Récemment, il y a eu une hausse massive du trafic dans les réseaux mobiles à cause de nouveaux services et applications. Les architectures actuelles des réseaux cellulaires ne sont plus capables de gérer de façon satisfaisante ce trafic. Les Réseaux de Petites Cellules (RPC), basées sur un déploiement dense de stations de bases portables, autoorganisantes et efficaces en termes d’énergie apparait comme une solution prometteuse à ce problème. Les RPC augmentent la capacité du réseau, réduisent sa consommation énergétique et améliorent sa couverture. Par contre, elles posent des défis importants en termes de design optimal. Dans cette thèse, des aspects liés au design cellulaire et à l’allocation de ressources dans les RPC sont traités. La thèse se compose de deux parties. Dans la première partie, le design cellulaire est étudié : une population statique d’utilisateurs est considérée, et la taille optimale de cellule maximisant le débit spatial est donnée en fonction du modèle de récepteur, des conditions radio et des partitions indoor/outdoor. En considérant des utilisateurs mobiles, la taille de cellule optimale est étudiée afin de minimiser le temps de service, et minimiser le blocage et la déconnexion en cours de communication, en fonction de la vitesse des utilisateurs et du type de trafic. Le problème de placement des stations de base optimal est traité en fonction de différents critères de qualité (maximisation de débit total, équité proportionnelle, minimisation de délai, équité max-min) pour différentes distributions d’utilisateurs et partitions de cellules. Le problème de scaling de capacité dans un RPC limité par l’interférence avec pré-codage est étudié, et la quantité optimale d’antennes par utilisateurs en fonction de l’interférence inter-cellules est dérivée. Dans le cadre d’un réseau “green”, pour une charge du réseau donnée, on étudie les politiques optimales en boucle ouverte, afin de maximiser soit une fonction coût du système (contrôle centralisé) soit des fonctions de coût de chacune des stations de base (contrôle distribué). Dans la seconde partie, nous étudions l’allocation de ressources, nous introduisons les concepts de d’équité T-échelle et équité multi-échelle. Ces concepts permettent de distribuer les ressources équitablement pour les différentes classes de trafic. Ces concepts sont illustrés par des applications au partage de spectre et à l’allocation de ressources dans les femto-cellules indoor/outdoor. L’allocation de puissance pour satisfaire les demandes de trafic des utilisateurs avec un grand nombre d’interféreurs est une tâche difficile. Ce problème est abordé, et nous proposons un algorithme universel qui converge vers une configuration de puissance optimale qui satisfait les demandes des utilisateurs dans toutes les stations de base. Les performances de l’algorithme sont illustrées pour différentes configurations du système et différents niveaux de coopération entre les stations de base. / An ever increasing demand for mobile broadband applications and services is leading to a massive network densification. The current cellular system architectures are both economically and ecologically limited to handle this. The concept of small-cell networks (SCNs) based on the idea of dense deployment of self-organizing; low-cost, low-power base station (BSs) is a promising alternative. Although SCNs have the potential to significantly increase the capacity and coverage of cellular networks while reducing their energy consumption, they pose many new challenges to the optimal system design. Due to small cell sizes, the mobile users cross over many cells during the course of their service resulting in frequent handovers. Also, due to proximity of BSs, users (especially those at cell edges) experience a higher degree of interference from neighboring BSs. If one has to derive advantages from SCNs, these alleviated effects have to be taken care either by compromising on some aspects of optimality (like dedicating extra resources) or by innovating smarter algorithms or by a combination of the two. The concept of umbrella cells is introduced to take care of frequent handovers. Here extra resources are dedicated to ensure that the calls are not dropped within an umbrella cell. To manage interference, one might have to ensure that the neighboring cells always operate in independent channels or design algorithms which work well in interference dominant scenarios or use the backhaul to incorporate BS cooperation techniques. Further, small cell BS are most often battery operated, which calls for efficient power utilization and energy conservation techniques. Also, when deployed in urban areas, some of the small cells can have larger concentration of users throughout the cell, for example, hot-spots, which call in for design of SCNs with dense users. Also, with portable BSs, one has the choice to install them on street infrastructure or within residential complexes. In such cases, cell design and resource allocation has to consider aspects like user density, distribution (indoor/outdoor), mobility, attenuation, etc. We present the thesis in two parts. In the first part we study the cell design aspects, while the second part deals with the resource allocation. While the focus is on SCNs, some of the results derived and the tools and techniques used are also applicable to conventional cellular systems.

Les neuropathies des petites fibres (NPF), ou neuropathies douloureuses, se caractérisent par des douleurs neuropathiques et une dysautonomie, symptômes particulièrement invalidant et dont la prise en charge thérapeutique actuelle n’est pas satisfaisante. La biopsie cutanée, actuel examen « gold standard » dans le diagnostic des NPF, est un outil intéressant du fait de sa simplicité de réalisation sans séquelle, et de son accessibilité. Cependant, son interprétation actuelle est limitée, n’apportant qu’une information quantitative sur l’existence ou non d’une perte en fibres intra-épidermiques, résultante des NPF plus qu’une explication de la symptomatologie. Dans une première étude nous avons comparé la quantification des fibres de la biopsie cutanée à leur analyse fonctionnelle explorée par le SUDOSCAN®, ne retrouvant qu’une faible corrélation entre les deux outils et confirmant le mauvais reflet de la fonctionnalité des fibres dans la biopsie cutanée. De plus, dans une deuxième étude sur les patients Charcot-Marie-Tooth 1A, nous n’avons pas mis en évidence de corrélation entre la biopsie cutanée et les symptômes (sauf la sensibilité à la piqûre), soulignant une nouvelle faiblesse de cet examen. Concernant les biomarqueurs cutanées, l’analyse des cellules de Langherans dans différentes neuropathies a retrouvé une augmentation de celles-ci chez les patients diabétiques et une densité plus faible chez les sujets sains, mais également une diminution chez le patient CMT1A, sans jamais aucune corrélation avec la densité des petites fibres. Enfin, dans une troisième partie étudiant le syndrome POEMS, nous avons mise en évidence que la vascularisation cutanée, significativement plus élevée dans le POEMS, serait un biomarqueur candidat intéressant à visée diagnostique étiologique. La recherche de biomarqueurs cutanés, afin d’augmenter la puissance diagnostique, de mieux comprendre la physiopathologie de la perte en fibres pour de trouver des cibles thérapeutiques et améliorer la prise en charge de ces patients, parait essentielle. Des études supplémentaires sont nécessaires, et certaines sont en cours dans la continuité de ce travail. / Small-fiber neuropathies (SFN), or painful neuropathies, are characterized by neuropathic pain and autonomic dysfunction, which are particularly disabling symptoms and whose current therapeutic management is not satisfactory. The skin biopsy, which is the "gold standard" in the SFN diagnosis, is an interesting easy to do and accessible. However, its current interpretation is limited, bringing only a quantitative information: there is a loss of intraepidermic nerve fibers, resulting from SFN more than an explanation of the symptomatology. In a first study, we compared the quantification of skin biopsy fibers with their functional analysis explored by SUDOSCAN®. We found a weak correlation between the two tools, confirming that skin biopsy is not a good reflet of fibers function. Nevertheless, in a second study on Charcot-Marie-Tooth 1A patients, we found a correlation between cutaneous biopsy and sensitivity to sting, sensitivity transmitted by small fibers. Regarding cutaneous biomarkers, analysis of Langherans cells in different neuropathies found an increase in these in diabetic patients and a lower density in healthy subjects, but also a decrease in patients affected with CMT1A, without ever having any correlation with small nerve fibers density. Finally, in a third part studying the POEMS syndrome, we found that the dermal vascularization, which is significantly higher in POEMS, would be an interesting candidate biomarker for etiological diagnostic purposes. The search for skin biomarkers to improve the diagnosis and to better understand the pathophysiology of fiber loss in order to find therapeutic targets to improve the management of these patients seems essential. Additional studies are needed, and some are ongoing as a continuation of this work.

L’utilisation massive de ressources fossiles carbonées pour des applications énergétiques est aujourd’hui pointée du doigt comme responsable du changement climatique. Le CO₂ émis lors de la combustion de ces ressources augmente l’effet de serre, induisant ainsi un réchauffement de la planète. Afin d’atténuer ce changement climatique, l’utilisation des énergies renouvelables est de plus en plus favorisée et le stockage de cette énergie sous forme d’hydrogène semble prometteur pour pallier à l’intermittence saisonnière de ces ressources. Une voie de stockage de l’hydrogène consiste à le faire réagir avec du CO₂ afin d’obtenir des carburants liquides telles que l’acide formique et le méthanol. Ces liquides peuvent alors être transportés facilement et lorsque l’énergie vient à manquer l’hydrogène peut être régénéré par déshydrogénation de ces molécules grâce à des catalyseurs. Dans cette thèse nous avons développé des complexes organométalliques en vue d’activer CO₂ et H₂, ce qui nous a permis d’acquérir un savoir fondamental. Le ligand triphos étant très connu pour coordiner des complexes qui catalysent ces réactions d’hydrogénation et de déshydrogénation, nous nous sommes d’abord concentrés sur le développement de ligands similaires. Nous avons synthétisé de nouveaux complexes de Fe (II), Co (II) et Cu (I) avec ces ligands. Ceux-ci se sont révélés actifs en hydroboration du CO₂. Un complexe de ruthénium a été greffé sur silice par son ligand, afin de pouvoir être recyclé lors des catalyses. Dans une deuxième partie, nous avons synthétisé un nouveau ligand aux des propriétés participatives potentielles. Un complexe de cuivre(I) coordiné par ce ligand a permis d’activer H₂ grâce à une participation métal-ligand.Enfin, un complexe de cobalt(I) coordiné par ce ligand est le premier composé à base de cobalt capable de déshydrogéner l’acide formique. / The extensive use of fossile fuel is currently causing climate change. Anthropogenic emissions of CO₂ enhance the greenhouse effect, resulting in global warming. In order to mitigate this climate change, the share of renewable energy is increasing and hydrogen seems to be a good candidate to stock energy to compensate the seasonal variations of those energies. One way to store H₂ is the hydrogenation of CO₂ to synthesise liquid molecules as formic acid and methanol. Those liquids can be conveyed in an easier way. In case of a lack of energy, H₂ can be recovered through dehydrogenation of those molecules thinks to catalysts. In this thesis, we studied the synthesis of organometallic complexes able to activate those small molecules, thus, growing a fundamental knowledge. As a number of triphos-metal complexes are known to catalyse hydrogenation and dehydrogenation reactions, we focused on the elaboration of ligands alike. With those ligands in hand, several non-noble metal based complexes (Fe (II), Co (II) and Cu (I)) were synthesized, which are active in CO₂ hydroboration catalysis. A complex of ruthenium(II)was grafted on silica through one of this ligand, in order to recycle it when it used as a catalyst. On the second hand, we designed a new ligand which could favor metal-ligand cooperativity. H₂ was succesfully activated with a copper(I) complex coordinated by this ligand, demonstrating that cooperation of the ligand. Finally, the first known cobalt complex active in dehydrogenation of formic acid was synthesised.

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Depuis peu, l’immunothérapie a émergé comme une nouvelle stratégie chez les patients atteint de Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC), confirmant ainsi le rôle du système immunitaire dans cette maladie. Malgré ces nouveaux traitements (thérapies ciblées, immunothérapie), les taux de réponses restent faibles avec un impact modeste sur la survie globale. Des biomarqueurs sont donc nécessaire pour définir les populations cibles de ces traitements. Une des pistes explorées est le statut immunitaire des patients, en effet celui-ci a un impact pronostic et pourrait influencer la réponse aux traitements standards tels que la chimiothérapie, les thérapies ciblées et même l’immunothérapie. Parmi les cellules du système immunitaire, les cellules Natural Killer (NK) auraient un rôle effecteur dans le CBNPC. Il est maintenant clairement établit que les cellules NK favorisent la mise en place d’une immunité adaptative fonctionnelle et efficace. Ainsi une altération des fonctions NK pourrait être un mécanisme associé à l’échappement à l’immunité adaptative de la tumeur. Dans notre première étude, nous avons mis en évidence que les exosomes de cellules dendritiques stimulaient les cellules NK via NKp30, cette activité étant associée à un gain de survie sans progression chez des malades inopérables porteurs d’un CBNPC avancé. Notre second projet a révélé, pour la première fois, un rôle pronostic des transcrits de NCR3 (gène de NKp30) chez des patients naïfs de tout traitement. L’activation des cellules NK via NKp30 pourrait être une stratégie efficace d’immunomodulation chez les patients atteints de CBNPC avancé. Ces travaux confirment le rôle important des cellules NK dans le CBNPC avancé. / Recently, immunotherapy has emerged as a new strategy in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients, confirming the key role of the immune system in this disease. Despite these new treatments (targeted therapies, immunotherapy), response rates remain low with a modest impact on overall survival. Biomarkers are needed to define the target population of these treatments. One of the options explored is the immune status; indeed the immune status of cancer patients has a prognosis impact and may influence the response to standard treatments such as chemotherapy, targeted therapies and even immunotherapy. Among the immune cells, Natural Killer cells (NK) have an effector role in NSCLC. It is now established that NK cells can promote a functional and efficient adaptive immunity. Therefore, an impaired NK functions could be a mechanism associated with the escape from adaptive immunity of the tumor. In our first study, we demonstrated that exosomes from dendritic cells stimulated NK cells through NKp30, this activity is being associated with improved survival in advanced NSCLC. Our second project has revealed, for the first time, a independent prognostic role of NCR3 transcript (NKp30 gene) for naïve advanced NSCLC. Activation of NK cells via NKp30 could be an effective strategy for immunomodulation in advanced NSCLC patients. These studies confirm a major role of NK cells in advanced NSCLC.

Les résultats insuffisants de la radiochimiothérapie conventionnelle dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ont motivé l’évaluation d’une nouvelle stratégie de modulation pharmacologique de la radiosensibilité tumorale basée sur les modifications épigénétiques. Pour cela nous avons évalué la combinaison de la radiothérapie et d’un nouvel pan-inhibiteur des histones déacétylases (HDACi), l’abexinostat en préclinique in vitro et in vivo sur deux modèles de CBNPC puis en phase clinique précoce chez l’homme dans le cadre d’un essai de phase I. Nous avons d’abord montré que l’abexinostat augmente la radiosensibilité des cellules de CBNPC de manière dépendante de la séquence thérapeutique en normoxie et en hypoxie en augmentant l’apoptose caspase dépendante ainsi que les cassures doubles brins radio-induites et en réduisant la signalisation et la réparation de ces dommages de l’ADN. L’abexinostat potentialise également le retard de croissance tumorale induit par la radiothérapie in vivo dans des xénogreffes sous-cutanées de CBNPC avec un profil de toxicité acceptable. Nous avons également montré pour la première fois que la triple combinaison de radiothérapie, abexinostat et cisplatine potentialise le retard de croissance tumorale in vivo.Les premiers résultats in vitro et in vivo confortant le rationnel pour la combinaison abexinostat-radiothérapie nous avons réalisé étude de phase I exploratoire d’escalade de dose combinant l’abexinostat à la radiothérapie palliative hypofractionnée standard délivrant 30y en 10 fractions pour des tumeurs solides métastatiques. Parmi les 58 patients traités, d’âge médian 61 ans (20-82), on note 71% de stade M1 et 88% de patients ayant déjà reçu des traitements préalables par chimiothérapie et/ou radiothérapie et/ou chirurgie. La dose recommandée pour un essai de phase 2 que nous avons établie est de 90mg/m². Sur les 51 patients évaluables, on observe un taux de réponse globale de 7,8% (1 réponse complète (RC) et 3 réponses partielles (RP)) et un taux de réponse locorégionale de 11,8% (1 RC et 5 RP) avec un suivi médian de 16 semaines. Les patients présentant des lésions (cibles ou non) cérébrales ont présenté des taux de réponse encourageant avec notamment un patient en RC. Nous avons retrouvé peu d’effets secondaires de grade ≥3, les plus fréquents étant la thrombopénie (17,2%), la lymphopénie (12,1%) et l’hypokaliémie (6,9%). Au total, 6 patients (10%) ont interrompu leur traitement du fait des effets secondaires. Nous n’avons pas observé de prolongation de l’intervalle QTc de grade ≥3 et il n’y a pas eu d’interruption de traitement en rapport avec cet effet secondaire. Dans l’ensemble nos données in vitro et in vivo montrent une potentialisation de l’effet antitumoral par la combinaison d’abexinostat et radiothérapie. Chez les patients présentant des tumeurs solides avancées l’abexinostat oral en combinaison à la radiothérapie est bien toléré. Cette combinaison pourrait avoir un potentiel particulièrement intéressant dans le traitement des métastases cérébrales.De plus nos travaux précliniques suggèrent pour la première fois un effet prometteur d’une triple combinaison avec HDACi, cisplatine et radiothérapie qui justifie de plus amples investigations et pourrait guider de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les CBNPC.Nos travaux s’inscrivent dans une stratégie de recherche translationnelle et montrent l’importance de la recherche préclinique pour les études d’association aux rayonnements ionisants. Seuls un développement préclinique rationnel et un développement clinique méthodique permettront l’émergence de combinaisons modulant la radiosensibilité tumorale de manière suffisamment efficace pour modifier nos standards de traitement et améliorer le pronostic de nos patients. / Insufficient results of conventional chemoradiotherapy in non-small cell lung carcinomas (NSCLC) have encouraged assessment of new pharmacological strategies for modulation of radiosensitization based on epigenetic changes. We have investigated the combination of radiotherapy and a novel pan-histone deacetylase inhibitor (HDACi), abexinostat in vitro and in vivo in two NSCLC models and in an early phase clinical trial. Our findings demonstrate that abexinostat enhances radiosensitivity of NSCLC cells in a time dependent way in vitro in normoxia and hypoxia increasing radio-induced caspase dependent apoptosis and persistent DNA double strand breaks associated with decreased DNA damage signaling and repair. Interestingly, abexinostat potentiates tumor growth delay in vivo in combined modality treatments associating not only abexinostat and irradiation but also in the triplet combination of abexinostat, irradiation and cisplatin.We conducted an exploratory phase 1, dose-escalation study of abexinostat in combination with standard hypofractionated radiotherapy (30Gy in 10 fractions) in patients with advanced solid tumors treated in a palliative setting. Among 58 treated patients, the median age was 61.5 years (range, 20-82); 47% of the patients had M1 stage disease, and 95% had received previous chemotherapy alone or chemotherapy in combination with surgery and/or radiotherapy. The recommended phase 2 dose was determined to be 90 mg/m2. Of the 51 patients evaluable for response, best overall response was 8% (1 complete response [CR], 3 partial responses [PRs]), and best loco-regional response was 12% (1 CR and 5 PRs) at a median follow-up of 16 weeks. Of note, patients with target or non-target brain lesions showed encouraging responses, with 1 patient achieving a best loco-regional response of CR. Treatment-emergent grade ≥3 adverse events (AEs) were few, with most common being thrombocytopenia (17%), lymphopenia (12%), and hypokalemia (7%). Six patients (10%) discontinued treatment due to AEs. No grade ≥3 prolongation of the QTc interval was observed, with no treatment discontinuations due to this AE.Altogether, our data demonstrate in vitro and in vivo a potentiation of anti-tumor effect by abexinostat in combination with irradiation in NSCLC. Oral abexinostat combined with radiotherapy was well tolerated in patients with advanced solid tumors. The combination may have potential for treatment of patients with brain lesions.Moreover, our work suggest for the first time to our knowledge promising triple combination opportunities with HDACi, irradiation and cisplatin which deserves further investigations and could be of major interest in the treatment of NSCLC.Our studies which are part of a translational research strategy highlight the importance of preclinical investigations in the area of radiotherapy and drug combination research. Only rationale preclinical development and methodologically well conducted clinical development will allow new standards of treatment to emerge and improve patient’s prognostic.

L’augmentation de la longévité et une meilleure prise en charge des maladies cardiovasculaires entraînent un accroissement de la fréquence des maladies liées au vieillissement cérébral, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et la démence étant les plus fréquents. Les marqueurs IRM de vieillissement cérébrovasculaire (hypersignaux de la substance blanche [HSB], infarctus silencieux, microhémorragies) sont de forts prédicteurs d’AVC et de démence, très fréquents en population générale âgée et facilement mesurables. Nous avons étudié l’association entre des composantes du métabolisme lipidique (taux de lipides plasmatiques, génotype ε de l’Apolipoprotéine E [APOE]) et les marqueurs IRM de vieillissement cérébrovasculaire. Nous rapportons dans une revue systématique et méta-analyse que l’allèle APOEε4 est associé à un volume accru de HSB et à un risque accru de microhémorragies et que l’allèle APOEε2 est associé avec un volume accru de HSB et une fréquence plus élevée d’infarctus silencieux. Nous rapportons dans les études 3C-Dijon et EVA, que les taux croissants de triglycérides (TG) sont associés à un volume accru de HSB et à une fréquence plus élevée de lacunes (petits infarctus silencieux). Enfin nous avons exploré la signification clinique de ces associations dans l’étude 3C. Nous rapportons que des taux plus élevés de TG, LDL-cholestérol, et cholestérol total sont associés à un risque accru de démence et de ses sous-types, en population générale âgée de 74 ans à l’inclusion et suivie pendant 12 ans. Nous concluons que le métabolisme lipidique est associé aux marqueurs IRM de vieillissement cérébrovasculaire et à la démence. / Increasing longevity and improved management of cardiovascular diseases has led to an increase in the frequency of age-related neurological diseases, especially stroke and dementia. MRI markers of vascular brain injury (white matter hyperintensities [WMH], silent infarcts and microbleeds) are powerful predictors of stroke and dementia, very frequent in the elderly, and can be measured easily. We studied the association between some components of lipid metabolism (plasma lipid levels, Apolipoprotein E [APOE] ε genotype) and MRI markers of vascular brain injury. We found in a systematic review with meta-analysis that the ε4 allele of the APOE gene is associated with larger WMH volume and a higher frequency of cerebral microbleeds, and that the APOEε2 allele is associated with larger WMH volume and a higher frequency of silent brain infarcts. We also report in the 3C-Dijon Study and in the EVA study that higher triglyceride levels are associated with an increased WMH volume and with a higher frequency of silent lacunar (small subcortical) brain infarcts. Finally, we investigated the clinical significance of these associations the 3C Study. We observed that higher triglycerides, LDL-cholesterol and total cholesterol levels, were associated with an increased risk of all dementia and its subtypes, in community persons aged 74 years at baseline and followed for up to 12 years. We conclude that lipid metabolism is associated with MRI-markers of cerebrovascular aging and dementia.

Le 10ème problème de Hilbert, consistant à trouver les solutions entières d'équations polynomiales est un problème crucial en cryptanalyse. Si ce dernier a été prouvé indécidable, Coppersmith publia en 1996 une méthode basée sur la réduction de réseaux permettant de trouver efficacement l'ensemble des petites solutions de certaines équations polynomiales. De nombreuses applications de cette méthode ont vu le jour dans le domaine de la cryptanalyse à clé publique, notamment lorsque le cryptosystème est exécuté sur un système embarqué et qu'une partie de la clé secrète est dévoilée par la réalisation d'attaques physiques sur le dispositif. Dans ce contexte, nous proposons une attaque physique sur le schéma de signature RSA en mode CRT où une application de la méthode de Coppersmith permet de compléter l'information obtenue par l'attaque physique. Nous proposons également un nouvel algorithme déterministe basé sur la méthode de Coppersmith pour factoriser les entiers de la forme $N=p^rq^s$ en temps polynomial lorsque $r$ ou $s$ sont suffisamment grands. Enfin, si les applications de la méthode de Coppersmith sont nombreuses, en pratique, du fait que les réseaux à réduire soient gigantesques, les petites solutions ne peuvent être retrouvées que jusqu'à une borne qui est plus petite que la borne théorique annoncée. Aussi, une autre contribution de cette thèse consiste en la proposition de deux méthodes permettant une accélération du temps d'exécution de l'algorithme de Coppersmith. Lorsque les deux méthodes sont combinées, le nouvel algorithme s'effectue des centaines de fois plus rapidement pour des paramètres typiques, permettant ainsi dans de nombreux cas d'atteindre la borne théorique. / The 10th Hilbert problem, which consists in finding integer solutions to polynomial equations is a crucial problem in cryptanalysis, which has been proven to be undecidable. However, Coppersmith published in 1996 a method based on lattice reduction, which allows to efficiently find all small solutions to some polynomial equations. Many applications of this method have risen in public key cryptanalysis, especially when the cryptosystem is executed on embedded systems and part of the secret key is revealed through physical attacks performed on the device. In this context, we propose in this thesis a physical attack on the RSA signature scheme when the CRT mode is used, where an application of Coppersmith's method allows to complete the information previously obtained by the physical attack. We also propose a new deterministic algorithm based on Coppersmith's method for factoring integers of the form $N=p^rq^s$ in polynomial time, under the condition that $r$ and/or $s$ are sufficiently large.Finally, if the applications of Coppersmith's method are numerous, in practice, since the lattices to be reduced are huge, the small solutions can only be recovered until a bound which is smaller than the enounced theoretical bound. Thus, another contribution of this thesis lies in the proposition of two methods which allow to speed up the execution time of Coppersmith's algorithm. When both speedups are combined, the new algorithm performs hundreds of times faster for typical parameters, which allows to reach the theoretical bound in many cases.

Les cellules tumorales circulantes (CTC) représentent un large champ de recherche susceptible de fournir des informations tant cliniques que fondamentales. Les CTC proviennent de tumeurs primitives ou métastatiques et représentent une population hétérogène de cellules très rares dans le flux sanguin. Leur caractérisation moléculaire est un défi technologique qui requiert des méthodes très sensibles et spécifiques. Dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), les CTC ont un véritable intérêt car les biopsies tumorales ne permettent pas toujours de réaliser les analyses moléculaires nécessaires au choix du traitement. De plus, elles ne sont probablement pas représentatives de l’hétérogénéité tumorale.L’objectif de ma thèse a été de rechercher dans les CTC de patients atteints de CBNPC porteurs du remaniement de gène ALK, des anomalies génomiques connues pour être des biomarqueurs de sensibilité et de résistance aux thérapies ciblant cet oncogéne, ainsi qu’à caractériser les CTC porteuses de ces anomalies. La première partie du projet a consisté au développement d’une méthode d’hybridation in situ de l’ADN (fluorescent in situ hybridization, FISH) adaptée à un système d’enrichissement des CTC par filtration, la FA-FISH (filter adapted FISH) (brevet PCT/FR2011/052688). Nous avons ensuite développé une approche de microscopie semi-automatisée permettant la digitalisation et l’analyse de ces CTC enrichies par filtration (Pailler, BMC Cancer, 2016). Dans la seconde partie du projet, nous avons mis en œuvre cette méthode et montré pour la première fois qu’il est possible d’identifier le remaniement de gène ALK dans les CTC de patients porteurs de ce réarrangement dans la tumeur (Pailler, J Clin Oncol, 2013). Les CTC remaniées présentent un unique réarrangement de type break-apart, y compris chez des patients présentant exclusivement une autre forme de réarrangement dans la tumeur, et un phénotype mésenchymateux. Cette observation nous a amené à émettre l’hypothèse que ces CTC ont acquis des propriétés migratoires et d’invasivité, et pourraient résulter d’une forte sélection clonale. Nous avons ensuite étendu cette observation aux patients porteurs du remaniement ROS1 et rapporté pour la première fois la détection de ce remaniement dans des CTC (Pailler, Ann Oncol, 2015). Dans la troisième partie du projet, nous avons émis l’hypothèse que certaines sous-populations de CTC anormales pour le gène ALK, mesurées avant et à deux mois de traitement par le crizotinib, pourraient prédire l’évolution clinique des patients traités. Dans une cohorte élargie de patients, nous avons montré que l’évolution sous crizotinib du nombre de CTC présentant exclusivement des gains de copies natives du gène ALK est un biomarqueur « surrogate » d’efficacité du traitement pouvant permettre d’identifier les patients qui ont un risque élevé de progresser rapidement (Pailler, soumis). Finalement, dans la quatrième partie du projet, nous avons recherché dans des CTC des mutations de résistance aux inhibiteurs de ALK. Nous avons mis au point des technologies permettant de caractériser phénotypiquement, isoler et analyser moléculairement (séquençages ciblés et d’exomes) des CTC à l’échelle de cellule unique. Les expériences sur lignées cellulaires ont permis de valider les approches et les analyses d’échantillons de patients sont en cours.Dans ce travail, nous montrons qu’il est possible de caractériser des anomalies génomiques dans les CTC de patients porteurs du remaniement ALK à différentes étapes de leur maladie, et ainsi d’identifier des biomarqueurs de sensibilité et d’efficacité à une thérapie ciblée. Ce travail ouvre des perspectives sur la personnalisation des traitements qui pourraient reposer sur l’analyse génomique non invasive des CTC. Il apporte en outre des éléments nouveaux sur les caractéristiques biologiques des CTC chez ces patients, certaines étapes du processus métastatique et la diversité génomique de ces cancers. / Circulating tumor cells (CTCs) are a broad field of research which may provide both clinical and basic information. CTCs migrate from primitive or metastatic tumors and represent a heterogeneous population of very rare cells in the blood stream. The molecular characterization of CTCs is a technical challenge requiring highly sensitive and specific methods. Because tumor biopsies are invasive and in some cases associated with risk in non-small-cell lung cancer (NSCLC), CTCs may offer an attractive option to analyze tumor genomic alterations and detect molecular biomarkers. CTCs could provide a more comprehensive picture of the tumor content than single tumor biopsies.The aim of my thesis was to characterize genomic abnormalities in CTCs from ALK-rearranged NSCLC patients and identified biomarkers of sensitivity and resistance to targeted therapies. The first part of the project consisted in the development of a fluorescent in situ hybridization (FISH) method adapted to CTCs enriched by filtration, the FA-FISH (filter-adapted-FISH) (patent PCT/FR2011/052688). Then, we developed a method for the semi-automated microscopy of filtration enriched CTCs (Pailler, BMC Cancer, 2016). In the second part of my project, using this method, we provided the first proof-of-concept that ALK-rearrangement can be detected in CTCs of patients with ALK-rearranged NSCLC (Pailler, J Clin Oncol, 2013). We showed that CTCs from these patients harbor a unique ALK break-apart rearrangement, including patients presenting another form of rearrangement in the biopsy, and a mesenchymal phenotype. This suggests that these CTCs may arise from a clonal selection of tumor cells that have acquired invasive and migratory properties and possibly the potential to drive metastatic progression. Then, we characterized CTCs from patients with ROS1-rearranged NSCLC and reported for the first time the detection of ROS1-rearrangement in CTCs (Pailler, Ann Oncol, 2015). In the third part of the project, we evaluated whether CTCs with abnormal ALK-FISH patterns monitored under crizotinib (baseline and early sampling at 2 months) may inform on treatment benefit in a cohort of ALK-rearranged patients treated by crizotinib. In an extended cohort of patients, the dynamic change in the numbers of CTCs with a gain of ALK-native copies was associated with the progression-free survival and thus may be a surrogate biomarker for crizotinib efficacy (Pailler, submitted). These results show that the molecular analysis of CTCs performed under treatment could help to stratify patients at risk of early resistance to crizotinib. Finally, in the last part of my project, we sought to evaluate whether CTCs could be used for identifying resistance mutations to ALK inhibitors. We developed technologies to characterize, isolate and molecularly (targeted sequencing and exome sequencing) analyze CTCs at the single cell level. Experiments on cell lines allowed to validate these technical processes; Experiments on patient samples are ongoing.In this work, we characterize genomic abnormalities present in CTCs from ALK-rearranged patients at different stages of the disease and identify biomarkers of sensitivity and efficacy to targeted therapies. Our results provide new perspectives on the potential of CTCs for personalizing treatments in NSCLC patients. Furthermore, our findings may offer new insights on the biological characteristics of CTCs in ALK-rearranged patients, their overall role in the metastatic progression and the genomic diversity of these cancers.

Les Anthracyclines (ex : Doxorubicine (Dox)) fréquemment utilisées en chimiothérapie anticancéreuse peuvent conduire à une cardiotoxicité aboutissant à de l’insuffisance cardiaque et à une cardiomyopathie dilatée. Au niveau cellulaire, la Dox est connue pour générer un stress oxydant fort, s’intercaler directement entre les brins d’ADN, inhiber les Topoisomérase II (TopII) ou encore provoquer une détresse énergétique conduisant à la mort aussi bien des cellules tumorales que des cardiomyocytes. Néanmoins, les voies de signalisations/mécanismes moléculaires complets ne sont pas identifiés à ce jour. L’objectif de ce travail de thèse consiste donc à mieux comprendre les mécanismes de la cardiotoxicité de la Dox et à identifier de nouvelles cibles cellulaires cardio-protectrices limitant les effets cardiaques délétères de cette Anthracycline. Dans ce but, nous focalisons nos recherches sur le rôle de la protéine EPAC1, un facteur d’échange pour les petites protéines G directement activé par l’AMPc, dans la réponse des cellules cardiaques à la Dox. EPAC1 est une protéine centrale de la voie de signalisation AMPc dans le cardiomyocyte en réponse à une stimulation β-adrénergique. Or, plusieurs études ont récemment montré l’implication de certains acteurs de cette voie (Rac, RhoA) dans la cardiotoxicité induite par la Dox faisant d’EPAC1 une cible thérapeutique potentielle. Nous avons donc étudié in vitro (cultures primaires de cardiomyocytes de rat nouveau-nés (Dox 1µM)) et in vivo (souris sauvages ou invalidées pour EPAC1 (Dox, iv, 12mg/kg total)) les effets de la Dox sur l’expression et l’activité d’EPAC1 et sur les voies de signalisation qu’il régule. In vivo, les souris sauvages traitées à la Dox développent une cardiomyopathie dilatée associée à une altération de l’homéostasie calcique 15 semaines après traitement. In vitro, la Dox induit des modifications de l’expression/activité d’EPAC1 et de l’homéostasie calcique, la formation de complexes TopIIβ/ADN conduisant à des dommages à l’ADN, une dérégulation de la biogénèse et de l’activité de la chaîne respiratoire mitochondriale et finalement à l’apoptose des cardiomyocytes. L’inhibition pharmacologique (Ce3F4, Esi09) ou génétique d’EPAC1 réduit l’ensemble des dommages cellulaires in vitro et empêche le développement de la cardiomyopathie dilatée in vivo. De manière importante, nous montrons que contrairement à ce qui est observé dans les cellules cardiaques, l’inhibition d’EPAC1 augmente la toxicité de la Dox envers les cellules tumorales et en particulier envers les cellules MCF-7 issues de cancer mammaire métastatique, principale indication de la Dox. Nos résultats suggèrent donc que l’inhibition d’EPAC1 semble être une stratégie thérapeutique prometteuse dans la prévention de la cardiomyopathie induite par les traitements anticancéreux à base d’Anthracyclines. / Doxorubicin (Dox) is an Anthracycline commonly used to treat many types of cancer; unfortunately this chemotherapeutic agent often induces side effects such as cardiotoxicity leading to cardiomyocyte death and dilated cardiomyopathy (DCM). This cardiotoxicity has been related to reactive oxygen species generation, DNA intercalation, topoisomerase II inhibition and bioenergetics alterations resulting in DNA damages and ultimately in cardiomyocyte death. Nevertheless, complete molecular mechanisms are not yet identified. Therefore, there is a need for new treatment options and strategies aiming at reducing Dox side effects in the heart. Among these mechanisms, EPAC1 (Exchange Protein directly Activated by cAMP) signaling could be worth investigating as EPAC1 indirectly activates small G proteins (Rac1 and Rho A), which are known to be involved in Dox-induced cardiotoxicity. Therefore, we have investigated the effect of Dox on EPAC1 signaling in both in vivo mice model (C57BL/6 vs EPAC1 KO mice, iv injections, 12mg/kg) and in vitro model (primary culture of neonatal rat cardiomyocytes (NRVM), Dox 1μM). In vivo, Dox-treated mice developed a DCM associated with Ca2+ homeostasis dysfunction. In vitro, Dox induced DNA damages and cell death associated with huge mitochondrial disorders, characterized by a decrease in mitochondrial biogenesis and respiratory chain activity. This cell death is associated with apoptotic features including mitochondrial membrane permeabilization, caspase activation, cell size reduction and relative plasma membrane integrity. We also observed that Dox led to a modification of the protein level and the activity of EPAC1 in the same manner to the cAMP level. By contrast, the inhibition of EPAC1, prevented DNA/TopIIβ complexes, decreased Dox-induced DNA damages, loss of mitochondrial membrane potential, apoptosis and finally cardiomyocyte death. Mitochondrial biogenesis and respiratory chain activity operated normally when EPAC1 was inhibited. These results were confirmed in vivo since Dox-induced cardiotoxicity was prevented in EPAC1 KO mice as evidenced by unaltered cardiac function (no DCM) at 15 weeks post-treatment. Interestingly, the protection conferred by EPAC1 inhibition was not transferred in human cancer cell lines treated by Dox. Inhibition of EPAC1 could thus be a valuable therapeutic strategy to limit Dox-induced cardiomyopathy during cancer chemotherapy.