Lys de la royauté ou croix de l’Église, l’espace des villes médiévales se caractérise par les marques qu’y ont apposées les institutionsmédiévales. À la fin du Moyen Âge, les nouvelles élites urbaines s’approprient ce marquage de l’espace public par l’image en yimposant leurs propres signes. Elles affirment alors leur présence sur la scène publique et artistique. Aux XIVe et XVe siècles, ledécor civil se fait l’expression tangible de cette transformation sociale ; des signes emblématiques et de petites sculptures figuréesinvestissent l’espace urbain. L’institution municipale fait édifier un bâtiment emblématique, l’hôtel de ville, dont le portail armoriéfait écho aux emblèmes qu’elle fait placer dans les lieux stratégiques. Les particuliers, à leur tour, transposent à leurs habitations cesmodes de représentation monumentale. Officiers ou marchands, ces hommes nouveaux couvrent leurs résidences de blasons, figuresreligieuses ou emblématiques. Les ensembles décoratifs, en les rattachant à un métier, une institution ou une paroisse, disent laposition sociale et les valeurs morales que revendiquent les commanditaires bourgeois. Ceux-ci, par la présentation de leurs insignespersonnels, de leur devise ou de leur nom, mettent en scène leur identité, introduisant dans l’espace public urbain des fragments desubjectivité. Des petites figures singulières et radicales se déploient : corps nus et exposés, scènes grotesques et allégoriques, quifigurent la déchéance possible pour valoriser le statut. Structurés et hiérarchisés, ces décors forment un système relationnel danslequel l’ascension répond à l’exclusion, signes d’un ordre social en transformation. / Whether royal lily or Christian cross, the space of medieval towns is characterized by the marks placed on it by medieval institutions.At the end of the Middle-Ages, the new urban elites make the process of marking the city their own by imposing their own signs onthe public space. Thus, they assert their presence on the public and artistic scene. In the 14th and 15th century, civilian decorationbecomes the tangible expression of this social transformation ; emblems and small sculptural figures conquer the urban space. Anemblematic edifice, the town hall, is erected by the municipal institution, whose emblazoned portal echo other emblems placed atstrategic locations. Private citizens, in turn, transplant into their homes these monumental modes of representation. Officers ormerchants – these men of a new kind – cover their residences with coats of arms, religious or emblematic figures. By linking them toa profession, an institution or a parish, these decorative programs state the social standing and moral values that those affluentcommissioners claim for themselves. By presenting their personal insignia, their motto or their name, they put their identity on stage,thereby introducing fragments of subjectivity in the public and urban space. Some singular and radical small figures begin toproliferate: exposed, naked bodies, grotesque and allegorical scenes that foreshadow one’s possible downfall in order to exalt one’scurrent status. Structured and hierarchically organized, these decors form a relational system in which social promotion dialogueswith exclusion : telltale signs of a social order in transformation.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) du récepteur à l’Epidermal Growth Factor (EGFR) constituent un nouveau traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), particulièrement efficace chez les patients porteurs d’une mutation d’EGFR (EGFR M+). Néanmoins, certains de ces patients peuvent avoir une résistance primaire à ces traitements, et les autres développent inéluctablement une rechute correspondant au phénomène de résistance acquise. L’objectif de ce travail était d’étudier les mécanismes de résistances primaire et acquise chez les patients avec CBNPC EGFR M+.Nous avons montré que le statut mutationnel de KRAS était le même dans la tumeur primitive et les métastases dans la majorité des cas de CBNPC. Dans quelques cas cependant, le statut différait entre tumeur primitive et métastase, ce qui soulève la question d’une dissociation de la réponse aux ITK, les mutations de KRAS étant associées à une résistance primaire au traitement.Nous avons par ailleurs mis en évidence la fréquente inactivation de la voie p53, soit par mutation de TP53 soit par diminution d’expression de p14arf, dans les tumeurs EGFR M+, qui pourrait être une des causes des variations de réponse aux ITK chez les patients EGFR M+. Enfin, nous avons montré que la résistance à deux ITK de nouvelle génération, PF299804 et WZ4002, passait par un phénomène en deux étapes impliquant d’une part l’activation de la voie IGF1R, via la diminution de l’expression d’IGFBP3, et d’autre part celle de la voie des MAP kinases. Ces travaux pourraient déboucher sur des stratégies thérapeutiques innovantes chez les patients présentant une résistance acquise aux ITK de nouvelle génération. / Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) provide clinical efficacy in Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients, especially in the presence of an EGFR mutation. However, some EGFR mutated patients display primary resistance to EGFR TKI, and the others will ultimately develop acquired resistance. We focused our work on mechanisms of primary and acquired resistance in EGFR mutated NSCLC.We first showed that KRAS mutational status is the same in primary NSCLC and matched metastases in most of the cases. However, in some patients, we found a discordant KRAS status between primary tumors and metastases, which could translate into a discordant response to EGFR TKI, since KRAS mutations are associated with resistance to EGFR TKI.We also showed that EGFR mutated tumors are associated in most of the cases with an inactivation of the p53 pathway, either through a TP53 mutation or through loss of expression of p14arf, which could account for some of the variations observed in the response to TKI in EGFR mutated patients.Last, we showed that acquired resistance to two new generation EGFR TKI, PF299804 and WZ4002, occurred through a multistep process involving activation of the IGF1R pathway through downregulation of IGFBP3 and activation of the MAP kinase pathway. These results provide new insights into the treatment of NSCLC in EGFR mutated patients with acquired resistance to new generation TKI.

L'objectif de notre travail était dans un premier temps d'étudier les liens entre l'altération des fibres nerveuses de petit diamètre et la présence de douleurs chez des patients ayant une neuropathie périphérique. Notre deuxième objectif était d'évaluer la pertinence de certaines techniques neurophysiologiques pour mettre en évidence l'atteinte de ces petites fibres nerveuses. Notre première étude réalisée sur une large cohorte de patients présentant divers types de neuropathie a montré, grâce à une étude quantifiée de la sensibilité, qu'il n'y avait pas de corrélation entre la perte ou perte de fonction des fibres nerveuses de petit diamètre et la présence de douleurs. Ceci a été confirmé par notre deuxième étude portant sur une population plus homogène de patients ayant une neuropathie amyloïde familiale et étudiés avec une batterie neurophysiologique plus large. Ainsi, les douleurs neuropathiques des patients présentant une neuropathie périphérique sont probablement dues à la combinaison de facteurs d'hyperexcitabilité périphérique et de sensibilisation centrale et non directement liée à la perte en petites fibres. Il reste cependant pertinent de développer des techniques objectives d'exploration de ces petites fibres notamment dans un but de diagnostic clinique. Notre troisième étude a montré que certaines méthodes neurophysiologiques étaient particulièrement sensibles dans ce cadre en prenant pour exemple la détection d'anomalies précoces d'atteinte des petites fibres au cours de la neuropathie amyloïde familiale. Une batterie de tests comprenant l'enregistrement des potentiels évoqués laser, la mesure du seuil de détection du chaud et de la conductance cutanée, s'est avérée être la combinaison la plus pertinente, comme l'a montré notre quatrième étude sur une grande cohorte de patients susceptibles de présenter une neuropathie des petites fibres. / The aim of our work was initially to study the relationship between alterations in small diameter nerve fibers and the presence of pain in patients with peripheral neuropathy. Our second objective was to assess the relevance of some neurophysiological tests to characterize these alterations in small nerve fibers. Our first study of a large cohort of patients with various types of neuropathy showed, using quantitative sensory testing, that there was no correlation between the loss or loss of function of small nerve fibers and the presence of pain. This was confirmed by our second study focused on a more homogeneous population of patients with familial amyloid neuropathy and studied with a larger neurophysiological battery. Thus, neuropathic pain in patients with peripheral neuropathy is probably due to a combination of factors of peripheral hyperexcitability and central sensitization and not directly related to the loss of small nerve fibers. However, it remains relevant to develop techniques of objective investigation of these small nerve fibers for a purpose of clinical diagnosis. Our third study showed that some neurophysiological methods were particularly sensitive in this context, taking the example of the detection of early alteration of small nerve fibers in familial amyloid neuropathy. A battery of tests, including laser evoked potential recording, warm detection threshold and electrochemical skin conductance measurement, proved to be the most appropriate combination for this diagnostic purpose, as shown by our fourth study on a large cohort of patients likely to have a small fiber neuropathy.

L’intégration hétérogène de circuits électroniques sur un interposeur silicium offre de nouvelles perspectives dans l’élaboration de systèmes complexes pour les applications nécessitant de grandes bande-passantes. L’assemblage vertical de puces à très haute densité sur cette plate-forme silicium de grande taille pose néanmoins d’importants défis technologiques. Le cœur de cette étude se concentre plus particulièrement sur les problématiques thermo-mécaniques qui affectent le processus de fabrication de l’interposeur à de multiples échelles. À l’échelle macroscopique, la courbure importante découlant des contraintes dans les couches diélectriques minces complexifie l’assemblage. La caractérisation de ces déformations par une technique de "shadow moiré" sert à définir et valider une solution de compensation de la courbure via le dépôt de diélectriques en face arrière. Une stratégie de mesure des contraintes mésoscopiques par des capteurs de contraintes en rosette est ensuite déployée. L’étude montre l’adéquation des capteurs piézorésistifs pour la mesure des interactions puces-puces dans les assemblages de circuits tridimensionnels. Enfin, les contraintes thermomécaniques microscopiques induites par les vias de cuivre traversant l’interposeur sont cartographiées à grande échelle par nano-diffraction d’un rayonnement synchrotron. Ces mesures débouchent sur l’élaboration d’un modèle numérique prédictif et l’estimation des variations de mobilité des porteurs de charge autour des vias. Les principales barrières à l’adoption de l’interposeur ont été finalement identifiées et un panel d’outils a été développé afin de garantir une faisabilité de réalisation de futurs prototypes. / The heterogeneous integration of microelectronic chips on a silicon interposer offers new perspectives in the manufacturing of complex systems for high bandwidths applications. However, the high density vertical assembly of several chips on this silicon platform has proven to be technologically challenging. This study is especially focused on the thermo-mechanical issues which affect the manufacturing of the interposer at multiple scales. At macroscopic scale, the high curvature of the die, induced by stress in thin films, has a negative impact on various assembly processes. By using a thermal shadow moiré technique, the characterization of the thermo-mechanical deformations aims to define and validate a strategy of curvature compensation through the deposition of thin dielectric layers on the back-side of the die. The integration of stress sensors to depict the mesoscopic local stress in 3D assemblies is then investigated. The study demonstrates the ability of piezoresistive based sensors to measure chip/package interactions in a typical interposer assembly flow. Eventually, the thermo-mechanical stress at microscopic scale induced by the copper through silicon vias in a silicon interposer are mapped thanks to a nanodiffraction technique using synchrotron radiation. Corresponding experimental investigations allow to validate a predictive numerical model and estimate the mobility variations of charge carriers in silicon around the vias. Eventually, the main barriers to silicon interposer adoption have been identified and several tools were developed to ensure the feasibility of future prototypes.

Les pays en développement, notamment en Afrique subsaharienne, sont confrontés au défi de réduire la pauvreté alors que peu d'entre eux ont réellement amorcé leur transition démographique. Les micro, petites et moyennes entreprises (MPME) sont un des principaux leviers de création d'emplois et de revenus. Cependant, elles font face à des obstacles importants, au premier lieu desquels le manque de financement.Depuis les années 1970, les institutions de microfinance (IMF) jouent un rôle central pour diminuer la contrainte financière qui affecte les populations exclues du financement bancaire. Dans cette thèse, nous utilisons des données sur des MPME clientes d'une IMF à Madagascar pour étudier trois aspects de la relation entre les IMF et leurs clients.Premièrement, nous nous intéressons à l'influence que peut avoir la contrainte financière sur le choix d'activités des micro-entrepreneurs. Nos résultats suggèrent que le manque de moyens financiers peut amener des individus à créer une activité dans un secteur différent de celui qu'ils souhaitaient initialement en raison de coûts d'entrée trop importants. Ce phénomène pourrait se traduire par une allocation sous-optimale des compétences entrepreneuriales. Dans notre second chapitre, nous suggérons que la stratégie de "montée en gamme" initiée par certaines IMF, c'est-à-dire le fait de proposer des crédits d'un montant de plus en plus élevé, peut conduire IMF et banques commerciales à entrer en concurrence pour attirer les MPME à plus fort potentiel. L'impact de cette stratégie demeure incertain selon qu'elle conduit les IMF à négliger les populations les plus pauvres et qu'elle détourne certains entrepreneurs du financement bancaire. Enfin, dans notre troisième chapitre, nous mettons en lumière le faible niveau d'éducation financière des entrepreneurs et ses éventuelles conséquences en termes de choix de prêteurs (entre IMF et banques).En conclusion, nos travaux soulignent le rôle que peut jouer la microfinance dans le développement des MPME, tout en suggérant certaines pistes pour optimiser son impact économique et social. / Developing countries, especially countries in Sub-Saharan Africa, are confronted with the need to reduce poverty while their populations are stillincreasing at high rates. Micro small and medium-sized enterprises hold the highest potential for job creation and income generation. However, lack of financing, among numerous other obstacles, significantly impedes their development.Microfinance institutions have played, and continue to play, a significant role in meeting the growing financing needs of MSEs excluded from the formal financial sector. In this dissertation, we attempt to illustrate some points to pay particular attention to in order to increase microfinance impacts. Firstly, we highlight that initial financial constraints may prevent entrepreneurs from investing in their first-choice sector and that ultimately, this misallocation of talent could be detrimental for growth. This result emphasizes the need for start-up financing, which is one of the riskiest and most critical aspects of running a business. Secondly, we draw attention on the fact that up-scaling strategies implemented by MFIs may lead to competition with banks. The net economic impact of up scaling strategies will depend on how much MFIs neglect the poorest clients (mission drift) and to what extent clients with the highest growth potential can in fact resort to commercial banks. Finally, we shed light on the fact that the lack of financial knowledge among entrepreneurs may actually skew their financing choices and ultimately prevent them from obtaining more affordable sources of financing.As a whole, MSEs need special attention to foster their growth and contribution to job creation. MFIs are a powerful tool to help MSEs meet growth objectives, but optimal development may require other forms of financial assistance and better suited funding.

Introduction : L'installation de caméras de Tomographie à Emission de Positons (TEP) a eu lieu en 2003 dans l'inter région Grand-Est de la France. Plusieurs études ont montré ses performances diagnostiques et ses bénéfices en évitant: des interventions de chirurgie exploratrice devenue inutile (thoracotomie aux séquelles douloureuses, laparotomie exploratrice), et certains examens complémentaires d'imagerie ou d'exploration fonctionnelle inutile. Objectifs : 1) évaluer le changement des stratégies diagnostiques du Nodule Pulmonaire Isolé (NPI) et du Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC) induit par l'implantation de la TEP dans l'inter - région Grand - Est de la France ; 2) mesurer l'impact du changement sur la qualité de vie des patients atteints d'un NPI et d'un CPNPC ; et 3) étudier le rôle pronostique de la QV sur la survie des patients atteint d'un CPNPC.Méthodes : Etude prospective multicentrique constituant 2 cohortes « Avant (2001 - 2002) » et « Après (2004 - 2005) » de l'implantation de la TEP. Ont été recueillis : les caractéristiques sociodémographiques des patients, clinique du NPI et du CPNPC, les examens diagnostiques et traitements réalisés jusqu'à 6 mois après la fin du bilan. Deux auto-questionnaires de QV (SF36 et QLQ C-30) ont été distribués à 3 et 6 mois après la fin du bilan diagnostique.Résultats : 1) Nous avons observé une diminution du nombre d'examens réalisés au cours du bilan diagnostique d'un NPI de 4 examens en phase avant à 3 en moyenne en phase après. Néanmoins, la fréquence des examens invasifs jugés évitables a posteriori pratiqués chez les patients ayant un NPI bénin n'était pas différente (47% phase avant versus 49% phase après). Un an après son installation, la TEP a été utilisée chez 11% des patients. 2) Les patients atteints d'un NPI et quelque soit sa nature, maligne ou bénigne, ont eu un score moyen de QV plus bas (-8 à -32 points, p<0.001) que celui mesuré dans la population générale française indépendamment du sexe et de l'âge. Les scores QV des patients ayant un NPI bénin se révélaient être statistiquement plus élevés que ceux des patients ayant un NPI malin, notamment dans les dimensions « fonctionnement social », « rôle physique » et « rôle émotionnel » (+10, +14 et +18 points respectivement, p=0,02 à 0,04).3) Les bons scores en fonctionnement physique en SF-36 (HR=0.78 ; IC=0.68 - 0.90 ; p<0.001), et en la limitation due à l?état physique en QLQ-C30 (HR=0.53 ; IC=0.59 - 0.89 ; p=0.003) indiquant une bonne perception des patients sur leurs fonctionnement physique sont liés à une meilleure survie. Les symptômes élevés de constipation (HR=1.18 ; IC=1.005-1.38 ; p=0.04) en QLQ-C30, par contre, est lié à une mauvaise survie. Le sexe féminin est lié à une meilleure survie (HR=0.55 ; IC=0,33 - 0,94 ; p=0,04). Cependant, le stade III et IV du CPNPC est associé à une mauvaise probabilité de survie (HR=1,72 ; IC=1,16 - 2,57 ; p=0,007).Discussion/conclusion : Les stratégies diagnostiques du NPI ont changé. L'impact de cette maladie, mesuré de façon subjective par la qualité de vie (QV) des patients peut indiquer certains domaines essentiels à améliorer dans sa prise en charge car une meilleure QV en oncologie broncho-pulmonaire est associée à une meilleure survie / Background: The Positron Emission Tomography was installed in 2003 in the North-eastern region of France. Previous studies showed its diagnostic performance and its benefices in avoiding: surgical exploratory interventions proved to be unnecessary a posteriori (for example, thoracotomy or laparotomy with painful consequences), and certain complementary imaging tests or unnecessary functional explorations. Objectives : 1) to evaluate changes in diagnostic strategies of Solitary Pulmonary Nodule (SPN) and Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) induced by the implantation of PET in the Northeastern region of France ; 2) to mesure the impact of these changes on the health related quality of life (HRQoL) of patients with SPN and NSCLC; and 3) to study the prognostic role of the HRQoL on the survival of patients with NSCLC.Methodes: An observational, prospective, multi-center design was applied. Two cohorts « Before (2001 - 2002) - After (2004 - 2005) » the PET implantation in the regions were settled up. Data collected included: patients' socio-demographic and clinical characteristics, the diagnostic tests and then treatments that were carried out during 6 months after the end of the diagnostic process. Two HRQoL questionnaires (the generic questionnaire SF-36 and the cancer specific one QLQ-C30) were distributed at 3 and 6 months after the end of the diagnostic process.Results:1) The number of diagnostic tests of patients with SPN decreased significantly from a mean of 4 in the before-PET to 3 tests in the after-PET period. Meanwhile, there was not any difference of the frequency of invasive tests considered unnecessary aposteriori for patients with benign SPN (47% before-PET versus 49% after-PET period). One year after its installation, the PET was used in 11 % of diagnostic strategies. In 7.7% of cases it was used after the bronchoscopy. 2) A comparison of the QoL with that of the French general population revealed that patients with SPN, whatever the diagnosis, benign or malignant, had worse mean scores (-8 to -32 points, p<0.001) compared to the general population with similar age and sex. A difference of 24, 30 and 32 points were observed in the "physical functioning", "emotional role" and "physical role" (p<0.001). The scores of patients with benign nodule were higher than those of malignant, especially on "social functioning", "physical role", and "emotional role" (+10, +14 and +18 points respectively, p=0.02 to 0.04). 3) Good scores on "physical functioning" of SF-36 (HR=0.78; CI=0.68 - 0.90; p<0.001) as well as "role functioning" of QLQ-C30 (HR=0.53; CI=0.59 - 0.89; p=0.003) were related to a better survival. Higher symptoms of constipation (HR=1.18; CI=1.005-1.38; p=0.04) in QLQ-C30 were associated to a worse one. While being a woman was associated to a better survival (HR=0.55 ; CI=0,33 - 0,94 ; p=0,04), the stage III and IV of the NSCLC was related to a lower one (HR=1,72 ; CI=1,16 ? 2,57 ; p=0,007) .Conclusion: The diagnostic strategies of SPN changed after PET was available for medical practice. This study showed the negative impact of SPN to patients' HRQoL. It indicates the domains in which health practitioners could interfere in order to improve the management of these diseases, because this study confirmed previous studies in pulmonary oncology, that patients' QoL is related to the survival

A l’heure où l’innovation est ouverte et en réseau, fondée sur l’interconnexion entre différents acteurs, lespetites et moyennes entreprises (PME) ont un rôle de plus en plus important à jouer. Les clusters français,formels (systèmes productifs locaux, pôles de compétitivité etc.) ou informels, ont largement contribué à lacapacité d’innovation des PME en leur permettant de partager des connaissances et compétencesspécifiques dont elles n’auraient pas disposé en restant isolées. La problématique de cette thèse se placedans cette perspective et cherche à apporter un éclairage nouveau sur les maillages interentreprises enmatière d’innovation. Il s’agit plus précisément d’étudier les facteurs déterminant l’innovation des PMEfrançaises, en prenant en compte leurs coopérations au niveau local, régional ou national. Dans cetteperspective, nous développons tout d’abord une grille théorique à partir d’une analyse des approchesthéoriques de l’innovation, enrichie avec des éléments de la géographie proximiste de l’innovation. Celle-ciest ensuite confrontée à des données empiriques, d’abord par une étude menée au niveau régional, qui apermis de caractériser les différents clusters à dominante PME de la région Centre, et ensuite au niveaunational par une analyse économétrique réalisée sur les données de l’enquête Innovation (CIS4) concernantles PME innovantes. Au terme de ce travail de recherche, les résultats montrent que la capacité à innoverdes petites et moyennes entreprises découle d’un processus interne et externe complexe qui, compte tenudes ressources limitées dont les PME disposent, doit s’appuyer sur des systèmes d’innovation efficaces àdifférents niveaux. Les coopérations pour l’innovation des PME, qu’on les observe dans les clustersrégionaux ou au niveau national peuvent participer ainsi à la création d’un écosystème propice àl’innovation. / While innovation is open and based on the networking of different actors, small and medium enterprises(SME) have a rising role to play in this field. French clusters, formal (as local productive systems,competitiveness clusters etc.) and informal, have significantly contributed to the SME innovation capacity byoffering them specific knowledge and skills that they couldn’t acquire if they remained isolated. The mainbody of this thesis is constructed within this perspective and seeks to shed a new light on the inter-enterpriseinnovation linkages. More precisely, the aim is to analyze the determinants of innovation of SMEs taking intoaccount their cooperation for innovation at a local, regional or national level. Within this scope, we develop atheoretical framework based on an analysis of different approaches of innovation, enhanced with elements ofthe geography of innovation proximity. This framework is then verified on empirical data firstly, at a regionallevel by studding different SME clusters of the Center Region and then, at a national level in an econometricstudy based on the survey data of Innovation (CIS4) on innovative SMEs. To conclude, the results show thatSMEs’ capacity to innovate arises from an internal and external complex process that, given the limitedresources of SMEs, should be based on effective innovation systems at different levels. SMEs’ cooperationfor innovation both in regional clusters and in national innovation systems can thus contribute to the creationof an ecosystem that is suitable for innovation.

Le déferlement mondial des services de télécommunications, impose, aux réseaux qui les supportent, d’augmenter de plus en plus leurs capacités afin de subvenir aux besoins de ses utilisateurs dont le nombre ne cesse de croître. Le spectre radio, ressource de base pour les communications sans fils, ne suit malheureusement pas cette croissance. Même si des marges réutilisables sont disponibles, leur accès est limité par des politiques strictes de gestion du spectre radio-fréquentiel. Pour remédier à cette situation, les organismes régulateurs des télécommunications se dirigent vers un paradigme de gestion plus flexible, en autorisant de nouvelles méthodes basées sur l’accès dynamique au spectre (DSA - dynamic spectrum access) et les radio cognitives (CR - cognitive radio). Dans ce travail doctoral, est proposée une nouvelle technique pour traiter la problématique de la disponibilité du spectre radio-fréquentiel. Appelée multiplexage fréquentiel par sous-espace de Vandermonde (VFDM -Vandermonde-subspace frequency division multiplexing), elle permet à deux technologies d’accès radio (RATs - radio access technologies) de fonctionner côte-a-côte dans un environnement de petites cellules CR. Ceci se fait en partageant la bande radio tout en protégeant des interférences les systèmes pour lesquels le spectre radio avait été originellement réservé. VFDM transmet les données pré-codées dans le noyau du canal interférant entre l’émetteur opportuniste et le récepteur originel en utilisant la sélectivité en fréquence des canaux et duplexage temporel (TDD - time division duplexing). Le travail de cette thèse propose une approche exhaustive du développement de la technologie VFDM, en allant des bases théoriques jusqu’à la démonstration de faisabilité. Ainsi, les bases théoriques proposées ont été en premier lieu analysées. Puis, en partant de ces bases théoriques, VFDM a été graduellement développé vers une chaîne émetteur-récepteur complète. Des résultats significatifs sont apparus à mi-chemin dans la phase de développement, comme par exemple, l’établissement de stratégies de précodage optimales ou la mise en évidence d‘aspects critiques lors de l’implémentation. Sous certaines conditions, VFDM permet aux réseaux secondaires opportunistes d’être utilisés en même temps que le réseau originel, aux seules contraintes de la connaissance des canaux et de l’accroissement de la complexité du système. Au travers des résultats obtenus en simulation, il a été démontré que des taux de transfert de données significatifs peuvent être atteints, et ce, malgré que les capacités de VFDM soient toujours limitées par la taille du sous-espace de Vandermonde du canal interfèrent primaire-secondaire. Finalement, la chaîne émetteur-récepteur développée démontre la faisabilité de cette méthode. / The global deployment of PCS is pushing for more and more network capacity to accommodate an exponentially growing user base. Radio spectrum, the basic resource in radio communications, unfortunately does not follow this growth. Even though the current spectrum usage leaves margins for re-use, it is limited by the current fixed spectrum management policies. To remediate this issue, spectrum regulators are switching to a flexible management paradigm, leveraging new DSA schemes based on CR. In this PhD work, a novel CR-DSA technology is introduced to address spectrum scarcity problem. Called VFDM, it allows two RAT to operate side-by-side in a small-cell CR setting, sharing the band while protecting the legacy system from interference. VFDM transmits data pre-coded on the null-space of the interfering cross channel (channel from the opportunistic transmitter to the legacy receiver), assuming frequency selectivity and TDD communications. This PhD work proposes a rather exhaustive approach to the development of VFDM: to go from the theoretical basis up to a proof-of-concept development. Initially the theoretical background, basis of the technique itself was introduced and analyzed. Then, VFDM was gradually developed from a pure mathematical concept up to a full transceiver. During this development, several important mid-way results were developed, such as the multi-user strategy for pre-coding and critical implementation aspects. VFDM, under certain constraints, has been shown to allow a secondary opportunistic network to successfully be installed along with a legacy primary one at merely the cost of channel knowledge and added complexity. By means of numerical examples, it has been shown that significative rates can be attained, even though VFDM's performance is constrained by the size of the Vandermonde-subspace of the interfering channel between the secondary transmitter and primary receiver. Finally, a working VFDM transceiver implementation is shown, providing a proof-of-concept of the technique.

Excision Repair Cross-Complementation group 1 (ERCC1) est une enzyme de réparation de l’ADN fréquemment déficiente dans le cancer bronchique non-à-petites cellules. Bien qu’une expression faible d’ERCC1 soit prédictive de réponse aux sels de platine, l’efficacité des chimiothérapies à base de platine est limitée par leur toxicité et l’apparition de résistance, justifiant la nécessité de stratégies thérapeutiques alternatives. Par ailleurs, l’absence de test compagnon diagnostic permettant d’évaluer la fonctionnalité d’ERCC1 dans la pratique clinique empêche actuellement toute thérapie personnalisée basée sur le statut ERCC1.Afin d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les tumeurs ERCC1-déficientes en exploitant le concept de létalité synthétique, des screens à haut-débit , utilisant des composés pharmaceutiques ou par ARN interférence, ont été réalisés dans un modèle isogénique de CBNPC déficient en ERCC1. Cette approche a permis d’identifier plusieurs inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymerase 1 et 2 (PARP1/2), tels l’opalarib (AZD2281), le niraparib (MK-24827) et BMN 673 comme sélectifs pour les cellules ERCC1-déficientes. Les mécanismes sous-tendant cette sensibilité sélective ont été étudiés, et les résultats suivants ont été mis en évidence : (i) les cellules ERCC1-déficientes présentent un blocage prolongé en phase G2/M après exposition à l’olaparib ; (ii) l’isoforme 202 d’ERCC1, dont le rôle a été récemment mis en évidence dans la résistance aux sels de platine, module également la sensibilité aux inhibiteurs de PARP ; (iii) la déficience en ERCC1 est épistatique avec les défauts de recombinaison homologue (RH), malgré une capacité normale des cellules ERCC1-déficientes à former des foyers RAD51 ; ceci suggère qu’ERCC1 pourrait intervenir dans la réparation d’une lésion de l’ADN induite par l’inhibiteur de PARP1/2 en amont de l’invasion du brin d’ADN lors de la RH ; (iv) l’inhibition de l’expression de PARP1 par ARN interférence permet de restaurer la résistance aux inhibiteurs de PARP1/2, dans les cellules ERCC1-déficientes uniquement. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de PARP1/2 pourraient représenter une nouvelle stratégie thérapeutique chez les patients dont la tumeur est déficiente en ERCC1 et un essai clinique va être mis en place pour évaluer cette hypothèse.Afin d’explorer la présence de biomarqueurs de la fonctionnalité d’ERCC1, quatre approches ont été entreprises en parallèle dans le modèle isogénique de CBNPC déficient en ERCC1: (i) irradiation aux UV, afin d’évaluer la voie NER (Nucleotide Excision Repair); (ii) séquençage d’exome, dans le but de rechercher une signature génomique (ADN) ; (iii) analyse du transcriptome cellulaire, pour identifier des modifications d’expression d’ARN ; et (iv) SILAC (Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture) afin de comparer le protéome des cellules ERCC1-déficientes et ERCC1-proficientes. Ces approches ont permis d’identifier une potentielle signature génomique, ainsi que de biomarqueurs d’activité – guanine deaminase (GDA) et nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT). De plus amples validations et investigations mécanistiques de ces observations préliminaires sont actuellement requises. / Excision Repair Cross-Complementation group 1 (ERCC1) is a DNA repair enzyme that is frequently deficient in non-small cell lung cancer (NSCLC). Although low ERCC1 expression correlates with platinum sensitivity, the clinical effectiveness of platinum therapy is limited - mainly by toxicities and occurrence of resistance - highlighting the need for alternative treatment strategies. In addition, the lack of a reliable assay evaluating ERCC1 functionality in the clinical setting currently precludes personalising therapy based on ERCC1 status. To discover new synthetic lethality-based therapeutic strategies for ERCC1-defective tumours, high-throughput drug and siRNA screens in an isogenic NSCLC model of ERCC1 deficiency were performed. This approach identified multiple clinical poly(ADP-ribose) polymerase 1 and 2 (PARP1/2) inhibitors such as olaparib (AZD-2281), niraparib (MK-4827) and BMN 673 as being selective for ERCC1 deficiency. The mechanism underlying ERCC1-selective effects was dissected by studying molecular biomarkers of tumour cell response, and revealed that: (i) ERCC1-deficient cells displayed a significant delay in double-strand break repair associated with a profound and prolonged G2/M arrest following PARP1/2 inhibitor treatment; (ii) ERCC1 isoform 202, which has recently been shown to mediate platinum sensitivity, also modulated PARP1/2 sensitivity; (iii) ERCC1-deficiency was epistatic with homologous recombination deficiency, although ERCC1-deficient cells did not display a defect in RAD51 foci formation. This suggests that ERCC1 might be required to process PARP1/2 inhibitor induced DNA lesions prior to DNA strand invasion; and (iv) PARP1 silencing restored PARP1/2 inhibitor resistance in ERCC1-deficient cells but had no effect in ERCC1-proficient cells, supporting the hypothesis that PARP1 might be required for the ERCC1 selectivity of PARP1/2 inhibitors. This study indicated that PARP1/2 inhibitors as a monotherapy could represent a novel therapeutic strategy for NSCLC patients with ERCC1-deficient tumours, and a clinical protocol is being written to evaluate this hypothesis.To investigate whether a surrogate biomarker of ERCC1 functionality could be developed, four parallel approaches were undertaken in the ERCC1-isogenic NSCLC model: (i) UV irradiation, to evaluate the Nucleotide Excision Repair (NER) pathway; (ii) whole exome sequencing, to look for an ERCC1-associated genomic scar at the DNA level; (iii) transcriptomic analysis, to investigate changes at the RNA expression level; and (iv) SILAC (Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture) analysis, to compare proteomic profiles between ERCC1-proficient and ERCC1-deficient cells. These approaches allowed the identification of putative genomic signature and potential metabolic surrogate biomarkers - guanine deaminase (GDA) and nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT). Further validation and mechanistic investigations of these latter preliminary observations are warranted.

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