Dans un contexte où les iminosucres multivalents représentent, en tant qu’inhibiteurs puissants de glycosidases, des structures privilégiées pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques, nous nous sommes intéressés à ce type de composés pour le traitement de deux maladies génétiques rares. Le premier axe de recherche a consisté à synthétiser des iminosucres di- à tétravalents en série 1-désoxymannojirimycine dans le but d’inhiber l’α1,2-mannosidase I du réticulum endoplasmique qui est impliquée dans la destruction de la protéine delF508-CFTR chez les malades atteints de la mucoviscidose. Un effet multivalent fort sur la correction de cette protéine mutée a alors été mis en évidence avec un composé trivalent basé sur le pentaérythritol. Efficace à des concentrations submicromolaires, ce dernier s’est montré 140 fois plus efficace que le modèle monovalent correspondant. Le second axe de recherche a consisté à identifier de nouveaux chaperons pharmacologiques de la β-glucocérébrosidase, l’enzyme lysosomale impliquée dans la maladie de Gaucher. Pour cela, nous avons préparé une série d’iminosucres hétérodivalents conçus pour cibler simultanément le site actif et un site secondaire de cette enzyme. Même si cet objectif n’a pas encore été atteint, nous avons malgré tout mis en évidence des chaperons monovalents capables de quasiment quadrupler l’activité de la β-glucocérébrosidase portant la mutation G202R. En marge de ces deux axes principaux, une sonde mécanistique basée sur un C-glycoside multivalent a également été développée dans le but de préciser les mécanismes à l’origine des effets multivalents puissants observés pour l’inhibition des glycosidases. / Because multivalent iminosugars represent, as potent glycosidase inhibitors, privileged structures for the design of novel drugs, we took a particular interest in this class of compounds for the treatment of two rare genetic diseases. The first research topic was dedicated to the synthesis of di- to tetravalent iminosugars in the 1-deoxymannojirimycin series in order to inhibit the endoplasmic reticulum α1,2-mannosidase I involved in the destruction of delF508-CFTR, the mutant protein responsible of cystic fibrosis. A strong multivalent effect for restoring its activity in cells was reported with a trivalent analogue based on pentaerythritol. This submicromolar corrector was found to be 140-fold more potent than the corresponding monovalent model. The second research topic focused on the identification of novel pharmacological chaperones of the β-glucocerebrosidase, the lysosomal enzyme involved in Gaucher’s disease. For this purpose, we developed a series of heterodivalent iminosugars designed to both bind to the active site and a secondary site of the enzyme. This goal could not be reached yet, nevertheless we identified monovalent chaperones which were able to fourfold increase β-glucocerebrosidase activity in G202R cell lines. Next to these main research topics, a mechanistic probe based on a multivalent C-glycoside was also developed to investigate the multivalent effect of iminosugar clusters in glycosidase inhibition.

Notre équipe vient de découvrir une méthode originale d’obtention d’extraits de Bacteroides thetaiotaomicron (E) qui préserve sa viabilité. Après culture anaérobie de ce commensal intestinal en milieu gélosé pauvre en facteurs de croissance, puis exposition à l’air, la bactérie semble posséder et générer dans E tout l’équipement de détoxication des espèces réactives de l’oxygène in vitro. Il laisse alors augurer d’un pouvoir thérapeutique à visée anti-inflammatoire.Objectifs et méthodes : Le but est d’abord de caractériser E, aux plans glucidique, lipidique et protéique. Dans ce dernier cas, il s’agit de séparer les protéines produites par la bactérie vivante et contenues dans E par électrophorèse bidimensionnelle et de les identifier par la technique des cartes peptidiques massiques. Les gels (n≥6) sont traités statistiquement (PDQuest®, Bio-Rad). Pour mieux localiser ces protéines dans la bactérie, elles sont comparées avec celles obtenues par destruction de B. thetaiotaomicron et identifiées dans la fraction cellulaire relative à la membrane bactérienne externe. Un travail de microscopie électronique est aussi entrepris pour visualiser les éventuels évènements intervenant pendant l’extraction.Le but est alors de vérifier, in vitro, l’effet antioxydant de l’extrait bactérien standardisé et d’en contrôler l’innocuité en modèles cellulaires utilisant le granulocyte neutrophile. L’effet thérapeutique anti-inflammatoire est ensuite recherché chez l’animal. L’action de E est d’abord évaluée en modèle murin d’inflammation cutanée auriculaire induite par dépôt de chlorure de benzalkonium, sous anesthésie générale. Des témoins positifs et négatifs de traitement et d’autres ne subissant pas d’irritation sont testés en parallèle. L’épaisseur des oreilles est mesurée toutes les heures pendant 5 h et des coupes histologiques d’oreilles, effectuées au bout de 2 h chez certains animaux. Deux colorations différentes permettent alors d’évaluer la quantité de mastocytes dégranulant localement.L’action de E, administré par voie intra-rectale (IR), est ensuite testée chez des souris subissant les premières phases d’un processus inflammatoire, en modèle de colite aiguë. Celle-ci est induite per os par du dextran sulfate sodium (DSS) ; elle évolue sur 8 jours. Sont considérés en parallèle des témoins positifs et négatifs de traitement et d’autres ne subissant pas de colite. Des scores cliniques et des scores histologiques de sévérité sont établis tous les jours de l’expérience. Des marqueurs de l’inflammation sont suivis dans les tissus murins après autopsie des animaux. [...] / Our team had discovered a new method to obtain extracts of Bacteroides thetaiotaomicron (E) which preserved its viability. This intestinal symbiont was anaerobically grown on an agar medium poorly supplemented in growth factors. After exposure to air, the bacterium seemed to possess and generate in E all the equipment able in vitro to detoxify reactive oxygen species. It let us expect a therapeutic power referred to anti-inflammatory properties.Objectives and methods: The aim was first to characterize E, in terms of carbohydrates, lipids and proteins. To achieve this last-mentioned goal, proteins contained in E coming from living bacteria were separated by two-dimensional electrophoresis and identified by the peptide mass fingerprinting technique. The gels (n ≥ 6) were statistically analyzed (PDQuest®, Bio-Rad). To find the origin of these proteins in bacteria, they were compared with those obtained by destruction of B. thetaiotaomicron (BT) and identified in the cell fraction containing the bacterial outer membrane proteins. Electron microscopy work was also undertaken to visualize any event occurring during extraction.The antioxidative effect of standardized E extracts was checked in vitro. E safety was also controlled in cell models using polymorphonuclear neutrophils. An E anti-inflammatory effect was then searched in animal models. E was first evaluated using a skin irritation mouse model. Inflammation was induced by benzalkonium chloride on ears of anesthetized mice. Positive and negative controls were treated in parallel. The ear thickness was measured every hour for 5 h and histological ear sections were performed after 2h for some animals. Two different staining methods enabled the enumeration of degranulating mast cells in ear sections.The effect of the bacterial extract was next tested locally by intrarectal (IR) instillations in mice undergoing the early stages of inflammation in a dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis. This acute model evolved over 8 days. In parallel, positive and negative animal controls underwent or not the colitis and were treated or not. Clinical and colonic histological severity scores were daily determined. Inflammation markers were measured in mouse colonic tissues after animal autopsy. [...]

Les dérivés du platine (i.e. cisplatine et oxaliplatine) représentent une des classes pharmacologiques les plus utilisées en oncologie, notamment dans les cancers colorectaux. Cependant, leur efficacité est limitée par l’émergence de résistances acquises. Nous avons alors étudié in vitro dans différentes lignées cancéreuses coliques humaines (HCT116, LoVo, SW480, HT29) les conséquences à long terme des dérivés du platine lorsqu’ils sont utilisés dans des conditions tenant compte de la sensibilité cellulaire. Ils provoquent des cassures double-brin (objectivées par l’expression de -H2AX), dont le taux dépend du système p53/p21, du complexe MRN et du niveau de stabilité microsatellitaire. Ils induisent aux plus fortes concentrations ( IC50), une cytostase qui s’accompagne de la formation de cellules géantes macrocytaires et endopolyploïdes, dont certaines acquièrent un phénotype sénescent. Dans le même temps, l’activation des mécanismes de réparation des CDB varie en fonction du dérivé du Pt et de la lignée considérée. A plus long terme, des cellules « résistantes » se développent : elles ont une ploïdie normale, et se caractérisent par une plus grande résistance aux dérivés du platine et la présence de novo d’anomalies chromosomiques récurrentes leur conférant un avantage sélectif potentiel en terme de prolifération. Ces mécanismes pourraient contribuer à expliquer en clinique la survenue d’une résistance à une chimiothérapie pourtant initialement efficace. Parallèlement, nous avons évalué in vitro et in vivo de nouveaux complexes de platine obtenus par pharmacomodulation, et associant un noyau intercalant dérivé de la phénanthroline ou de l’acridine. Les résultats in vitro montrent globalement une amélioration significative de la cytotoxicité. Toutefois, un des composés les plus cytotoxiques in vitro, le [(5,6-diméthyl-1,10-phénanthroline) (S,S-diaminocyclohexane)platine(II)], n’exerce pas d’effet antitumoral dans un modèle syngénique de cancer colique chez le rat BD-IX, mais montre une néphrotoxicité marquée. Ces données soulignent l’insuffisance du criblage in vitro et la discordance in vitro/in vivo. / Platinum compounds (i.e. cisplatin and oxaliplatin) represent a class of DNA-damaging agents widely used in clinic especially in the treatment of colorectal cancer. However, their effectiveness is restricted because of emergence of acquired resistance. Therefore, long-term effects of platinum compounds, used at conditions reflecting the in vitro cellular sensibility, were assessed in vitro in several human colon cancer cell lines (HCT116, LoVo, SW480, HT29). Their cytotoxicity is related to double-strand break formation (objectived by -H2AX expression), which depends on p53/p21 status, MRN complex and microsatellite stability of the cell line. Furthermore, at the highest concentrations ( IC50), cells stopped their proliferation and exhibited phenotypic alterations resulting from progressive polyploidy and/or senescence. In the same time, DNA repair systems are activated differently according to the platinum derivate and the cell line. At later stages, cells that are more resistant to platinum compounds than their parental counterpart emerged. They have recovered their basal level of ploidy and acquired de novo recurrent chromosomal aberrations. Such mechanisms could contribute to the recurrence of clinical malignancies, even after an effective initial response to chemotherapy. On the other hand, pharmacological evaluation of new platinum compounds with phenanthroline or acridine intercalating ligand was performed in vitro and in vivo. Globally, many compounds exhibited a higher cytotoxic effect than cisplatin or oxaliplatin in all cell lines studied. Unfortunately, in vivo investigations of one of the most cytotoxic compounds ([(5,6-dimethyl-1,10-phenanthroline) (S,S-diaminocyclohexane)platinum(II)]) did not exhibit antitumor effect in BD-IX rats bearing peritoneal carcinomatosis, whatever the route of administration used (systemic or local), but it displayed nephrotoxicity. These results query the in vitro/in vivo correlation and reconsider the place of the in vivo screening.

Les « symptômes comportementaux et psychologiques de la démence » (SCPD) posent, au quotidien du prendre-soin et de l’accompagnement des personnes présentant un syndrome démentiel, des difficultés plus importantes que les autres types de troubles, cognitifs notamment. La littérature et les études consacrées à ces SCPD n’avaient jusqu’à présent pas fait l’objet d’une revue critique permettant de faire le point sur leur définition et leur interprétation de ces troubles, et sur les pistes de prévention et d’apaisement proposées.Le présent travail, se plaçant sous l’égide d’une conception phénoménologique des syndromes démentiels telle que développée par le psychogérontologue anglais Tom Kitwood, suivra plusieurs étapes essentielles pour mieux comprendre les différentes dimensions à l’origine de ces troubles : les modifications des facultés cognitives, les altérations de l’humeur, les facteurs environnementaux et psycho-sociaux (stigmatisation et exclusion notamment).Ces premières étapes conduiront dans un second temps à présenter quelques unes des pistes élaborées par plusieurs auteurs, parmi lesquels Louis Ploton, Tom Kitwood et ses collègues du Bradford Dementia Group, destinées à prévenir ces troubles par l’élaboration d’un prendre-soin adapté et d’un environnement prothétique.Nous reviendrons ensuite au cœur des conceptions et définitions des SCPD. Pour les aborder avec un autre regard et mieux percevoir ce qu’ils expriment, ce qu’ils nous disent, ce qu’ils appellent comme philosophies et approches du prendre-soin. / The “behavioral and psychological symptoms of dementia” (BPSD) present, in the daily care of people with dementia, greater difficulties than other types of disorders, including cognitive. Literature and studies on these BPSD had so far not been critically reviewed to take stock of their definition and interpretation of these disorders and the prevention guidelines and appeasement which are proposed.This work, placing itself under the aegis of a phenomenological concept of dementia as developed by the English social-psychologist Tom Kitwood, will follow several key steps to better understand the different dimensions which are the origin of these disorders: changes in schools cognitive, mood alterations, environmental and psycho-social factors (stigmatization and exclusion in particular).These initial steps will lead a second time to present some of the tracks developed by several authors, including Louis Ploton, Tom Kitwood and his colleagues of the Bradford Dementia Group, to prevent these problems by developing a suitable care and a prosthetic environment.Then back to the heart of conceptions and definitions of BPSD. In order to approach them with a different look and better express what they perceive, what they tell us, what they call as philosophies and approaches of taking care.

Introduction: Coronary artery bypass grafts are most commonly performed using saphenous vein grafts to complement the internal thoracic artery. The saphenous vein will remain popular despite its lower patency rate because it is easily accessible and lengthy enough to perform multiple bypasses. Therefore, several approaches have been studied, with the common goal of finding the optimal conditions that reduce graft failure. They include novel harvest techniques, new preservation preparations, innovative genetic therapies and experimental drugs. We believe a pharmacological pre-conditioning with an anti-oxidative and anti-inflammatory drug during the crucial time of harvest may spark beneficial survival response from the endothelial cells. One particular compound is Celastrol, an HSP90 inhibitor, which displays those antioxidant and anti-inflammatory properties. Methods: Human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) were pretreated with various concentrations of Celastrol (10-10M, 10-8M and 10-6M). In order to reproduce oxidative stress found in ischemia/reperfusion, cells were exposed to hydrogen peroxide for a short and extended period (1h and 24h). To mimic storage condition encountered in clinical settings, cells were also exposed in heparinized normal saline. The viability was assessed by LIVE/DEAD assay. As for migrative and proliferative properties, scratch tests were performed. Finally, various protective intracellular pathways were evaluated by Western blot. Results: This study shows that pre-treatment with Celastrol promotes survival in HUVEC submitted to oxidative stress. Notable improvement in cellular viability was detected as early as 1 hour after oxidative stress (H2O2 4 mM), 76.6% vs 66.1% (p=0.005). Significant survival benefits are also reported after prolonged oxidative stress (H2O2 0.5 mM for 24 hours); viability was 93.7% vs 76.9% (p=0.001) for Cel 10- 8 M and 96.6% vs 76.9% (p=0.002) for Celastrol 10-10M when compared to the vehicle. Celastrol, however, did not significantly affect viability of HUVEC stored in heparinized normal saline. Celastrol at 10-6 M promotes faster and more complete wound closure compared to the vehicle or to lower dosages. Celastrol triggers early activation of the RISK pathway, inducing activation of both Akt and ERK1/2 within the first 15 minutes of treatment. Celastrol also induces the expression of HSP70 and HO-1, effectors of the Heat Shock Response and the anti-oxidative response respectively. Conclusion: Pre-treatment by Celastrol provides survival benefits in endothelial cells under oxidative stress. It also stimulates endothelial cell proliferation and migration, promoting faster and more complete re-endothelialisation. Celastrol can potentially be used as an additive to storage solutions to limit endothelial injury and promote graft protection. / Introduction: La chirurgie de pontage coronarien requiert, dans la grande majorité des cas, l’utilisation de l’artère mammaire interne en combinaison avec un ou des greffons provenant de la grande veine saphène. Malgré le taux de perméabilité inférieur aux artères, la veine saphène reste un choix populaire de conduit en raison de son accessibilité et de sa longueur. De ce fait, le greffon veineux devient la cible de multiples approches et le sujet de nombreuses études visant à optimiser sa perméabilité. Celles-ci incluent le raffinement des techniques de prélèvement, les solutions de préservations, les agents pharmacologiques ainsi que la thérapie génique. Il est davantage intéressant de combiner les approches afin de joindre leurs bénéfices, comme, par exemple, ajouter un agent pharmacologique à une solution de préservation. Un agent potentiel serait le Celastrol, connu pour être un inhibiteur du HSP90 et possède des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Méthodologie: Des cellules endothéliales humaines provenant de la veine ombilicale (HUVEC) sont pré-conditionnées à de multiples concentrations de Celastrol (10-10M, 10-8M and 10-6M) pendant une heure avant d’être soumises aux conditions de stress. Pour reproduire les conditions per-opératoires de prélèvement, les cellules endothéliales ont été préservées dans du salin (NS) héparinisé. Pour mimer le stress secondaire à l’ischémie/reperfusion, les cellules ont aussi été soumises à diverses concentrations de H2O2. Une analyse de la viabilité cellulaire fut conduite par le test de LIVE/DEAD. La capacité de ré-endothélialisation est étudiée grâce à l’épreuve de scratch test. Les voies intracellulaires de survie telles que le RISK pathway (Akt, ERK1/2), le Heat shock response (HSP70) et la réponse anti-oxydante (via l’activité de HO-1) ont été examinées par immunoblot. Résultats: Les résultats démontrent que la préservation des cellules endothéliales dans du NS héparinisé est associée à une augmentation de la mortalité comparativement au milieu de culture (20.4% vs 1.9%, p=0.004). Toutefois, un traitement au Celastrol n’affecte pas significativement la survie des cellules endothéliales dans le NS héparinisé. Le stress oxydatif induit aussi une augmentation de la mortalité, et ce à dose-dépendante. Suivant un court stress 6 oxydatif (H2O2 4 mM), un pré-traitement au Celastrol 10-10M est associé à une meilleure viabilité comparativement au véhicule (76.6% vs 66.1%, p=0.005). Lorsque soumises à un stress oxydatif prolongé (H2O2 0.5 mM pendant 24h), les HUVEC pré-traitées au Celastrol à 10-8M et 10-10M démontrent une amélioration significative de la viabilité, 93.7% vs 76.9% (p=0.001) et 93.6% vs 76.9% (p=0.002) respectivement. Quant à la ré-endothélialisation, un traitement au Celastrol 10- 6M est associé à une fermeture plus rapide et complète comparativement au véhicule. Un court traitement au Celastrol active précocement les kinases de la voie de RISK (Akt et ERK). Le traitement induit aussi l’expression de HSP70 et HO-1 qui reste soutenue jusqu’à 48 heures posttraitement. Conclusion: Le Celastrol active plusieurs voies de protection intracellulaire tels que le RISK pathway, le Heat Shock Response et la réponse antioxydante via l’activité de HO-1. En corrélation avec cette réponse, il améliore la survie des cellules endothéliales dans un milieu oxydatif. Le Celastrol promeut aussi une ré-endothélialisation plus complète et rapide. Cette étude met en valeur les bénéfices potentiels du Celastrol sur les cellules endothéliales. Afin d’optimiser la protection du greffon, le Celastrol pourrait donc être considéré comme agent adjuvant à une solution de préservation.

Thèse présentée à l’Université de Montréal, Faculté de médecine, École de kinésiologie et des sciences de l’activité physique et à l’Université Paris Nanterre, Département de Psychologie dans le cadre de la cotutelle internationale de thèse entre les deux établissements / La promotion de l’activité physique en oncologie pédiatrique est un aspect essentiel des soins pour le patient. En effet, l'activité physique améliore significativement la capacité fonctionnelle, le système musculosquelettique, le système immunitaire, le système cardiovasculaire, ainsi que la santé psychologique des patients atteints. La place de l’activité physique en oncologie pédiatrique est au coeur de cette thèse qui s’est inscrite dans une démarche de cotutelle internationale de thèse répondant à plusieurs questions que se posent les patients atteints de cancer pédiatrique et les survivants de cancer pédiatrique, notamment ceux de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Entre autres, « comment le cancer et ses traitements affectent ma santé à court, moyen et long terme ? » Et « comment l’activité physique peut-elle me venir en aide ? » L’objectif principal est de mieux comprendre le déconditionnement physique et les mécanismes potentiels qui en découle chez les survivants de la LLA, tandis que le second objectif est d’explorer l’impact du diagnostic du cancer et d’un programme d’activité physique sur le comportement en activité physique d’enfants atteints de cancer. Pour répondre à ces questions, cette thèse s’intéresse aux paramètres tant physiologiques que psychologiques. Ainsi, les travaux réalisés au sein de cette thèse sont au nombre de cinq. Ils viennent préciser les effets des traitements contre le cancer sur la santé physique et psychologique des patients atteints ou ayant été atteints de cancer pédiatrique. La première étude de cette thèse vise à explorer les différences physiologiques entre les survivants de la LLA et la population canadienne en santé. Pour ces deux populations, les données en activité physique, ainsi que les données de condition cardiorespiratoire ont été comparées afin de fournir une meilleure compréhension des défis auxquels font face les survivants de la LLA au quotidien. La seconde étude vient apporter des réponses au déconditionnement physique des survivants de la LLA. Elle constitue la première étude au monde d’association génétique entre la condition cardiorespiratoire des survivants de la LLA et les gènes de l’aptitude à l’entraînement physique (trainability genes). Son impact auprès des cliniciens, des survivants, des patients et de leur famille est significatif puisqu’elle pourrait permettre, dans un futur proche, d’offrir un meilleur suivi aux patients atteints de la LLA en adéquation avec leur profil génétique et leur condition cardiorespiratoire. La troisième étude de cette thèse explore les effets néfastes à long terme des traitements contre le cancer sur les paramètres électrophysiologiques. Cette étude vise à mieux comprendre le déconditionnement physique des survivants de la LLA, notamment en ce qui a trait à leur système nerveux autonome qui subit d’importants changements. Ces paramètres, étroitement liés au système nerveux sympathique et parasympathique, sont d’une importance capitale dans la pratique sécuritaire d’une activité physique. Finalement, les deux dernières études sont étroitement liées et font suite au constat alarmant observé chez les survivants de la LLA. En ce sens, ces études découlent aussi de l’intérêt de proposer un programme d’activité physique en oncologie pédiatrique. Ces travaux viennent s’intéresser aux mesures de la théorie du comportement planifié, de l’estime de soi et de la condition physique perçue d’enfants atteints de cancer qui sont en cours de traitements. Le quatrième article de cette thèse documente les effets du diagnostic de cancer sur les paramètres psychologiques cités précédemment et montre l’importance de fournir aux enfants atteints de cancer un support en activité physique dès leur diagnostic. Le cinquième article peut être considéré comme une suite au quatrième article puisqu’il vient proposer un programme d’activité physique supervisé. Cette dernière étude montre les effets positifs de six semaines d’activité physique sur les paramètres physiologiques et psychologiques. Elle montre l’importance du support familial pour améliorer le comportement lié à l’activité physique des enfants et alerte les cliniciens sur le besoin réel et pressant de fournir aux enfants atteints de cancer un support en activité physique dès leur diagnostic. / Physical activity promotion in pediatric oncology is an essential aspect of patient care. Indeed, physical activity significantly improves the functional capacity, musculoskeletal system, inflammatory system, immune system, cardiovascular system, as well as the psychological health of patients. Physical activity in pediatric oncology is central to this thesis, which was part of an international joint supervision approach, answering several questions posed by children with cancer and childhood cancer survivors, in particular those with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Among other things, "How does cancer and its treatments affect my health in the short, medium and long term?" And "How can physical activity help me?". The first aim is to better understand the physical deconditioning of childhood ALL survivors and the potential mechanisms that result from it. The second aim is to explore the impact of cancer diagnosis, as well as a supervised physical activity program on children's physical activity behavior during treatments. To answer these questions, this thesis focuses on physiological, epidemiological, genetic, electrophysiological and psychological parameters. There are five works carried out within this thesis. They specify the effects of cancer treatments on the physical and psychological health of children with cancer and childhood ALL survivors. The first study in this thesis aims to explore the physiological differences between childhood cancer survivors (i.e., ALL survivors) and the healthy Canadian population. For these two populations, physical activity data, as well as cardiorespiratory fitness data, were compared in order to provide a better understanding of the daily challenges faced by childhood ALL survivors. The second study in this thesis provides answers to childhood ALL survivors’ physical deconditioning. This study is the first in the exercise and oncology field to explore the genetic association between childhood ALL survivors’ cardiorespiratory fitness and their trainability genes. These findings have an important impact on clinicians, patients, survivors and their families since they could allow, in the near future, to offer better follow-up to ALL patients, in line with their genetic profile and their cardiorespiratory fitness. The third study in this thesis explores the harmful long-term effects of cancer treatments on the electrophysiological parameters of ALL survivors. This study aims to better understand the physical deconditioning of these survivors, especially in regard to their autonomic nervous system which undergoes significant changes. These parameters, closely linked to the sympathetic and parasympathetic nervous system, are of paramount importance in the safe practice of physical activity. Finally, the last two studies are closely linked and follow up on the alarming observation made in ALL survivors. In this sense, these studies also stem from the interest of proposing a physical activity program in pediatric oncology. This work focuses on measures of the theory of planned behavior, self-esteem and perceived physical condition of children with cancer who are undergoing treatment. The fourth article of this thesis documents the effects of cancer diagnosis on the psychological parameters mentioned above and shows the importance of providing children with cancer with physical activity support as soon as they are diagnosed. The fifth article can be considered as a follow-up to the fourth article since it proposes a supervised physical activity program in pediatric oncology. This latest study shows the positive effects of six weeks of physical activity on the physiological and psychological parameters. It shows the importance of family support to improve behavior linked to physical activity in children and alerts clinicians to the real and pressing need to provide children with cancer with support in physical activity as soon as they are diagnosed.

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Les cardiopathies congénitales (CC) représentent l’une des anomalies congénitales les plus communes. Près de la moitié des nouveau-nés atteints nécessitent une chirurgie cardiaque au cours de leur premier mois de vie, ce qui les expose à un risque accru d’atteintes cérébrales et a été associé à un développement neurologique altéré. Il est donc nécessaire de trouver des stratégies neuroprotectrices efficaces pour améliorer leur évolution neurologique. Ce mémoire décrit l’influence des doses d’agents pharmacologiques administrées en période périopératoire sur la récupération de l’EEG en postopératoire, ainsi que sur les résultats neurodéveloppementaux évalués à 12 et 24 mois. Nous avons émis l'hypothèse que l’administration de certains agents pharmacologiques de sédation, d’anesthésie et d’analgésie en période intra- et postopératoire pourrait avoir un effet bénéfique au niveau de la récupération cérébrale à court- et long-terme, soit en réduisant la discontinuité observée sur l’EEG postopératoire et/ou en améliorant la performance obtenue lors de divers tests neurodéveloppementaux standardisés. Nos résultats semblent préconiser l’administration de plus fortes doses d’opioïdes en période périopératoire pour réduire la douleur et le stress induit par la chirurgie cardiaque, ce qui serait associé avec une amélioration du pronostic neurodéveloppemental. L’administration de plus fortes doses de dexmédétomidine et de midazolam était marquée par une récupération retardée de l’activité cérébrale après la chirurgie cardiaque sans aucun impact remarquable sur les résultats neurodéveloppementaux dans notre cohorte. Similairement, les doses de kétamine n’ont eu aucun impact sur la récupération cérébrale post-opératoire ou les bilans neurodéveloppementaux. / Congenital heart disease (CHD) is one of the most common congenital defects. Almost half of neonates affected require heart surgery during their first month of life, which exposes them to an increased risk of brain damage and has been associated with impaired neurodevelopment. It is therefore important to identify effective neuroprotective strategies to improve their neurological outcomes. This thesis describes the influence of the administration of pharmacological agents during the perioperative period on postoperative EEG recovery and neurodevelopmental outcomes at 12 and 24 months. We hypothesized that the administration of certain pharmacological agents for sedation, anesthesia and analgesia given during the intra- and post-operative period could have a beneficial effect on cerebral recovery, by decreasing the postoperative EEG discontinuity and/or improving neurodevelopmental outcomes. Our results suggest that the administration of higher doses of opioids during the perioperative period could reduce the pain and stress induced by cardiac surgery and are thus associated with improved neurodevelopmental outcomes. The administration of higher doses of dexmedetomidine and midazolam was marked by a delayed recovery of brain activity after cardiac surgery without any noticeable impact on neurodevelopmental outcomes in our cohort. Similarly, the doses of ketamine had no impact on postoperative brain recovery and on their long-term development.

Fabry Disease is an X-­‐linked lysosomal storage disorder characterized by a variety of symptoms including hypohydrosis, seizures, cardiac abnormalities, skin lesions, and chronic pain. These symptoms stem from a lack of functional endogenous α-­‐ Galactosidase A (α-­GAL), which leads to an accrual of its natural substrate. The severity of the disease symptoms can be directly correlated with the amount of residual enzyme activity. It has been shown that an imino sugar, 1-deoxygalactonojirimycin (DGJ), can increase enzymatic activity and clear excess substrate. This pH-­‐dependent chaperoning phenomenon is believed to arise from the presence of aspartic acid 170 in the active site. This key residue may become protonated at lower pH, preventing a buried salt bridge from being formed. We mutated this residue to an alanine, abolishing activity, and making traditional assays impractical. We have measured the KD of chaperone for this modified active site through crystallography. Previous crystallographic studies on this enzyme have also shown a preliminary second binding site on the surface of α-­Galactosidase that prefers the β-­Galactose anomer. When β-­Galactose binds it buries a greater surface area than when α‐Galactose binds to the active site. Binding of this site by a small molecule should stabilize the native state of the enzyme, but would be sterically occluded from inhibiting active site. We have probed this second site by soaking crystals of α‐Galactosidase with a small library of compounds.

いけばなの制作プロセスや作品を心理学や認知症ケアの学術研究の知見でとらえ直し、非薬物療法として開発した「いけばな療法」は、疫学的にも社会科学的にも信頼され、有効であることを明らかにした。さらに、「いけばな療法」の普及過程は、社会的包摂を実現しようとする伝統的な文化を活用したソーシャル・イノベーションの一例であることを示し、他の生活文化領域の振興にも活用できるモデルとなる可能性を示した。 / "Ikebana therapy" has been developed as a non-pharmacological treatment by reconsidering the making process and works of Ikebana, and based on the knowledge of academic research in psychology and dementia care theoretically. It has been verified and clarified that this therapy should be trusted and effective both in the perspective of epidemiology and social science. Furthermore, as the process of disseminating "ikebana therapy" shows that it is an example of social innovation that takes advantage of the traditional culture to realize social inclusion, it may be a framework model that can be utilized to promote the activity in other traditional culture closely related to daily life. / 博士(ソーシャル・イノベーション) / Doctor of Philosophy in Social Innovation / 同志社大学 / Doshisha University