemente, dois estudos não controlados com administração do peptídeo liberador de gastrina (GRP) a 13 crianças com autismo sugeriram que ele é seguro e que possa melhorar alguns sintomas do transtorno, principalmente interação social e sintomas associados à irritabilidade. Objetivos: Comparar a eficácia, segurança, tolerabilidade do GRP em relação ao placebo em sintomas do TEA. Metodologia: Ensaio clínico crossover, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com uso de GRP 160 picomol/kg por 4 dias consecutivos, em 10 crianças com autismo. Os desfechos foram medidos através da escala Aberrant Behavior Checklist (ABC). Resultados: Todos os participantes eram do sexo masculino, com idade entre 4 e 9 anos. Houve uma redução nos escores da escala ABC e suas subescalas após o uso de GRP e de placebo. Apesar dessa redução ser mais proeminente com o GRP, principalmente nas subescalas Irritabilidade, Comportamento estereotipado e Hiperatividade, não houve diferença estatística entre os resultados (p 0,334). Após uma semana da infusão, 5 crianças apresentavam melhora maior que 25% no escore total da escala ABC com uso de GRP e 2 com uso de placebo, não apresentando diferença estatística (p 0,375). Não houve efeitos adversos, alterações dos sinais vitais ou variações laboratoriais associados ao uso de GRP em nenhum paciente. Conclusões: Os resultados deste estudo, apesar do tamanho reduzido da amostra, reforçam os dados anteriores sobre a segurança do GRP no uso a curto prazo. Apesar de ter ocorrido redução dos escores da escala ABC após uso de GRP, não houve diferença estatística em relação ao placebo. Devido ao desenho crossover e tamanho pequeno da amostra do estudo atual, não foi possível esclarecer a real eficácia do GRP na redução dos sintomas do TEA na infância. Existe a necessidade de novas pesquisas com outros delineamentos e tamanho amostral maior para confirmar a eficácia e segurança do GRP em crianças com autismo. / Introduction: The neuropeptides regulate a variety of aspects of the nervous and neuroendocrine function, acting through activation of specific receptors of the cellular membrane. In system central nervous (CNS) the gastrin-releasing peptide recptors (GRPR) are widely expressed, and numerous central effects have been reported with their activation, including effects on satiety, regulating the circadian rhythm, thermoregulation, stress modulation, response to fear, anxiety and memory. Research has shown that pharmacological blockade of GRPR in animal models leads to the deficits in social interaction, restrictive patterns of behavior and motor stereotypies, autistic symptoms similar to human behavior, suggesting the possibility that the complex GRP/GRPR may have a role in the pathogenesis of autism spectrum disorder (ASD). Recently, two studies are not controlled with the administration of gastrin releasing peptide (GRP) to 13 children with autism suggest that it is safe and can improve some symptoms of the disorder, especially social interaction and symptoms associated with irritability. Objectives: To compare the efficacy, safety, tolerability GRP compared to placebo in ASD symptoms. Methodology: crossover clinical trial, randomized, double-blind, placebo-controlled, using GRP 160 picomol/kg for 4 consecutive days in 10 children with autism. Outcomes were measured by the Aberrant Behavior Checklist scale (ABC). Results: All participants were male, aged between 4 and 9 years. There was a reduction in the scores of the ABC range and its subscales after use GRP and placebo. Despite this reduction be more prominent with the GRP, particularly in subscales Irritability, Stereotypic behavior and Hyperactivity and noncompliance, there was no statistical difference between the results (p 0.334). After a week of infusion, 5 children showed improvement greater than 25% in the total score of the ABC scale in GRP use and 2 with placebo use, however there was no statistical difference (p 0.375). No adverse effects, changes in vital signs or laboratory abnormalities associated with use of GRP in any patient. Conclusions: The results of this study, despite the small sample size, reinforce previous data on the safety of the GRP in the short-term use. Although there was a reduction in ABC scale scores after use of GRP, there was no statistical difference from placebo. Due to the small sample size and design of the current study, it was not possible to clarify the real effectiveness of GRP in reducing the symptoms of ASD in childhood. There is a need for further research with other designs and larger sample size to confirm the efficacy and safety of GRP in children with autism.

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Introdução: Os neuropeptídeos regulam uma variedade de aspectos da função nervosa e neuroendócrina, atuando através da ativação de receptores específicos da membrana celular. No sistemana nervoso central (SNC) os receptores do pepetídeo liberador de gastrina (GRPR) são amplamente expressos, e numerosos efeitos centrais têm sido descritos com a sua ativação, incluindo efeitos sobre a saciedade, regulação do ritmo circadiano, termorregulação, modulação do stress, resposta ao medo, ansiedade e memória. Pesquisas mostram que o bloqueio farmacológico do GRPR em modelos animais leva ao aparecimento de deficits na interação social, padrões restritivos de comportamento e estereotipias motoras, sintomas semelhantes ao comportamento autista em humanos, sugerindo a possibilidade de que o complexo GRP/GRPR possa ter um papel na patogênese do transtorno do espectro autista (TEA). Recentemente, dois estudos não controlados com administração do peptídeo liberador de gastrina (GRP) a 13 crianças com autismo sugeriram que ele é seguro e que possa melhorar alguns sintomas do transtorno, principalmente interação social e sintomas associados à irritabilidade. Objetivos: Comparar a eficácia, segurança, tolerabilidade do GRP em relação ao placebo em sintomas do TEA. Metodologia: Ensaio clínico crossover, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com uso de GRP 160 picomol/kg por 4 dias consecutivos, em 10 crianças com autismo. Os desfechos foram medidos através da escala Aberrant Behavior Checklist (ABC). Resultados: Todos os participantes eram do sexo masculino, com idade entre 4 e 9 anos. Houve uma redução nos escores da escala ABC e suas subescalas após o uso de GRP e de placebo. Apesar dessa redução ser mais proeminente com o GRP, principalmente nas subescalas Irritabilidade, Comportamento estereotipado e Hiperatividade, não houve diferença estatística entre os resultados (p 0,334). Após uma semana da infusão, 5 crianças apresentavam melhora maior que 25% no escore total da escala ABC com uso de GRP e 2 com uso de placebo, não apresentando diferença estatística (p 0,375). Não houve efeitos adversos, alterações dos sinais vitais ou variações laboratoriais associados ao uso de GRP em nenhum paciente. Conclusões: Os resultados deste estudo, apesar do tamanho reduzido da amostra, reforçam os dados anteriores sobre a segurança do GRP no uso a curto prazo. Apesar de ter ocorrido redução dos escores da escala ABC após uso de GRP, não houve diferença estatística em relação ao placebo. Devido ao desenho crossover e tamanho pequeno da amostra do estudo atual, não foi possível esclarecer a real eficácia do GRP na redução dos sintomas do TEA na infância. Existe a necessidade de novas pesquisas com outros delineamentos e tamanho amostral maior para confirmar a eficácia e segurança do GRP em crianças com autismo. / Introduction: The neuropeptides regulate a variety of aspects of the nervous and neuroendocrine function, acting through activation of specific receptors of the cellular membrane. In system central nervous (CNS) the gastrin-releasing peptide recptors (GRPR) are widely expressed, and numerous central effects have been reported with their activation, including effects on satiety, regulating the circadian rhythm, thermoregulation, stress modulation, response to fear, anxiety and memory. Research has shown that pharmacological blockade of GRPR in animal models leads to the deficits in social interaction, restrictive patterns of behavior and motor stereotypies, autistic symptoms similar to human behavior, suggesting the possibility that the complex GRP/GRPR may have a role in the pathogenesis of autism spectrum disorder (ASD). Recently, two studies are not controlled with the administration of gastrin releasing peptide (GRP) to 13 children with autism suggest that it is safe and can improve some symptoms of the disorder, especially social interaction and symptoms associated with irritability. Objectives: To compare the efficacy, safety, tolerability GRP compared to placebo in ASD symptoms. Methodology: crossover clinical trial, randomized, double-blind, placebo-controlled, using GRP 160 picomol/kg for 4 consecutive days in 10 children with autism. Outcomes were measured by the Aberrant Behavior Checklist scale (ABC). Results: All participants were male, aged between 4 and 9 years. There was a reduction in the scores of the ABC range and its subscales after use GRP and placebo. Despite this reduction be more prominent with the GRP, particularly in subscales Irritability, Stereotypic behavior and Hyperactivity and noncompliance, there was no statistical difference between the results (p 0.334). After a week of infusion, 5 children showed improvement greater than 25% in the total score of the ABC scale in GRP use and 2 with placebo use, however there was no statistical difference (p 0.375). No adverse effects, changes in vital signs or laboratory abnormalities associated with use of GRP in any patient. Conclusions: The results of this study, despite the small sample size, reinforce previous data on the safety of the GRP in the short-term use. Although there was a reduction in ABC scale scores after use of GRP, there was no statistical difference from placebo. Due to the small sample size and design of the current study, it was not possible to clarify the real effectiveness of GRP in reducing the symptoms of ASD in childhood. There is a need for further research with other designs and larger sample size to confirm the efficacy and safety of GRP in children with autism.