Neuronale Verbindungen verändern sich abhängig von unseren Wahrnehmungen (synaptische Plastizität) - womöglich die Grundlage für Lernen und Gedächtnis. Diese zellulären Prozesse werden jedoch stark reguliert, und können durch den Zustand des Organismus beeinflusst werden. Diese Doktorarbeit befasst sich mit einem Mechanismus durch den zelluläre Lernprozesse in Pyramidalzellen durch lokale hemmende Neurone moduliert werden können. Dazu werden biophysikalische Modelle einzelner Zellen in Mikroschaltkreisen zu Rate gezogen. Der erste Teil dieser Arbeit zeigt, dass hemmende Neurone die Lernsignale in den Dendriten der Pyramidalzelle nach dem Alles-oder-Nichts-Prinzip modulieren. Demnach könnten sie einen binären Schalter für das Lernen darstellen. Im Speziellen modulieren sie ein wichtiges dendritisches Lernsignal: das rückwärts-gerichtete Aktionspotenzial, das die Synapsen über neuronale Aktivität unterrichten kann. Die Hemmung muss zeitlich genau erfolgen wenn es um die Blockierung dieses rückwärts-gerichteten Signals geht; insbesondere, wenn der betrachtete Mechanismus der Lernregulierung gleichzeitig den vorwärts-gerichteten Informationsfluss erhalten soll. Wie diese Arbeit zeigt, kann die gewünschte Taktung dennoch erreicht werden, wenn die hemmenden Neurone in einem gängigen inhibitorischen Feedforward-Schaltkreis eingebettet sind. In einem solchen Schaltkreis werden die hemmenden Neurone und die Pyramidenzellen von der gleichen vorgeschalteten Zellpopulation erregt, sodass die Pyramidalzelle erst erregende und dann hemmende Reize erfährt, was die genaue Taktung zwischen Erregung und Hemmung ermöglicht. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit der Frage ob und wie solche zeitlich regulierten Feedforward-Schaltkreise im Gehirn etabliert werden können. Es wird demonstriert, dass konkrete Lernregeln für hemmende Synapsen in diesen Schaltkreisen diese so formen kann, dass sie für die individuellen zeitlichen Bedingungen der modulierten Zelle angemessen sind. / The neural correlate of learning is thought to be the experience-dependent adjustment of neuronal connections – synaptic plasticity. However, cellular processes mediating these changes are highly regulated, and can be influenced by the state of the organism. Limiting learning to behaviorally relevant episodes is useful if new experiences can overwrite old memories. In this thesis, we use computational modeling to explore a mechanism by which cellular learning processes in principal neurons can be modulated by another cell type: local inhibitory neurons. Although these cells are known to play a role for learning, the cellular mechanisms by which they influence synaptic plasticity are not completely understood. The aim is hence to shed light onto the cellular mechanisms underlying the regulation of synaptic plasticity. In the first part of this thesis, it is shown that inhibitory neurons can modulate dendritic signals for plasticity in principal neurons in an all-or-none manner. Thereby, inhibition can provide a binary switch for plasticity, which, as further demonstrated, can be specific for inputs arriving via different neural pathways. An important dendritic signal for plasticity is the backpropagating action potential, which informs synapses about neuronal activity and can be modulated by inhibition. We show that the timing requirement for inhibition of theses signals is tight; especially if modulation of plasticity via this mechanism ought to preserve forward-directed stimulus processing in the same neuron. Yet, we demonstrate that the desired timing can be accomplished if inhibition is embedded in a common inhibitory feedforward circuit. The second part of this thesis addresses the question whether and how appropriately timed inhibitory feedforward circuits can be established. We demonstrate that particular plasticity rules at inhibitory synapses can shape microcircuits to become properly adjusted to the individual timing requirements of the modulated neuron.

Die KE-Familie ist das am ausführlichsten untersuchte Beispiel für eine angeborene spezifische Sprachstörung. Die Sprachstörung in dieser Familie wird durch eine heterozygote Punktmutation im FoxP2-Gen hervorgerufen, die R553H-Mutation. Die betroffenen Mitglieder der Großfamilie haben Defizite beim Erlernen komplexer orofazialer Bewegungsabläufe als Grundlage des fließenden Sprechens und zeigen Störungen beim Sprachverständnis und beim Schreiben. Untersuchungen an der KE-Familie und an Knockout-Tieren hatten Hinweise auf eine Beteiligung des Kleinhirns an der Sprachstörung der KE-Familie geliefert. Entsprechend war zu erwarten, dass genauere Kenntnisse über den Einfluss vom FoxP2-Gen auf Entwicklung und Funktion des Kleinhirns helfen könnten, die Funktion von FoxP2 und seine Rolle bezüglich dieser Sprachstörung, aber auch in Hinblick auf die Sprachfähigkeit des Menschen weiter aufzuschlüsseln. Die Experimente, die der vorliegenden Promotionsarbeit zu Grunde liegen, erforschten erstmals den Einfluss der KE-Mutation im FoxP2-Gen auf synaptischer Ebene durch Untersuchungen am in der Literatur ausführlich beschriebenen erregenden Schaltkreis im Kleinhirnkortex von heterozygoten R552H-Mäusen. Elektrophysiologische Messungen dienten dazu, die Verschaltung der Parallelfasern und Kletterfasern auf die Purkinjezelle auf Veränderungen der Übertragungseigenschaften zu prüfen. Durch Induktion von Langzeitdepression und Paarpulsbahnung an der Parallelfaser-Purkinjezell-Synapse sollte die synaptische Plastizität untersucht werden. Es zeigten sich eine intakte Verschaltung der erregenden Eingänge auf die Purkinjezelle, jedoch Veränderungen der Langzeit- und der Kurzzeitplastizität: Nach Induktion von Langzeitdepression entwickelte sich diese signifikant schneller. Die Paarpulsbahnung war bei kurzen Interstimulusintervallen signifikant verstärkt. Die Befunde sprechen für einen Einfluss des FoxP2-Gens auf die synaptischen Eigenschaften im Kleinhirnkortex. Die Aufschlüsselung dieses Einflusses und seine Bedeutung für die Sprachstörung der KE-Familie und die Sprachentwicklung beim Menschen ist Gegenstand weiterer Forschung.

Die Erhaltung der Gehirnfunktion trotz Veränderungen im Organismus und dessen Umwelt erfordert homöostatische Mechanismen. Inhibitorische Interneurone spielen eine Schlüsselrolle bei Berechnungen und Homöostase im Gehirn. Es ist jedoch unklar, welcher Mechanismus diese Eigenschaften erzeugen kann. Diese Arbeit hat das Ziel, die homöostatischen Fähigkeiten solcher Interneurone zu bestimmen und die daraus resultierenden funktionellen Konsequenzen mit analytischen und numerischen Techniken zu ergründen. Die zentrale Hypothese dieser Arbeit ist, dass Interneurone ihre Feuerraten modulieren, um langfristig die Aktivität exzitatorischer Neurone bei einem homöostatischen Sollwert zu halten. Wir beginnen mit einem normativen Ansatz und leiten eine Plastizitätsregel her, welche die Aktivität von Interneuronen regelt, um netzwerkweite Abweichungen vom Sollwert zu minimieren. Um die biologische Plausibilität zu erhöhen, liefern wir zwei Approximationen, bei denen jede Interneurone auf die exzitatorische Population reagiert, die sie inhibiert und zeigen, dass alle drei Varianten vergleichbare aber unterschiedliche homöostatische Fähigkeiten haben. Wir kontrastieren den normativen Ansatz mit Regeln, welche die Aktivität einer Interneurone verändern, wenn die Neuronen, die sie treiben, vom Sollwert abweichen. Diese Regeln erzeugen Konkurrenz zwischen Neuronen und führen daher zu zerstreuter Netzwerkaktivität. Im zweiten Teil dieser Arbeit untersuchen wir, wie eine der approximierten Regeln die funktionellen Eigenschaften des sensorischen Kortex beeinflusst. Wir zeigen, dass sie mehrere experimentell Beobachtungen erklären kann, inklusive des Ko-Tunings von exzitatorischen und inhibitorischen Strömen und der Entwicklung von Zellverbänden. Zusammenfassend liefert diese Arbeit neue Erkenntnisse darüber, wie die Regulierung der Interneuron-Aktivität für neuronale Netzwerke homöostatisch sein kann, und zeigt mögliche Auswirkungen auf die Entwicklung und Erhaltung der Gehirnfunktion auf. / Preserving brain function despite ongoing changes inside the organism, and out in the world, necessitates homeostatic mechanisms. Inhibitory interneurons play a key role in both computation and homeostasis within the brain. However, it remains unclear if there is a mechanism that can account for both of these properties. This thesis therefore aims to determine the homeostatic capabilities of such interneurons and elucidate the resulting computational consequences, using analytical and numerical techniques. The central hypothesis of this thesis is that some interneurons slowly modulate their firing rates to maintain the long-term activity of excitatory neurons at a homeostatic set-point. Thus we begin with a normative approach, deriving a plasticity rule that regulates the activity of interneurons to minimise network-wide deviations from that set-point. In the interest of biological plausibility we also provide two approximations, both of which make each interneuron responsive to the excitatory population it inhibits, and show that all three variants exhibit comparable though distinct homeostatic capabilities. We contrast this normative approach by characterising the homeostatic properties of rules which instead alter the activity of an interneuron when the neurons that drive it deviate from the set-point. Those rules induce a competition between neurons, causing network activity to become sparse. In the second part of this thesis, we investigate how one of the approximate rules affects computational properties of sensory cortex. We show that it can account for several experimentally reported results, including co-tuning of excitatory and inhibitory currents, and the development of excitatory-inhibitory cell assemblies. In summation, this thesis provides new insight into how regulating interneuron activity can be homeostatic for neuronal networks, and reveals potential implications for development and preservation of brain function.

Der vorliegende Arbeit systematisiert Befunde aus dem Gebiet der exekutiven Funktionen und ihren Modulationen durch verschiedene Parameter (d.h. Shifting, Inhibition, Updating, Dual tasking). Diese Parameter werden in einer entsprechenden Rahmenkonzeption illustriert und umfassen die Parameter Kontext, Training, Alter und ihre Kombinationen. Die vorliegende Arbeit zeigt Beispiele, wie diese Parameter in Bezug auf exekutive Funktionen realisiert werden können. Im Rahmen des Kontext-Parameters wird beispielsweise gezeigt, wie die Vorhersagbarkeit von Aufgaben und Aufgabenreihenfolgen Dual tasking (Heinrich et al., 2012) und wie aktuelle Anforderungen an das Arbeitsgedächtnis Inhibition (Soutschek et al., 2013) modulieren kann. Allerdings zeigen Töllner et al. (2012) auch Grenzen des Kontext-Parameters bei der Modulation der erstgenannten exekutiven Funktion. Der Parameter Training wurde realisiert mit Fokus auf (1) Shifting (Strobach et al., 2012a) und (2) Updating (Salminen et al., 2011, 2012). Schubert and Strobach (2012) sowie Strobach et al. (2012b) untersuchten den Transfereffekt von Video-game- und Arbeitsgedächtnistraining auf Dual tasking und Shifting. Schließlich zeigen Strobach et al. (2012c, 2012d) Modulationseffekte bei der Kombination des Alters- und Trainingsparameters auf die exekutive Funktion Dual tasking. Abschließend systematisiert die vorgestellte Rahmenkonzeption die Lücken und Ziele zukünftiger Forschung zur Modulation von exekutiven Funktionen. / The present review aims at a systematization of findings in the field of executive functions and their modulation due to different operational parameters (i.e., dimensions). This systematization is realized in the form of the Framework on modulations of executive functions. Basically, this framework illustrates how different types of executive functions (i.e., Shifting, Inhibition, Updating, Dual tasking) are modulated by their context (Context dimension), training (Training dimension), age (Age dimension), and combinations of these dimensions. The present review includes examples of studies that demonstrate a realization of each of these dimensions and their effects on executive function types. In detail, the Context dimension modulates the executive function type Dual tasking (i.e., due to task order predictability in dual tasks; Hendrich et al., 2012 ) and Inhibition (i.e., due to the level of concurrent working memory demand in a Stroop task; Soutschek et al., 2013); however, Töllner et al. (2012) demonstrated that Context also affects processes that are not related with executive functioning (i.e., perception and motor processes) in a dual-task situation. The framework’s Training dimension was realized when (1) Strobach et al. (2012a) investigated effects of training on the executive function Shifting in a task switching situation and (2) Salminen et al. (2011, 2012), Schubert and Strobach (2012), as well as Strobach et al. (2012b) investigated transfer effects on executive functioning of Dual tasking and Shifting after video game and working memory training. Finally, Strobach et al. (2012c, 2012d) illustrated modulation effects of age and training (i.e., the combination of Age and Training dimension) on the executive function type Dual tasking. In sum, this framework helps to systematize research gaps and future studies in this field (i.e., executive functions).

Die Genauigkeit der Ergebnisse einer numerischen Simulation von Umformvorgängen wird maßgeblich durch die Beschreibung des Materialverhaltens bestimmt. Neben der Auswahl eines geeigneten Stoffgesetzes zur Darstellung einer Klasse von Werkstoffen ist die Identifikation der in den Modellen enthaltenen Materialparameter zur Charakterisierung seiner besonderen Eigenschaften notwendig. In der vorliegenden Arbeit wird die Bestimmung der Materialparameter eines elastisch-plastischen Deformationsgesetzes zur Beschreibung der plastischen Anisotropie auf Basis der Fließbedingung von Hill unter Berücksichtigung großer Deformationen vorgenommen. Die Ermittlung der Parameter erfolgt durch die Lösung einer nichtlinearen Optimierungsaufgabe (Fehlerquadratminimum) basierend auf dem Vergleich von experimentell durchgeführten Eindringversuchen mit Ergebnissen der numerischen Simulation.

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Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) mit einer Feldstärke von 3 T ist in der prächirurgischen Nutzen-Risiko-Evaluation von Patienten mit Hirntumoren in bzw. im Bereich funktionell bedeutsamer Regionen, wie beispielsweise in Nachbarschaft zum Sulcus centralis, gut etabliert. Das Konzept der Neuroplastizität umfasst unter anderem Mechanismen zur zerebralen kortikalen Reorganisation nach Hirnschädigung. Ziel der vorliegenden prospektiven fMRT-Verlaufsstudie ist die Evaluation der noch wenig bekannten längerfristigen funktionellen Veränderungen des Gehirns nach neurochirurgischer Intervention. Zu diesem Zwecke wurden 14 Patienten mit Hirntumoren innerhalb oder in der Nähe des primären motorischen Cortex (MI) in die Studie eingeschlossen, welche sich einer neurochirurgischen Behandlung unterzogen. Bei 12 der Patienten wurde sowohl prä- als auch postoperativ eine funktionelle Bildgebung (fMRT) anhand des motorischen Paradigmas des unimanuellen und bimanuellen Fingertappens in einem 3 T MRT-Scanner durchgeführt. Wegen Bewegungsartefakten konnten lediglich 9 der Patienten in die weitere Auswertung eingeschlossen werden. Als Kontrollgruppe diente eine einmalige Untersuchung von neun gesunden Probanden. An längerfristigen Reorganisationsmustern konnten bei Patienten ohne Handparese sowohl die Rekrutierung der geschädigten als auch der intakten Hemisphäre des kortikalen motorischen Netzwerkes aufgezeigt werden. Tumorwachstum im Bereich des supplementär-motorischen Areals (SMA) ging mit einer bilateralen Rekrutierung der rostralen Portion des SMA (SMAr) einher. Die postoperative Reorganisation des motorischen Netzwerkes umfasste unter kontraläsionalen Fingertappen eine Lateralisierung der Aktivierung der SMAr zur nicht betroffenen Hemisphäre. Diese war umso ausgeprägter je größer das Tumorvolumen oder je näher der Tumor zur SMAr gelegen war. Demnach kann eine Dysfunktion der ipsilateralen SMAr präoperativ durch eine bilaterale und postoperativ durch eine kontraläsionale Rekrutierung kompensiert werden.

Background: Old-old age (80+ years) is associated with substantial cognitive decline. In this population, training-induced cognitive plasticity has rarely been studied. While earlier findings on strategy trainings suggested reduced training gains in old-old age, recent results of an extensive process-based working memory (WM) training have been more positive. Objective: Following up on previous research, the present study aimed at examining the effects of a short WM training in old-old adults and the influence of baseline WM capacity on training gains. Methods: A training group (mean age: 86.8 years) and a matched control group (mean age: 87.1 years) participated in the study. The WM training consisted of five tasks that were trained in each of 10 sessions. To evaluate possible transfer effects, executive functions were assessed with two tests before and after training. The training group was divided via median split in high- and low-capacity individuals to determine the influence of baseline WM capacity on training gains. Results: The training group improved in four of the trained tasks (medium-to-large effects). Training gains were significantly larger in the training group than in the control group in only two of those tasks. The training effects were mainly driven by the low-capacity individuals who improved in all trained tasks. No transfer effects were observed. Conclusions: These positive effects of a short WM training, particularly for low-capacity individuals, emphasize the potential for cognitive plasticity in old-old age. The absence of transfer effects may also point to its limits. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Numerische Simulationen auf der Basis der Kontinuumsmechanik und Plastomechanik erweisen sich zunehmend als geeignete Werkzeuge zur Optimierung von Umformprozessen. Ein Vergleich mit dem Formänderungsvermögen des Werkstoffes erbringt dabei Aussagen zu gefährdeten Materialbereichen. Mit einer kontinuumsmechanisch begründeten Herangehensweise wird der Einfluss des hydrostatischen Spannungsanteils auf das Formänderungsvermögen metallischer Werkstoffe untersucht. Zur Ermittlung von Parametern in Versagenskriterien wird eine experimentell-theoretische Vorgehensweise für Raumtemperatur und kleine Formänderungsgeschwindigkeiten vorgestellt, deren Übertragung auf höhere Temperaturen und Umformgeschwindigkeiten möglich ist. Der Werkstoff 20MoCrS4 wird bis zum Versagen umgeformt. Der experimentelle Zugang erfolgt über gekerbte Rundzugproben, wobei eine Potentialsonde und eine elektronische Bildverarbeitung als zusätzliche experimentelle Techniken einbezogen werden. Die Entwicklung der Spannungs- und Deformationszustände bis zum Versagenszeitpunkt werden mit Hilfe der FEM ermittelt und für die Parameteridentifikation in Versagenskriterien genutzt.

Background: Old-old age (80+ years) is associated with substantial cognitive decline. In this population, training-induced cognitive plasticity has rarely been studied. While earlier findings on strategy trainings suggested reduced training gains in old-old age, recent results of an extensive process-based working memory (WM) training have been more positive. Objective: Following up on previous research, the present study aimed at examining the effects of a short WM training in old-old adults and the influence of baseline WM capacity on training gains. Methods: A training group (mean age: 86.8 years) and a matched control group (mean age: 87.1 years) participated in the study. The WM training consisted of five tasks that were trained in each of 10 sessions. To evaluate possible transfer effects, executive functions were assessed with two tests before and after training. The training group was divided via median split in high- and low-capacity individuals to determine the influence of baseline WM capacity on training gains. Results: The training group improved in four of the trained tasks (medium-to-large effects). Training gains were significantly larger in the training group than in the control group in only two of those tasks. The training effects were mainly driven by the low-capacity individuals who improved in all trained tasks. No transfer effects were observed. Conclusions: These positive effects of a short WM training, particularly for low-capacity individuals, emphasize the potential for cognitive plasticity in old-old age. The absence of transfer effects may also point to its limits. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.