PINHEIRO, T. F. M. Estudo dos efeitos neuroprotetores da trimetazidina no modelo de convulsão induzida por pilocarpina em camundongos. 2013. 89 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Campus de Sobral, Universidade Federal do Ceará, Sobral, 2013. / Submitted by Djeanne Costa (djeannecosta@gmail.com) on 2016-10-24T15:06:54Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_tfmpinheiro.pdf: 1237922 bytes, checksum: 060459f1b426ee7e9898511ef2f49de9 (MD5) / Approved for entry into archive by Djeanne Costa (djeannecosta@gmail.com) on 2016-10-24T15:07:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_tfmpinheiro.pdf: 1237922 bytes, checksum: 060459f1b426ee7e9898511ef2f49de9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-24T15:07:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_tfmpinheiro.pdf: 1237922 bytes, checksum: 060459f1b426ee7e9898511ef2f49de9 (MD5) Previous issue date: 2013 / Epilepsy is a neurological disease that affects approximately 1% of the population worldwide. Currently, the conventional antiepileptic drugs available promote seizure control and improvement of only about 75-80% of patients. The biggest limitation to the prolonged use of these agents is related to numerous adverse effects they present. Therefore, the development of new antiepileptic drugs with better efficacy and fewer adverse effects is of paramount importance for medical research. Calcium ions play an important role in the genesis of seizures. Trimetazidine used in the treatment of ischemic diseases preserves the operation of ionic pumps and transmembrane flux of calcium, sodium and potassium while maintaining cellular homeostasis. The literature has shown that trimetazidine anti-inflammatory and antioxidant properties in several experimental animal models. Many studies have shown that trimetazidine had a protective effect on ischemic injury not only in the heart but also in the brain, lung, kidney, intestine and liver. The present work aims to study the effects of trimetazidine alone or associated with phenobarbital on seizure model induced by pilocarpine and determine their effects on neurodegeneration involved in the pathophysiology of this disease. The animals (adult male Swiss mice, 20-30g) were injected with trimetazidine (5, 10 and 20 mg / kg, ip), phenobarbital (10 and 30 mg / kg, ip), clonazepam (0.5 mg / kg ip) or saline - 0.9% NaCl ip for seven days. 60 minutes after the last injection of vehicle or drug under study was administered at a dose pilocarpine 400 mg / kg, ip or 320 mg / kg, i.p. after the animals were subjected to behavioral tests and were then sacrificed and their brains dissected for neurochemical analysis performance. TMZ administration reduced the number of deaths at all doses tested, but the highest dose (20 mg / kg) showed better effect, increased the latency of seizures in 41% (11.76 ± 0.75) compared to control ( 8.36 ± 0.41) led to absence seizures in 10% of animals, reduced the occurrence of status epilepticus in 10% and 29% of animals protected from death. There was an increase of MDA concentration in the hippocampus of animals treated with pilocarpine (Control = 98.8 ± 5.5, 336.5 ± 25.2 = PILO), this effect was partially reversed by pretreatment with the TMZ Doses of 10 and 20 mg / kg (TMZ5 = 284.6 ± 19.7; TMZ10 = 171.3 ± 20.1; TMZ20 = 175.3 ± 20.1). The combination of TMZ at the lowest dose (5 mg / kg) with anticonvulsant dose of sub-PHE (10 mg / kg) caused a reduction in the levels of MDA by 48% (TMZ5 FEN10 + = 174.6 ± 23.0) when compared with the control group. Similar results were observed with the determination of the concentrations of nitrite / nitrate. Also, the TMZ was able to reverse the changes produced by pilocarpine in the levels of glutamate and GABA. The results of this study suggest that trimetazidine possesses anticonvulsant activity in the model of pilocarpine-induced seizures in mice, possibly due to its modulatory action on calcium channels / A epilepsia é uma doença neurológica que afeta aproximadamente 1% da população no mundo todo. Atualmente, as drogas antiepilépticas convencionais disponíveis promovem o controle das crises e a melhora de apenas cerca de 75 - 80% dos pacientes. A maior limitação para o uso prolongado desses agentes está relacionada aos inúmeros efeitos adversos que apresentam. Portanto, o desenvolvimento de novos agentes antiepilépticos com melhor eficácia e menos efeitos adversos é de suma importância para pesquisa médica. Os íons cálcio desempenham um importante papel na gênese da crise convulsiva. A trimetazidina utilizada no tratamento de doenças isquêmicas preserva o funcionamento das bombas iônicas e o fluxo transmembrana de cálcio, sódio e potássio, mantendo a homeostase celular. A literatura tem demonstrado que a trimetazidina apresenta propriedades antioxidantes e antiinflamatórias em vários modelos experimentais em animais. Muitos estudos mostraram que a trimetazidina apresenta efeito protetor em lesões isquêmicas não apenas no coração, mas também no cérebro, pulmão, rim, intestino e fígado. O presente trabalho tem como objetivo estudar os efeitos da trimetazidina sozinha ou associada ao fenobarbital no modelo de convulsão induzida por pilocarpina e determinar seus efeitos sobre a neurodegeneração envolvida na fisiopatologia dessa doença. Os animais (camundongos Swiss adultos machos, 20-30g) receberam injeções de trimetazidina (5, 10 e 20 mg/kg, i.p.), fenobarbital (10 e 30 mg/Kg, i.p.), clonazepam (0,5 mg/Kg, i.p.) ou solução salina - NaCl 0,9%, i.p. durante sete dias. Após 60 minutos da última injeção das drogas em estudo ou veículo, foi administrada pilocarpina na dose 400 mg/Kg, i.p. ou 320 mg/kg, i.p. depois os animais foram submetidos aos testes comportamentais e em seguida foram sacrificados e seus cérebros dissecados para realização das análises neuroquímicas. A administração de TMZ reduziu o número de mortes em todas as doses testadas, todavia a maior dose (20 mg/Kg) mostrou melhor efeito, aumentou a latência de convulsão em 41% (11,76±0,75) comparado ao controle (8,36±0,41), levou à ausência de convulsões em 10% dos animais; reduziu a ocorrência de estado epiléptico em 10% e protegeu 29% dos animais da morte. Foi verificado um aumento das concentrações de MDA no hipocampo dos animais tratados com pilocarpina (Controle = 98,8 ± 5,5; PILO = 336,5 ± 25,2), esse efeito foi parcialmente revertido com o pré-tratamento com TMZ nas doses de 10 e 20 mg/kg (TMZ5 = 284,6 ± 19,7; TMZ10 = 171,3 ± 20,1; TMZ20 = 175,3 ± 20,1). A associação do TMZ na menor dose (5 mg/kg) com a dose sub-anticonvulsivante de FEN (10 mg/kg) promoveu redução dos níveis de MDA em 48% (TMZ5+FEN10 = 174,6 ± 23,0) quando comparado com o grupo controle. Resultados semelhantes foram observados com a determinação das concentrações de nitrito/nitrato. Além disso, o TMZ foi capaz de reverter as alterações produzidas por pilocarpina nos níveis de GABA e glutamato. Os resultados deste estudo sugerem que a trimetazidina possui atividade anticonvulsivante no modelo de convulsão induzida por pilocarpina em camundongos, possivelmente devido a sua ação modulatória nos canais de cálcio

LINHARES, M. I. Efeito do metilfenidato em ratos jovens submetidos ao modelo de epilepsia com pilocarpina. 2017. 164 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-07-10T17:04:04Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_milinhares.pdf: 1764730 bytes, checksum: 3ba0f031ca5afa2118456c1d83c3ffef (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2017-07-10T17:20:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_milinhares.pdf: 1764730 bytes, checksum: 3ba0f031ca5afa2118456c1d83c3ffef (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-10T17:20:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_milinhares.pdf: 1764730 bytes, checksum: 3ba0f031ca5afa2118456c1d83c3ffef (MD5) Previous issue date: 2017-06-19 / Methylphenidate (MFD) is the drug used for Attention Deficit/Hiperactivity Disorder (ADHD). In the clinic, there is a prevalence of ADHD in patients with epilepsy, being identified as a common comorbidity. The FDA warns against the use of MFD in patients with epilepsy. In this way, it is resolved to investigate in more depth the possible activity of MFD in patients with epilepsy. The objective is to evaluated the effect of MFD on young rats submitted to the pilocarpine epilepsy model. Pilocarpine (PILO) was administered in young animals, at 21 days of age, at a dose of 320 mg/Kg (P320), intraperitoneal (i.p.) for induction of the epilepsy model. Behavioral crises were classified according to the Racine scale and the duration of SE (status epilepticus) was controlled with diazepam (DZ, 4mg / Kg, i.p., 60 minutes post induction). During 21 days, the animals received the MFD at doses of 2,5; 5 and 10mg/Kg and saline (SAL), 10 mL/Kg. Behavioral tests, oxidative stress assessment, TNF-α dosing, and expression analysis of COX-2 and iNOS were performed. In the open field test, an increase in locomotor activity was observed in all analyzed doses of epileptic animals. Did not change the number of rearing. The results analyzed in the high cross maze test showed that MFD increased the parameters, NEOA, at doses of 2,5; 5 and 10 mg/Kg and PEOA and PTOA at doses of 5 and 10 mg/Kg in epileptic animals. In the forced swim test, MFD decreased immobility time at all doses analyzed in epileptic and non epileptic animals. In the Y-maze test (short-term memory) there was a decrease in spontaneous alternations at doses of 2,5; 5 and 10 mg/Kg epileptic animals. In the Object Recognition test (long-term memory) there was no change in any dose of MFD. The evaluation of the oxidant actvity showed that MFD increased levels of lipid peroxidation and nitrite / nitrate, and decreased the activity of GSH and catalase. There was a decrease in AChE activity in the hippocampus and prefrontal cortex. There was an increase in myeloperoxidase activity (a biomarker of inflammation) in MFD treatment. MFD increased the levels of TNF-α induced by P320 in the hippocampus, striatum and prefrontal cortex, reinforced by the effects observed through the activity of COX-2 and iNOS, which showed increased labeling for these enzymes in the striatum. Determination of monoamine levels showed that MFD increased dopamine (DA) levels and decreased DOPAC levels in epileptic animals. In vitro experiments showed that MFD caused increased cell viability in the MTT test. The MFD presented possible pro-oxidant and pro-inflammatory actions, as well as a neuroinflammation. The MFD demonstrated a potential for anxiolytic and antidepressant activity and presented a pro-oxidant and pro-inflammatory action seen through the model of epilepsy induced by pilocarpine in young rats. / O metilfenidato (MFD) é o medicamento utilizado para Transtorno do Déficit de Atenção/ Hiperatividade (TDAH). Na clínica, há uma prevalência de TDAH em pacientes com epilepsia, sendo identificada como uma comorbidade comum. O FDA adverte contra o uso do MFD em pacientes com epilepsia. Desta forma, resolve-se investigar de forma mais aprofundada a possível atividade do MFD em um modelo pré-clínico de epilepsia. O objetivo é avaliar o efeito do MFD em ratos jovens submetidos ao modelo de epilepsia com pilocarpina. A pilocarpina (PILO) foi administrada nos animais jovens, com 21 dias de vida, na dose de 320 mg/Kg (P320), intraperitoneal (i.p.), para indução do modelo de epilepsia. As crises comportamentais foram classificadas de acordo com a escala de Racine e a duração do status epilepticus (SE) foi controlada com diazepam (DZ, 4mg/Kg, i.p., 60 minutos após a indução). Durante 21 dias, os animais receberam o MFD nas doses de 2,5; 5 e 10mg/Kg e salina (SAL), 10 mL/Kg. Em seguida, foram realizados os testes comportamentais, a avaliação do estresse oxidativo, a dosagem de TNF-α e análise da expressão de COX-2 e iNOS. Os resultados analisados no teste do labirinto em cruz elevado, mostraram que o MFD aumentou os parâmetros, NEBA, nas doses de 2,5, 5 e 10 mg/Kg e, PEBA e PTBA nas doses de 5 e 10mg/Kg nos animais epilépticos. No teste do campo aberto, foi observado aumento na atividade locomotora em todas as doses analisadas dos animais epilépticos. Não alterou o número de rearing. No teste do nado forçado, o MFD diminuiu o tempo de imobilidade em todas as doses analisadas nos animais epilépticos e não epilépticos. No teste do Y-maze (memória de curta duração) houve uma diminuição nas alternâncias espontâneas nas doses de 2,5; 5 e 10 mg/Kg dos animais epilépticos. No teste do Reconhecimento de Objetos (memória de longa duração) não houve alteração em nenhuma dose do MFD. A avaliação da atividade oxidante mostrou que o MFD aumentou os níveis de peroxidação lipídica e nitrito/nitrato, e diminuiu a atividade da GSH e da catalase. Houve uma diminuição na atividade da AChE no hipocampo e córtex pré-frontal. Houve um aumento da atividade da mieloperoxidase (um biomarcador de inflamação) no tratamento com MFD. O MFD aumentou os níveis de TNF- α induzido por P320 no hipocampo, corpo estriado e córtex pré-frontal, reforçado pelos efeitos observados através da atividade da COX-2 e iNOS que apresentou aumento na marcação para essas enzimas no corpo estriado. A determinação dos níveis de monoaminas mostrou que o MFD aumentou os níveis de dopamina (DA) e diminuiu os níveis de DOPAC nos animais epilépticos. Os experimentos in vitro mostraram que o MFD causou aumento da viabilidade celular no teste do MTT. O MFD demonstrou um potencial para a atividade ansiolítica e antidepressiva e apresentou uma ação pró-oxidante e pró-inflamatória visto através do modelo de epilepsia induzido por pilocarpina em ratos jovens.

FELIPE, Cícero Francisco Bezerra. Estudo dos efeitos comportamentais, neuroquímicos e tóxicos do óleo essencial de Zingiber officinale Roscoe. 2004. 167 f. : Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Fedaral do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-09T12:14:37Z No. of bitstreams: 1 2004_dis_cfbfelipe.pdf: 708301 bytes, checksum: 50210a17092ce8215d886359e848b087 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-12T12:13:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_dis_cfbfelipe.pdf: 708301 bytes, checksum: 50210a17092ce8215d886359e848b087 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-12T12:13:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_dis_cfbfelipe.pdf: 708301 bytes, checksum: 50210a17092ce8215d886359e848b087 (MD5) Previous issue date: 2004 / Ginger (Zingiber officinale Roscoe) is a plant largely used around the world, not just as a spice, but also for its medicinal properties. The behavioral and neurochemical effects were studied in mice daily administered with the essential oil of Ginger (EOG 25, 50 e 100 mg/Kg, i.p. and p.o.). In the 7th day of treatment, it was assessed the elevated-plus maze (EPM), open field (OF) rota rod (RR), passive avoidance (PA) and oxotremorine-induce tremor tests, to evaluate the behavioral effects of the drug. In the 8th day of the protocol, mice that received EOG (100 mg/Kg, i.p.) were killed to study the neurochemical effects of EOG on hipoccampus and striatum. Toxic effects of EOG were studied in mice (that received a single administration of EOG 200, 400 e 800 mg/Kg, i.p.), and rats (with hepatic injury induced by CCl4, and treated with EOG 50, 100 e 200 mg/Kg, i.p. in a single administration). Results showed that OEG does not have anxiolytic effects on EPM test; in OF test, EOG (50 e 100 mg/Kg, i.p.) showed a sedative effect, decreasing the number of crossings, grooming and rearing in 37%, 28% and 75%, respectively, with OEG 100 mg/Kg. It was also observed a dose-dependent effect of the drug, which maximum effect observed with 100 mg/Kg (i.p.) of the drug. The oral administration of EOG also induced a sedative effect, occuring only in the group treated with the highest dose of the essential oil. In RR test, EOG did not induce any significant alteration on motor coordination of the animals. In PA test, EOG produced a cognitive impairment in animals treated with EOG100 mg/Kg, i.p. and p.o. Even 24h after the drug administration, the cognitive impairment was still evident. When associated with scopolamine, EOG (50 e 100 mg/Kg, i.p. and p.o.) potentiated the amnesic effect of scopolamine. The anticholinergic effect of EOG (100 mg/Kg, i.p.) was proved to reverse the tremors induced by oxotremorine in mice. EOG, in striatum decreased DA and increased the concentrations of DOPAC, NE and 5HT in 40%, 15%, 22% and 81%, respectively. In hippocampus, OEG decreased DA, DOPAC and increased 5HT in 75%, 64% e 81%, respectively. The decrease of DA in striatum justifies the sedative effect of the drug and the aterations observed on hipoccampus seem to contribute to the amnesic effect of EOG. The study of toxic effects of EOG showed that the drug is relatively safe and it does not have any toxic effects, according to the protocols established in the present work. The acute administration of the essential oil (200, 400 and 800 mg/Kg, i.p.) did not induce any other toxic effect besides sedation. The daily administration of EOG did not produce any toxic effect, besides the diarrhea, observed in animals that received EOG 50 and 100 mg/Kg, i.p. and p.o. EOG (200 mg/Kg, i.p.) was effective in reversing the hepatic injury induced by CCl4 in rats. The treatment with the essential oil (200 mg/Kg, i.p.) reduced in 35% and 23% the activity of the enzymes ALT and AST, respectively. EOG seems to exert its hepatoprotective action by decreasing lipid peroxidation generated by the hepatic metabolism of CCl4, wich produces extremely danous free radicals. / O Gengibre (Zingiber officinale Roscoe) é uma planta bastante apreciada em todo o mundo, não apenas como um condimento, mas também por suas importantes propriedades medicinais. Os efeitos comportamentais e neuroquímicos do óleo essencial do gengibre - OEG foram estudados em camundongos tratados diariamente com o óleo essencial de gengibre (OEG 25, 50 e 100 mg/Kg, i.p. e v.o.). No sétimo dia de tratamento foram realizados os testes do labirinto em cruz elevado (LCE), campo aberto (CA), rota rod (RR), esquiva-passiva (EP) e teste dos tremores induzidos por oxotremorina. No oitavo dia do protocolo, os animais que receberam OEG (100 mg/Kg, i.p.) foram sacrificados para o estudo dos efeitos neuroquímicos do OEG em hipocampo e corpo estriado. Os efeitos tóxicos do OEG foram estudados em camundongos (tratados com única administração de OEG 200, 400 e 800 mg/Kg, i.p.) e ratos (nos quais foi induzida lesão hepática por CCl4, e tratados com OEG 50, 100 e 200 mg/Kg, i.p. em única administração). Os resultados mostraram que o OEG não possui efeito ansiolítico de acordo com o modelo do LCE; no CA, o OEG (50 e 100 mg/Kg, i.p.) apresentou efeito sedativo ao reduzir o NC, o NG e NR em 37%, 28% e 75%, respectivamente. Foi observada, também, a ocorrência de efeito dose-dependente da droga, cujo efeito máximo parece ser obtido com a dose de 100 mg/Kg (i.p.). A administração oral do OEG também produziu sedação, porém o efeito só foi observado no grupo tratado com a dose maior do óleo essencial. No modelo do RR, o OEG não produziu alteração significativa na coordenação motora dos animais tratados. No modelo da EP, o OEG produziu um dano cognitivo nos animais tratados com a dose de 100 mg/Kg, i.p. e v.o. Mesmo após 24 horas da administração da droga, o dano ainda era evidente. Quando associado à escopolamina, o OEG (50 e 100 mg/Kg, i.p. e v.o.) potencializou o efeito amnésico da droga. O efeito anticolinérgico do OEG (100 mg/Kg, i.p.) foi comprovado ao reverter os tremores induzidos por oxotremorina em camundongos. Em relação aos efeitos neuroquímicos do OEG em corpo estriado, a droga diminuiu a concentração de DA, aumentou NE, DOPAC e 5HT em 40%, 22%, 15% e 81%, respectivamente. No hipocampo observou-se que houve uma diminuição de DA, DOPAC e um aumento de 5HT em 75%, 64% e 81%, respectivamente. A diminuição de DA no corpo estriado explicaria o efeito sedativo da droga, e o conjunto de alterações observadas no hipocampo parece contribuir também para o efeito amésico do OEG. O estudo dos efeitos tóxicos do OEG revelou que a droga é relativamente segura e destituída de efeitos tóxicos significativos nos protocolos utilizados no presente estudo. A administração aguda do óleo essencial (200, 400 e 800 mg/Kg, i.p.) não produziu outro efeito sobre os animais, a não ser a sedação, efeito já observado com doses menores do óleo essencial. A administração diária do OEG também não produziu efeitos tóxicos além de diarréia observada nos animais tratados com a droga nas doses de 50 e 100 mg/Kg, i.p. e v.o. O OEG (200 mg/Kg, i.p.) mostrou-se efetivo ao reverter a lesão hepática induzida por CCl4 em ratos. O tratamento com o óleo essencial na dose de 200 mg/Kg, i.p. reduziu em 35% e 23% a atividade das enzimas ALT e AST, respectivamente. O OEG parece exercer a ação hepatoprotetora ao combater a peroxidação lipídica gerada pelo metabolismo hepático do CCl4 que produz radicais livres, altamente lesivos.

SIQUEIRA, Rafaelly Maria Pinheiro. Avaliação do efeito neuroprotetor da pentoxifilina em modelos de convulsão induzidos por pilocarpina e pentilenotetrazol em ratos. 2011. 175 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina,, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-09T15:52:24Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_rmpsiqueira.pdf: 1755218 bytes, checksum: d3729f1f06f0c0b02ca7f10fd8384610 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-14T16:00:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_rmpsiqueira.pdf: 1755218 bytes, checksum: d3729f1f06f0c0b02ca7f10fd8384610 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-14T16:00:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_rmpsiqueira.pdf: 1755218 bytes, checksum: d3729f1f06f0c0b02ca7f10fd8384610 (MD5) Previous issue date: 2011 / Epilepsy is considered one of the most important brain diseases in all whole world and its prevalence reaches 5%. Pilocarpine (P400) is a cholinergic agonist which is characterized by its capacity to induce seizures that evolutes to status epilepticus similar to human temporal lobus epilepsy. Pentylenetetrazole is a GABA antagonist that imitates the absence seizures and tonic-clonic seizures in humans. In this study it was evaluated the neuroprotective properties of Pentoxifylline, a xantin, on the seizures induced by P400 (400mg/kg, i.p.) and PTZ (80 mg/Kg, i.p.) in male Wistar rats (180 – 200g) in the presence or absence of PTX (25 and 50 mg/kg) administered orally 1 h before seizures induction. After PTZ80 injection it was observed the presence of tonic-clonic seizures. After P400 injection we observed peripheral cholinergic signals, 1st seizure latency and survival index. It was also determined the levels of amino acids in the frontal cortex, temporal lobus, hippocampus and striatum as well as the levels of amines in the striatum through HPLC associated to electrochemical detection. The glicemic levels were determined during the acute phase of seizures process. The results show that pentoxifylline does not alter the peripheral cholinergic signals, nevertheless it increases the 1st seizure latency at the dose of 25 mg/kg in 18% when compared to P400 and increases the same parameter (151.8% and 273.5%) at the doses of 25 mg/kg and 50 mg/kg, respectively, when compared to PTZ80. The survival index increased 32% to both doses when compared to P400 and 36% and 71%, respectively when compared to PTZ80. In the frontal cortex it was observed a significative reduction of glutamate at the groups treated with pentoxifilin. Reduction of 86.4% and 76.2% (25 and 50mg/kg PTX) in relation to P400. The levels of GABA reduced 33.3% and 21.8%. In the temporal cortex reduction of 56.6% and 54.8% on the levels of aspartate PTX (25 and 50mg/kg, respectively). The levels of glutamate reduced 78.2% and 59.2% at the tested doses, respectively. The levels of GABA increased 28% at the dose of 50 mg/kg. On the hippocampus aspartate increased 199.6% at the dose of 25 mg/kg. The levels of GABA increased 511% and 180.9% PTX (25 e 50mg/Kg, respectively). In the striatum glutamate reduced with both tested doses 74.3% and 79.4%. GABA reduced 65.6% and 74%. In the striatum dopamine increased 416.5% at the dose of 25 mg/kg. The levels of DOPAC reduced 48% at the same dose. Serotonin increased 229.5%. All amino acids and amines were quantified in the model of pilocarpine induced seizures. It was observed a markedly increase at the glicemic levels at the groups P400 when compared to Normal group and PTX pretreated groups which have by the way kept glicemic levels similar to normal rats. In conclusion we showed that pentoxifilin significantly increases the 1st seizure latency at both tested models. Pentoxifylline neuroprotection may be related to reduction on the levels of excitatory amino acids and increase in the levels of inhibitory amino acids at different parts of the brain involved in the start, propagation and maintenance of epilepsy. Keeping the glicemic levels similar to the normal could be involved in the neuroprotection induced by pentoxifylline. / A Epilepsia é considerada um dos mais importantes distúrbios cerebrais em todo o mundo e apresenta uma taxa de prevalência de 5%. A Pilocarpina (P400) é um agonista colinérgico que se caracteriza por induzir convulsões que evoluem para status epilépticus, similar à epilepsia do lobo temporal humana. O Pentilenotetrazol (PTZ) é um antagonista de GABA que mimetiza convulsões do pequeno-mal (crise de ausência) e do tipo tônico-clônico em humanos. Neste presente trabalho avaliamos a possível ação neuroprotetora da Pentoxifilina (PTX), uma xantina, nas convulsões induzidas pela P400 (400mg/kg, i.p.) e PTZ (80mg/Kg, i.p.) em ratos Wistar machos adultos (180 - 220g), na presença ou ausência de PTX (25 e 50mg/kg) administrada por via oral uma única vez 1 h antes da indução da convulsão. Após a aplicação do PTZ80 foi observada a presença de convulsões tônico-clônica. Após a injeção de P400 foram observados os sinais colinérgicos periféricos, as latências de 1° convulsão e taxa de sobrevida em 24 h. Foram determinadas as concentrações de aminoácidos no córtex frontal, temporal, hipocampo e corpo estriado e as concentrações de aminas no corpo estriado através de HPLC com detecção eletroquímica e as alterações glicêmicas na fase aguda do processo convulsivo. Os resultados mostraram que a pentoxifilina não alterou os sinais colinérgicos periféricos, contudo na dose de 25mg/Kg aumentou a latência decorrida para a primeira convulsão em 18% quando comparada ao grupo P400 e aumentou a latência decorrida para a primeira convulsão (151,8% e 273,5%) nas doses de 25 e 50mg/Kg respectivamente em relação ao grupo PTZ80. A taxa de sobrevida aumentou em 32% em ambas as doses de PTX quando comparado ao grupo controle P400 e em 36% e 71%, respectivamente, quando comparada ao grupo controle PTZ80. No córtex frontal, houve uma redução significativa nos níveis de glutamato nos grupos pré-tratados com pentoxifilina. Redução de 86,4% e 76,2% (25 e 50mg/Kg de PTX) em relação ao grupo P400. Os níveis de GABA reduziram 33,3% e 21,8%. No córtex temporal houve redução de 56,6% e 54,8% nos níveis de aspartato nos grupos tratados com PTX (25 e 50mg/Kg respectivamente). Os níveis de glutamato reduziram 78,2% e 59,2% nas doses testadas respectivamente. Os níveis de GABA aumentaram 28% na dose de 50mg/Kg de PTX. No hipocampo, os níveis de aspartato aumentaram 199,6% na dose de 25mg/Kg. Os níveis de GABA aumentaram 511% e 180,9% nos grupos tratados com PTX (25 e 50mg/Kg respectivamente). No corpo estriado, os níveis de glutamato reduziram 74,3% e 79,4% nos grupos tratados (PTX 25 e 50mg/Kg respectivamente). Os níveis de GABA reduziram 65,6% e 74%. No corpo estriado, os níveis de dopamina aumentaram 416,5% no grupo pré-tratado com pentoxifilina na dose de 25mg/Kg. Os níveis de DOPAC reduziram 48% no PTX 25mg/Kg. Os níveis de serotonina aumentaram 229,5% no PTX 25mg/Kg. Todos os aminoácidos e aminas foram quantificados no modelo de convulsão por pilocarpina. Houve um acentuado aumento nos níveis glicêmicos em 274,9% no grupo P400, em relação ao grupo Normal e os grupos pré-tratados com pentoxifilina que em ambas as doses mantiveram os níveis glicêmicos próximos do grupo normal. Em conclusão, mostramos que a pentoxifilina aumentou significativamente a latência de convulsões em ambos os modelos de indução utilizados. A neuroproteção da pentoxifilina pode estar relacionada com redução dos níveis de aminoácidos excitatórios e aumento de aminoácidos inibitórios em diferentes áreas cerebrais envolvidas com início, propagação e manutenção da epilepsia. A manutenção dos níveis glicêmicos próximos dos normais pode estar possivelmente relacionada com efeitos neuroprotetores da pentoxifilina.

NASCIMENTO, Viviane da Silva. Estudo do processo convulsivo e das ações da nimodipina no modelo de convulsão com pilocarpina em ratos jovens. 2005. 151 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-17T13:04:06Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_vsnascimento.pdf: 885895 bytes, checksum: 95e7993f9f8fb7345c73714877705af6 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-18T13:02:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_vsnascimento.pdf: 885895 bytes, checksum: 95e7993f9f8fb7345c73714877705af6 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-18T13:02:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_vsnascimento.pdf: 885895 bytes, checksum: 95e7993f9f8fb7345c73714877705af6 (MD5) Previous issue date: 2005 / Behavioral and neurochemical studies were carried out with 21 days-old rats pretreated or not with nimodipine (10 or 30mg/Kg, i.p.) on pilocarpine-induced seizures (400mg/Kg, s.c.) to investigate the mechanism involved in the acute phase of seizures and the effects of nimodipine on seizures. The behavioral studies showed peripheral cholinergic signs, stereotyped movements, convulsions, status epilepticus in all animals and death in less degree after administration of P400, and the pretreatment with nimodipine reduced convulsions, the latency of first convulsion and death. Neurochemical studies in striatum showed levels increased of lipid peroxidation, nitrite and catalase activity, and nimodipine reverted this effect. Biochemical studies showed that striatum cholinergic and dopaminergic receptors in young rats were decreased after observation period, while the Kd values decreased only in D2 dopaminergics receptors. P400 decreased dopamine and serotonin levels and their metabolites DOPAC and 5-HIAA, respectively; otherwise, the dopaminergic HVA metabolite was increased. In this time, the pretreatment with nimodipine decreased dopaminergic metabolite and increased serotonergic, HVA and 5-HIAA, respectively. Our results showed that young animals are sensitive to epileptogenic stimuli, but they are relatively resistant to death, and nimodipine exhibited a protective effect on the pilocarpine-induced seizures. However, the knowledge of seizures physiopathology and effects of nimodipine on seizures should be better investigated. / Estudos comportamentais e neuroquímicos foram realizados em ratos com 21 dias de idade, através do pré-tratamento ou não com nimodipina (10 ou 30mg/Kg, i.p.) e administração de pilocarpina (400mg/Kg, s.c., P400), a fim de investigar o mecanismo da fase aguda do processo convulsivo e os efeitos da nimodipina nas convulsões. Os animais foram observados durante 1h e logo depois sacrificados. Os estudos comportamentais mostraram que P400, produziu sinais colinérgicos periféricos (SCP), movimentos estereotipados (ME), convulsões e estado epiléptico em todos os animais, todavia o índice de morte foi em torno de 30%. O pré-tratamento com nimodipina não alterou os SCP e ME, mas diminuiu o índice de convulsões e aumentou as latências da primeira convulsão e morte. Os estudos neuroquímicos em corpo estriado, após 1h da administração de P400, revelaram um aumento nos níveis de peroxidação lipídica, produção de nitrito e atividade da catalase, e esses efeitos foram revertidos pelo pré-tratamento com nimodipina. A densidade dos receptores colinérgicos (M1+M2) e dopaminérgicos (D1 e D2) apresentou-se diminuída, enquanto a constante de dissociação (Kd) foi diminuída apenas nos receptores D2. P400 reduziu a concentração das monoaminas dopamina (DA) e serotonina (5-HT), e de seus respectivos metabólitos, 3,4 ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) e ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), enquanto nos níveis do metabólito dopaminérgico, ácido homovanílico (HVA), foi observado um aumento. Por sua vez, o pré-tratamento com nimodipina nas convulsões com P400 resultou em uma redução do metabólito dopaminérgico e aumento do metabólito serotonérgico, HVA e 5-HIAA, respectivamente. Nossos estudos mostram que os animais imaturos são susceptíveis às convulsões, mas apresentam uma certa resistência à morte durante o processo convulsivo, e que a nimodipina exerce uma atividade protetora minimizando as convulsões induzidas por P400. Contudo, o conhecimento da fisiopatologia da convulsão e a identificação dos efeitos da nimodipina nas convulsões devem ser melhor investigados para facilitar o conhecimento dos fatores inerentes à epilepsia e ações da nimodipina no processo convulsivo.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-07-04T04:05:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 346862.pdf: 1657731 bytes, checksum: 540026c2b44ec657b22071fc5e377f39 (MD5) Previous issue date: 2017 / O sistema colinérgico é um dos principais sistemas neurotransmissores no sistema nervoso com influência em funções como controle autonômico, aprendizagem, memória, respostas emocionais, bem como no processo de neurogênese. A neurogênese do hipocampo adulto tem sido relacionada à aprendizagem, memória espacial, medo e transtornos do humor. Vários estudos sugerem que estresse crônico pode reduzir a neurogênese do hipocampo adulto, enquanto que o tratamento crônico com antidepressivos, exercícios físicos e o enriquecimento ambiental podem aumentar a proliferação de novos neurônios no hipocampo. Recentemente, nosso grupo de pesquisa mostrou que ratos tratados com uma dose única subconvulsivante de pilocarpina - um agonista não seletivo de receptores muscarínicos - apresentam um perfil tipo-ansioso (observado nos testes do labirinto em cruz elevado e do campo aberto) e aumento dos níveis de corticosterone plasmática, que persistiu de 24 h até 30 dias após o tratamento. Nossa hipótese é de que o tratamento com pilocarpina perturba o mecanismo de neurogênese, impedindo o correto funcionamento do hipocampo na modulação de estados emocionais, o que resulta nas alterações endócrinas e comportamentais observadas neste modelo. Para testar esta hipótese, avaliamos a influência do tratamento com pilocarpina na neurogênese hipocampal e no comportamento dependente deste fenômeno de ratos adultos. Além disso, avaliamos a expressão de diferentes microRNAs envolvidos no controle deste processo. Nossos resultados sugerem que o tratamento com pilocarpina aumenta a neurogênese do hipocampo e provoca neurogênese ectópica, o que pode contribuir para as mudanças comportamentais de longo prazo observadas neste modelo. Além disso, este tratamento diminui a expressão de 6 microRNAs envolvidos no controle da proliferação, migração e desenvolvimento de novos neurônios no hipocampo de ratos adultos, sugerindo um possível mecanismo pós-transcricional decorrente deste tratamento. Portanto, pode-se sugerir que a exposição a uma dose única e subconvulsivante de pilocarpina é suficiente para alterar a estrutura encefálica de ratos através de mecanismos pós-transcricionais, o que altera o comportamento de forma duradoura, sustentando a alteração fenotípica observada em nosso modelo.<br> / Abstract : The cholinergic system is one of the main neurotransmitter systems in the nervous system with role in autonomic control as well as in learning, memory, emotional responses and neurogenesis. Adult hippocampal neurogenesis has been related to learning, spatial memory, fear, anti-depressant treatment and anxiety disorders. Several studies suggest that chronic stress can reduce adult hipoampal neurogenesis, whereas chronic antidepressant treatment, physical exercises and environmental enrichment can increase the neurogenesis process. Recently, our research group showed that rats treated with a single injection of a non-convulsant dose of pilocarpine - a non-selective muscarinic receptor agonist ? present an anxiogenic-like profile (in the elevated plus maze and open field tests) and increased serum corticosterone levels that persisted from 24 h up to 30 days. Our hypothesis is that the pilocarpine treatment can disturb the mechanism of neurogenesis, preventing its proper functioning in the modulation of emotional states, which results in the changes observed in this model. To test this hypothesis, we evaluated the influence of pilocarpine treatment on hippocampal neurogenesis and on the dependent behavior of this phenomenon. Furthermore, we evaluated the expression of different microRNAs that are involved in the control of this process. Our results suggest that pilocarpine treatment increases hippocampal neurogenesis besides provoking ectopic neurogenesis, which may contribute to the long-term behavioral changes observed in this model. In addition, pilocarpine treatment downregulated the expression of 6 microRNAs involved in the control of proliferation, migration and development of new neurons in the hippocampus of adult rats, suggesting a possible post-transcriptional mechanism as a consequence of this treatment. Therefore, we can suggest that the single exposure pilocarpine is enough to alter the brain structure of rats through post-transcriptional mechanisms sufficiently to alter their behavior in a long-lasting way, sustaining the phenotypic alteration observed in our model.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Bioquímica / Made available in DSpace on 2012-10-26T11:25:38Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Epilepsia é uma doença crônica caracterizada por ataques epilépticos recorrentes. Cerca de 20-30% dos pacientes com epilepsia não obtém controle satisfatório das crises mesmo com uso adequado de fármacos, sendo estes candidatos à avaliação pré-cirúrgica. Em animais a administração de pilocarpina tem sido utilizada como modelo experimental de epilepsia, reproduzindo em roedores as principais características da epilepsia do lobo temporal mesial associada à esclerose do hipocampo (ELTM-EH) em seres humanos. Nesse modelo a administração de pilocarpina (Pilo-SE) induz o status epilepticus, onde as crises podem perdurar algumas horas (período agudo). A seguir o animal passa por um período com melhora e remissão espontânea das crises (período latente/4-44 dias). Finalmente, no período crônico (após 45 dias), os animais passam a apresentar crises espontâneas recorrentes (2-4 crises/animal/semana). Os neurônios da área epileptogênica apresentam peculiaridades em sua fisiologia que os tornam propensos ao surgimento de descargas assíncronas. Sistemas de sinalização inter e intracelular são fundamentais na modulação da atividade sináptica e podem estar envolvidos na fisiopatologia da epilepsia. Entre os alvos de importância podemos destacar: a) sistema glutamatérgico, via receptores NMDA, AMPA e transportadores gliais de glutamato (EAAT1 e 2); b) proteínas cinases como MAPKs (ERK, JNK, p38MAPK) e AKT. No presente estudo foi avaliado o perfil de fosforilação de MAPKs, AKT e da subunidade GluR1 do receptor AMPA (por western blotting) e o perfil de expressão dos transportadores de glutamato EAAT1 e 2 e da subunidade NR1 do receptor NMDA (por qRT-PCR) no hipocampo (Hip) e córtex (Ctx) de ratos adultos submetidos ao modelo da pilocarpina. As estruturas foram retiradas 1h, 3h, 12h (período agudo), 5 dias (período latente) e 50 dias (período crônico) após administração de Pilo-SE. Os principais resultados incluem: 1) aumento da fosforilação da subunidade GluR1 do receptor AMPA no sítio Ser831 no Hip e Ser845 no Ctx no período agudo e diminuição de seu conteúdo total no período latente; 2) ativação de ERK1 e p38MAPK em ambas as estruturas 1 e 12h após o início do Pilo-SE. A fosforilação da isoforma JNK2/3 (54kDa) diminuiu 3h após o início Pilo-SE e na fase crônica no Hip e Ctx. A fosforilação de AKT aumentou apenas no Hip durante o período latente. Em relação ao perfil de expressão da subunidade NR1 do receptor NMDA e os transportadores gliais de glutamato, encontramos uma diminuição na expressão do mRNA da subunidade NR1 e transportadores EAAT1 e 2 no Ctx, no período latente. No Hip a expressão do transportador EAAT2 diminuiu e a expressão da subunidade NR1 aumentou no período crônico. Os resultados demonstram alterações na transdução de sinal, expressão da subunidade NR1 e transportadores EAAT1 e 2 no Ctx e Hip após Pilo-SE de forma dependente da estrutura e tempo. Estas mudanças podem estar relacionadas com modificações neuronais e gliais na fisiologia intrínseca e rede epileptogênica na ELTM-EH.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013 / Made available in DSpace on 2013-12-05T23:21:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 319043.pdf: 1511629 bytes, checksum: 87eaa9e32cf6d8acb23c85fc7f1a1cf2 (MD5) Previous issue date: 2013 / Este trabalho teve como objetivo ampliar e aprofundar o entendimento do modelo proposto de ansiedade-traço pelo o uso de uma injeção única sistêmica de dose subconvulsivante de pilocarpina (150 mg/Kg), um agonista colinérgico tradicionalmente usado para modelar a epilepsia do lobo temporal. Utilizando os testes do labirinto em cruz elevado, campo aberto e neofagia buscou-se avaliar o perfil do tipo-ansioso causado pela administração da pilocarpina e sua sensibilidade à fármacos padrão como o diazepam, flumazenil, pentilenotetrazol e buspirona. Foram avaliadas também alterações metabólicas como o ganho de peso, eficácia calórica e ingestão de ração e água. Ainda foram analisadas as alterações pressóricas e sensório-motoras dos animais submetidos a este modelo. Os animais que receberam uma única dose subconvulsivante de pilocarpina (150 mg/Kg) apresentaram nos testes comportamentais um perfil do tipo-ansioso que foi revertido pela administração de diazepam. O flumazenil mostrou um perfil ansiolítico para os animais pré-tratados com pilocarpina possivelmente pela ocorrência do bloqueio da ação de agonistas inversos endógenos dos receptores benzodiazepínicos. A dose utilizada do pentilenotetrazol não produziu o efeito ansiogênico esperado. E apenas as fêmeas foram sensíveis ao efeito ansiolítico da buspirona, mostrando diferenças quanto ao gênero para o modelo. Em relação aos parâmetros metabólicos, os machos se mostraram mais afetados. Foi observada uma redução no ganho de peso e na ingestão de ração e água e um aumento na eficácia calórica. As fêmeas apresentaram somente aumento da eficácia calórica mostrando serem menos sensíveis aos danos metabólicos causados pela administração de pilocarpina. A pilocarpina foi também capaz de aumentar a pressão sanguínea dos animais, aumento que não se mostrou relacionado ao comportamento do tipo-ansioso, já que não foi revertido pela administração de atenolol, um antagonista ß1 adrenérgico. Na avaliação sensório-motora, feita através do teste de inibição por pré-pulso do comportamento de sobressalto acústico, pode-se observar que a administração de uma única dose subconvulsivante de pilocarpina não foi capaz de alterar o PPI dos animais per se, porém causou uma diminuição da sensibilidade ao antagonista específico dos receptores NMDA (MK-801). Não foi encontrada nenhuma alteração nos indicadores de estresse oxidativo no tecido hipocampal. Os resultados do presente estudo mostram que a administração sistêmica de dose única subconvulsivante de pilocarpina parece ser um modelo adequado para o estudo da ansiedade-traço, bem como de alterações metabólicas e fisiológicas associadas à esta psicopatologia <br> / Abstract: This study aimed to open up and further understand the proposed model of trait anxiety by using a single injection of systemic subconvulsant dose of pilocarpine (150 mg/kg i.p.), a cholinergic agonist traditionally used to model the epilepsy of temporal lobe. Using the following tests: elevated plus maze, open field and neophagia, we aimed to evaluate the anxiogenic-like profile caused by the systemic administration of pilocarpine and its sensitivity to standard drugs such as diazepam, flumazenil, buspirone and pentylenetetrazol. Metabolic changes as weight gain, caloric efficiency and food and water intake were also evaluated. The pressoric and sensorimotor changes were also analyzed in animals submitted to this model. Animals that received a single subconvulsant dose of pilocarpine (150 mg/kg) showed an anxiogeniclike profile in behavioral tests of anxiety that was reversed by diazepam. Flumazenil promoted an anxiolytic-like profile for the animals pretreated with pilocarpine which could be due to a possible blockade of endogenous inverse agonists at the benzodiazepine receptors. The dose of pentylenetetrazol here used did not produce any anxiogenic effect as expected. Only the female rats were sensitive to the anxiolytic effect of buspirone, showing a gender difference for the model. Regarding the metabolic parameters, males were more affected than females. It was observed a reduction in weight gain, food and water intake and an increase in caloric efficiency. Only females showed an increased caloric efficacy, suggesting that they are less sensitive to metabolic damage caused by the administration of pilocarpine. Pilocarpine was also able to increase the animals' blood pressure, an effect not related to the anxietylike behavior that it was not reversed by the administration of atenolol, a ß1 adrenergic antagonist. Concerning the sensorimotor evaluation, by testing pre-pulse inhibition of startle acoustic behavior. It was observed that the administration of a single sub-convulsant dose of pilocarpine was not able to change the animal PPI per se, but decreased the sensitivity to the specific NMDA receptor antagonist (MK-801). When the indicators of oxidative stress were evaluated on the hippocampal tissue, no changes were found. The results of this study confirmed that the systemic administration of a single subconvulsant dose of pilocarpine seems to be a suitable model for the study of trait anxiety, as well as of metabolic and physiological changes associated with this psychopathology.

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-09-13T22:13:19Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Camila Maria Barros da Silva.pdf: 3423150 bytes, checksum: 4c1ae60d5368ec7f7f8f1a85c6100e86 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-09-18T15:07:44Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Camila Maria Barros da Silva.pdf: 3423150 bytes, checksum: 4c1ae60d5368ec7f7f8f1a85c6100e86 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-18T15:07:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Camila Maria Barros da Silva.pdf: 3423150 bytes, checksum: 4c1ae60d5368ec7f7f8f1a85c6100e86 (MD5) Previous issue date: 2017-07-28 / CAPES / O cloridrato de pilocarpina tem sido utilizado no tratamento da xerostomia, entretanto sua atuação sistêmica promove reações adversas indesejáveis. Tal problemática leva a necessidade da criação de formulações para a aplicação na mucosa bucal visando efeito local e diminuição da intensidade dos efeitos adversos. Assim, este trabalho objetivou o desenvolvimento de formulações termossensíveis utilizando Poloxamer 407 associado a polímeros naturais mucoadesivos para o carreamento do cloridrato de pilocarpina. Inicialmente foi realizada a caracterização das matérias primas por infravermelho (IV) e análise térmica. As formulações foram obtidas pela solubilização inicial dos polímeros naturais goma do cajueiro e goma karaya em água purificada e quitosana em solução de ácido acético a 1%. As concentrações utilizadas dos polímeros naturais foram de 0,25%, 0,5% e 1,0 % na proporção peso/volume (p/v). Posteriormente, o Poloxamer 407 foi adicionado à solução anterior na concentração de 18% (p/v) e mantida sob resfriamento (4°a 8°C) até completa solubilização do polímero. As formulações obtidas foram avaliadas quanto capacidade de transição solução-gel (sol-gel), temperatura e tempo de gelificação, viscosidade, módulo elástico e propriedades reológicas, além do perfil de liberação. As formulações de Poloxamer 407 18% contendo quitosana e goma do cajueiro em todas as concentrações não apresentaram propriedades de gelificação com o aumento de temperatura. Já as associadas a goma karaya apresentaram um incremento nas propriedades de gelificação com aumento da viscosidade. A formulação contendo goma karaya 1% apresentou maior viscosidade, menor tempo de transição sol-gel, assim como a maior capacidade mucoadesiva. Para avaliação do perfil de liberação, foram comparados o fármaco isolado, a formulação de Poloxamer 407 18% com pilocarpina e Poloxamer 407 18% + goma karaya 1% com pilocarpina e observou-se que a formulação contendo goma karaya 1% apresentou a liberação mais sustentada do fármaco. Diante disto, a utilização de polímeros naturais podem aumentar a capacidade geleificante de componentes já existentes no mercado, sendo a goma karaya um material promissor para a obtenção de novos sistemas mucoadesivos de liberação local e modificada. / Pilocarpine chloride has been used on treatment of xerostomia, however its systemic action promotes undesirable adverse events. Due to this problem it is necessary create formulation to be applied directly on buccal mucosa to produce local effect and reduce the intensity of adverse effects. So, this work aimed the development of thermosensitive formulation using poloxamer 407 associated to mucoadhesive natural polymers as carrier of pilocarpine chloride. First the characterization of raw materials was realized by infrared (IV) and thermal analysis. Formulations were obtained by initial solubilization of natural polymers cashew and karaya gums in purified water and chitosan in 1% acetic acid solution. The concentrations of the natural polymers used were 0.25, 0.5 and 1.0% in proportion weight/volume (w/v). After, the poloxamer 407 was added to previous solution in concentration of 18% (w/v) and maintained under cooling (4 to 8°C) until complete polymer solubilization. The formulations obtained were evaluated as to solution-gel (sol-gel) transition capacity, gelling temperature and time, elastic modulus and rheological properties. The gels with thermosensitive property were submitted to mucoadhesive force and release profile by dialysis method evaluation.Poloxamer 407 formulation 18% containing chitosan and cashew gum in all different concentrations did not presented gelling properties with temperature of increase. However, the formulation associated to karaya gum showed a increase in gelling properties with high viscosity. The 1% karaya gum formulation presented higher viscosity, shorter time of sol-gel transition, as well as greater mucoadhesive capacity. To release profile evaluation were compared the isolated drug, 18% poloxamer 407 formulation with pilocarpine and poloxamer 407 18% + karaya gum 1% with pilocarpine, which was observed that formulation containing 1% karaya gum showed more sustained release of drug. On these, the use of natural polymers can increase the gelling capacity of components on the market and karaya gum showed as promissor material to obtaining of new mucoadhesive systems to modified and local release.

A potenciação longa duração (do inglês: long-term potentiation, ou LTP) na região de CA1 do hipocampo é considerada como um dos exemplos de plasticidade cerebral mais estudados, e provável base celular do aprendizado e da memória. Mecanismos morfofisiológicos em comum, entretanto, parecem ser compartilhados pela LTP e pela epilepsia experimental. Estes referem-se, basicamente, à necessidade de uma estimulação de alta freqüência, ao envolvimento de uma transmissão sináptica glutamatérgica, ao aumento do íon Ca2+ no meio intracelular, à expressão gênica, à síntese de proteínas, e à ativação de receptores metabotrópicos glutamatérgicos. Desse modo, alguns autores sugerem que a LTP tem um importante papel no desenvolvimento das crises epilépticas, havendo uma continuidade entre os fenômenos plásticos e patologia. O presente estudo buscou investigar, num modelo experimental de Epilepsia de Lobo Temporal (ELT) induzido pela pilocarpina (um agonista colinérgico muscarínico), em ratos, a existência de plasticidade neuronal em distintos tempos de epilepsia (30 dias, 60 dias e 90 dias), utilizando como medida a potenciação de longa duração (LTP) nas sinapses entre os axônios da via colateral de Schaffer e as células piramidais de CA1, em fatias hipocampais. Além disso, verificou-se a presença de brotamento neuronal (“sprouting”), um correlato de plasticidade cerebral estrutural concomitante à cronicidade da ELT, em um campo próximo de CA1, o giro denteado hipocampal. A análise da amplitude dos potenciais pós-sinápticos excitatórios (PEPS) de campo mostrou que somente a presença de epilepsia, nesse modelo, interferiu negativamente com a indução da LTP, o que foi atribuído a efeitos de excitotoxicidade, à condição permanente de epileptogênese, à perda neuronal progressiva, a anormalidades dendríticas do corpo neuronal e de axônios decorrentes da injeção de pilocarpina. As chances de ocorrência da LTP para os animais controles foi de 4 a 10 vezes maior do que a dos animais epilépticos. A inclinação do PEPS, uma medida correspondente à eficiência sináptica, demonstrou sofrer influência do tempo de epilepsia. Um decaimento nessa medida ocorreu no grupo de animais que permaneceu durante mais tempo com o quadro de crises recorrentes, ou seja, com 90 dias de ELT. Além disso, observou-se também um comprometimento desta nos animais controle de 90 dias, após o período de 60 minutos da estimulação. Assim, animais saudáveis com mais idade também não mantiveram uma eficiência sináptica aumentada e estável por mais de 30 minutos após a estimulação. Mecanismos moleculares tais com excitabilidade neuronal e aumento na eficiência da transmissão sináptica encontram-se mais preservadas em animais saudáveis e de menos idade. A presença de brotamento neuronal, por sua vez, foi identificada em quase 100% das amostras de tecido hipocampal de animais epilépticos, não sendo observado em nenhum animal controle, o que nos serviu como um indicador do comprometimento hipocampal associado a crises epilépticas recorrentes.