Orientador: Raquel Mantuaneli Scarel Caminaga / Resumo: Em todo o mundo continua-se a buscar evidências de suscetibilidade genética à periodontite (P) em diferentes populações, pois é importante levar em consideração as diferenças genéticas entre as diversas etnias. Além disso, também há grande interesse da comunidade científica em avaliar potenciais inter-relações entre a periodontite e alterações sistêmicas como o Diabetes Mellitus tipo 2 (T2DM, type 2 Diabetes Mellitus). Estudos enfocando polimorfismos genéticos são importantes principalmente para o entendimento que desempenham na modulação da resposta do hospedeiro frente à ação de micro-organismos periodontopatogênicos. O gene Interleucina 17 Alfa (IL17A), que codifica a citocina pró-inflamatória comumente referida como IL-17, é produzida por um subconjunto de células T auxiliadoras (T helper) Th1/Th0 e secretada pelas células Th17, implicadas na vigilância imunológica nas superfícies mucosas e implicada na inflamação crônica. O objetivo deste estudo é investigar três polimorfismos no gene IL17A para avaliar se podem estar associados com a suscetibilidade genética à periodontite na presença (ou não) de T2DM, e relacioná-los com o perfil bioquímico e clínico periodontal do paciente. Considerando o cálculo amostral, foram investigados pacientes com T2DM e periodontite severa ou moderada (Grupo T2DM_P, n=199 pacientes); e para comparação dos resultados foram considerados pacientes sem T2DM com periodontite severa ou moderada (Grupo PERIODONTITIS, n=342), e também pacientes sem T... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Introdução: A artrite reumatóide (AR) é uma artropatia autoimune, de caráter inflamatório, com prevalência em torno de 1% da população. O tabagismo é considerado o principal fator de risco para o desenvolvimento da AR. O receptor de hidrocarbonetos de arila (AhR), um fator de transcrição intracelular ativado por hidrocarbonetos aromáticos componentes da fumaça do cigarro, foi identificado como alvo de regulação da diferenciação de células Th17. Objetivos: Avaliar se os polimorfismos genéticos do AhR estariam associados ao desenvolvimento da AR , e se este receptor estaria mais expresso em pacientes com AR. Pacientes e Métodos: Nós analisamos sete polimorfismos genéticos por mudança de única base (SNP) por PCR em tempo real utilizando sondas TaqMan em 138 pacientes com AR e 129 indivíduos saudáveis. A quantificação da expressão do mRNA do AhR em células mononucleares isoladas de pacientes com AR e indivíduos saudáveis foi realizada por PCR em tempo real. Resultados: Identificamos que haplótipos formados por SNPs no AhR estariam associados com desenvolvimento da AR, podendo ser fator protetor ou de risco para a doença. Em adição, os pacientes com haplótipos de risco apresentavam doença com índice de atividade elevado, principalmente quando o tabagismo estava presente. De fato, pacientes com AR apresentaram aumento na expressão de AhR (mRNA) em relação a indivíduos saudáveis. Conclusões: Em conjunto estes resultados sugerem que o AhR possui um papel importante para o desenvolvimento da artrite reumatóide. Possivelmente mutações neste receptor podem estar relacionadas com alterações na sua atividade e conseqüentemente na diferenciação de células Th17 e a susceptibilidade a AR. / Introduction: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune arthropaty with inflammatory characteristics and prevalence around 1% in the population. Tabagism is the main risk factor to RA development. The aryl hydrocarbon receptor (AhR) is an intracellular transcription factor activated by aromatic hydrocarbons present in smoking, whichwas identified to be a target of regulation of Th17 differentiation. Purpose: Study the relationship of genetic polymorphisms in AhR with RA development, and if this receptor expression is upregulated in RA patients. Patients and Methods: We analyzed seven genetic single nucleotide polymorphisms by Real-Time PCR using TaqMan probes in 138 patients with Rheumatoid Arthritis and 129 healthy controls. The AhR mRNA quantization in mononuclear cells isolated from AR patients and healthy controls has been done by Realt-Time PCR. Results: We identified that AhR haplotypes were associated with RA development and that they could be protector or risk factors to disease. In addition, patients with risk haplotypes showed higher disease activity index, mainly when smoking was present. Indeed, patients with RA showed upregulation in the AhR expression (mRNA) when compared with healthy controls. Conclusions: These results suggest that AhR has an important role in AR development. Probably, mutations in this receptor could be related with alterations in its activity and consequently in the differentiation of Th17 cells and RA susceptibility.

Aborto espontâneo recorrente (AER) é definido pela presença de três ou mais abortos espontâneos e consecutivos que ocorreram até a 20ª semana de gestação. O AER possui origem multifatorial. Dentre os diversos fatores associados ao AER, alterações na hemostasia podem comprometer o fluxo sanguíneo na placenta e com isso pode aumentar o risco de complicações obstétricas, como o aborto. O objetivo geral deste estudo foi investigar se existe associação entre polimorfismos genéticos (no gene do fibrinogênio (FGB -455G>A e -148C>T), da trombomodulina (THBD 1418C>T), do fator V (F5 1691G>A), da protrombina (F2 20210 G>A), do PAI-1 (SERPINE1 4G/5G) e do TAFI (CPB2<i/> c.505G>A)) e os abortos espontâneos recorrentes (primários e secundários). Os objetivos específicos desse estudo foram: 1- avaliar se existe associação entre os sete polimorfismos e o período em que ocorreram as perdas fetais (precoce ou tardia) e o número de abortos recorrentes; 2- determinar se os haplótipos dos polimorfismos FGB -455G>A e FGB -148C>T estão ou não associados aos abortos primários e secundários. Foram incluídas 256 mulheres com história de abortos espontâneos recorrentes, provenientes do Ambulatório de Obstetrícia da Clínica Obstétrica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e 264 mulheres saudáveis, sem história de aborto espontâneo e que tiveram pelo menos duas gestações normais (grupo controle), pareadas segundo as idades. Amostras de sangue foram obtidas para realização das genotipagens dos polimorfismos por meio de PCR em tempo real (FGB -148C>T, FGB -455G>A, THBD 1418C>T e CBP2 c.505G>A), e PCR-RFLP (SERPINE14G/5G, F5 1691G>A e F2 20210 G>A). As frequências dos genótipos e de alelos para os sete polimorfismos foram semelhantes entre os grupos aborto primário, aborto secundário e grupo controle. Entretanto, quando foi realizada um modelo de regressão logística multivariada saturada, que incluiu as variáveis independentes: F5 1691G>A (referência GG vs GA), F2 20210G>A (referência GG vs GA), CBP2 c.505G>A (referência GG + GA vs AA), THBD 1418C>T (referência CC + CT vs TT), SERPINE1 4G/5G (referência 5G/5G vs 4G/4G + 4G/5G) FGB -455G>A (referência GG vs GA vs AA) e FGB -148C>T (referência CC vs CT vs TT), apenas o polimorfismo FGB -148C>T foi associado ao maior risco de ter aborto primário (OR: 2,91, IC 95% 1,02 - 8,29, p=0,045). Quando os haplótipos para os polimorfismos FGB -455G>A e FGB 148C>T foram considerados, foi observada maior frequência de haplótipo 455G/148T em mulheres com AER primário (3,4%) do que no grupo controle (1,1%), (p=0,030); porém esse efeito não foi observado no AER secundário. Em relação ao número de abortos consecutivos, houve uma tendência (p=0,060) a maior frequência de genótipo TT para o polimorfismo FGB -148C>T no grupo de aborto primário com até três perdas quando comparado com as mulheres do mesmo grupo, porém com número maior de perdas (>3). Em conclusão, os sete polimorfismos quando analisados separadamente, não foram associados ao AER; no entanto, em modelo multivariado de regressão logística, o genótipo TT do polimorfismo FGB 148C>T foi associado com o aumento do risco de ter AER primário. Além disso, foi encontrado maior frequência do haplótipo 455G/148T para os polimorfismos FGB -455G>A e FGB -148C>T em mulheres com aborto primário. / Recurrent pregnancy loss (RPL) is defined by the presence of three or more consecutive losses prior to 20 weeks of gestation. The RPL has multifactorial origin. Among several factors associated with RPL, changes in hemostasis may impair the blood flow in the placenta and thus may increase the risk of obstetric complications, such as pregnancy loss. The general aim of this study was to investigate the association between genetic polymorphisms (in the genes of fibrinogen (FGB -455G>A and -148C>T), thrombomodulin (THBD 1418C>T), factor V (F5 1691G>A), prothrombin (F2 20210 G>A), PAI-1 (SERPINE1 4G/5G) and TAFI (CPB2 c.505G>A)) and recurrent pregnant losses (primary and secondary). The specific aims of this study were: 1 - to evaluate the association between the seven polymorphisms and the period in which the fetal losses occurred (early or late) and the number of recurrent losses; 2 - to determine if the haplotypes of polymorphisms FGB -455G>A and FGB -148C>T present association with primary and secondary pregnant losses. We included 256 women with a RPL history, from the Ambulatory of Obstetrics from Clinical Hospital of the Medical School of USP and 264 healthy women without losses history that have had at least two normal pregnancies (control group), matched according to age. Blood samples were obtained to perform the genotyping of polymorphisms by real-time PCR (FGB -148C>T, FGB -455G>A, THBD 1418C>T and CBP2 c.505G>A), and PCR-RFLP (SERPINE1 4G/5G, F5 1691G>A and F2 20210G>A). The frequencies of genotypes and alleles for the seven genetic polymorphisms were similar in 3 groups. However, when it was performed a model of multivariate logistic regression, which included the independent variables: F5 1691G>A (GG vs GA reference), F2 20210G>A (GG vs GA reference), CBP2 c.505G>A (GG + GA reference vs AA), THBD 1418C>T (reference CC + CT vs TT), SERPINE1 4G/5G (reference 5G/5G + 4G/5G vs 4G/4G), FGB -455G>A (GG reference vs GA vs AA) and FGB - 148C>T (reference CC vs CT vs TT), only the polymorphism FGB 148C>T polymorphism was associated with a higher risk of having primary losses (OR: 2.91, 95% CI 1.02 to 8.29, p = 0.045). When the haplotypes for the polymorphisms FGB -455G>A and FGB -148C>T were considered, had a higher frequency of the haplotype 455G/148T in women with primary RPL (3.4%) than in the control group (1.1%) (p = 0.030); but this effect was not observed in secondary RPL. Regarding the number of successive pregnant losses, there was a trend (p = 0.060) to higher frequency of the TT genotype for FGB -148C>T polymorphism in the group with primary RPL up to three losses when compared with women of the same group, but with loss number higher than three. In conclusion, when the seven genetic polymorphisms were evaluated separately, they do not show association with RPL, however, in multivariate logistic regression analysis, the TT genotype of the FGB -148C>T polymorphism was associated with increased risk for primary RPL. Furthermore, it was found higher frequency of the haplotype 455G/148T for the FGB -455G>A and FGB -148 C>T polymorphisms in women with primary RPL.

A fissura labial com ou sem fissura palatina (FL/P) é uma anomalia craniofacial muito comum em humanos, e pode ocorrer como característica de um quadro sindrômico ou isolada, quando os indivíduos afetados não apresentam qualquer anomalia estrutural associada. A etiologia da FL/P isolada é complexa, com a contribuição de componentes genéticos e ambientais. Diversos genes/loci candidatos a FL/P foram sugeridos nos últimos anos, apesar de discrepâncias entre resultados. Alguns autores consideram a FL/P como parte de um fenótipo mais amplo, e sugerem que características clínicas adicionais, como a presença de anomalias dentárias, poderiam ser utilizadas para uma melhor descrição do fenótipo individual em investigações genéticas da FL/P. Quinhentos indivíduos com FL/P e quinhentos indivíduos sem FL/P e não relacionados entre si foram examinados com relação ao tipo de fissura e anomalias dentárias apresentadas e amostras de saliva foram coletadas de cada indivíduo para estudos moleculares. A freqüência das anomalias dentárias foi significativamente maior nos indivíduos com FL/P e as associações preferenciais observadas para algumas anomalias e determinados subfenótipos de FL/P foram consideradas novos subfenótipos de FL/P e incluídos nas análises moleculares. Um total de 30 polimorfismos distribuídos nos genes MMP1, MMP3, MMP9, TGFA, IRF6 e no cromossomo 6q foram estudados com relação à associação com a FL/P e seus subfenótipos através de restrição enzimática, PCR cinético e método Taqman. As diferenças observadas para as freqüências dos genótipos e alelos de cada polimorfismo estudado em casos e controles foram avaliadas estatisticamente através do teste Qui-quadrado e correção de Bonferroni para múltiplos testes. O padrão de desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos estudados também foi avaliado. Os genes MMP3, TGFA, IRF6, e outros e três genes (PRSS35, SNAP91 e CYB5R4) e dois polimorfismos localizados no cromossomo 6q mostraram-se associados a FL/P e seus subfenótipos na população estudada. / Cleft lip with or without cleft palate (CL/P) is a common craniofacial anomaly in humans, and may occur as part of a syndrome or isolated, when the affected individuals do not present any associated structural anomalies. The etiology of CL/P is complex, with both genetic and environmental factors involved. Several genes/loci have been suggested in the past years although discrepancies among results are often found. Some investigators consider CL/P as part of a broader phenotype, and suggest that additional clinical characteristics, such as the presence of dental anomalies, could be used for a better description of the individual phenotype in genetic studies. Five hundred individuals with CL/P and five hundred non-related individuals without CL/P were examined regarding type of cleft and dental anomalies and saliva samples were collected from each individual for molecular analysis. The frequencies of the dental anomalies were significantly higher in CL/P individuals than controls, and the preferential associations observed for certain anomalies in specific cleft subphenotypes were considered new subphenotypes and included in the molecular analyses. A total of 30 polymorphisms distributed in MMP1, MMP3, MMP9, TGFA, and IRF6 genes and in chromosome region 6q were assayed regarding association with CL/P and its subphenotypes through restriction-fragment length polymorphism, kinetic PCR and Taqman methods. Differences in allele and genotype frequencies observed in cases and controls for each polymorphism were assessed using Chi-square test and Bonferroni correction. The pattern of linkage disequilibrium among the markers was also evaluated. Associations between CL/P and markers in MMP3, TGFA, and IRF6 genes were observed. Additionally, three genes (PRSS35, SNAP91 and CYB5R4) and two polimorphisms in chromosome 6q region also demonstrated association to CL/P and its phenotypes in the population studied.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:55:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ANA KAROLINA LOPES.pdf: 9734532 bytes, checksum: 4203439893759543f5fa8773dd844696 (MD5) Previous issue date: 2016-03-11 / The oral cancer is considered a public health problem worldwide. Are estimated for the biennium 2016-2017, in Brazil, 15,490 new cases of this disease that is the result of interactions between genetic and environmental factors, therefore, considered to be multifactorial. Genes related to the carcinogen detoxification process can influence the risk of developing cancer of the oral cavity. The objective of this study was to evaluate the relationship between tobacco risk factor, polymorphisms of GSTM1 and GSTT1 and the risk for oral cancer. The series consisted of 100 cases of patients diagnosed with oral cavity cancer, in 2005 and 2006, in the Hospital Araújo Jorge, Goiânia - GO and 70 control individuals without cancer. After DNA extraction from paraffin material from the group of cases and peripheral blood for the control group, the samples were analyzed by PCR and separated by electrophoresis. The frequency of null polymorphisms for the case group was 28.0% for GSTM1 and 49.0% to GSTT1. Among the control group, the frequency of null polymorphism was 31.5% for GSTM1 and 44.3% to GSTT1. The results showed that the GSTM1 and GSTT1 null genotypes were not associated with oral cancer in the population studied, as well as no significant association of polymorphisms with smoking status has not been established. The overall survival of patients with oral cavity cancer included in this study was 51,71%, however, the prognosis of this disease were not significantly associated with the GSTT1 and GSTM1 polymorphisms. The oral cancer was more correlated whith risk factors than genetic factors. Further studies correlating other xenobiotics metabolizing genes, must be performed in order to elucidate the influence of genetic polymorphisms in increasing the risk for cancer of the oral cavity and other cancers induced by toxic agents. / O câncer de cavidade oral é considerado um problema de saúde pública em todo o mundo. Estimam-se para o biênio 2016-2017, no Brasil, 15.490 novos casos dessa patologia que é resultado de interações entre fatores genéticos e fatores ambientais, portanto, considerada como multifatorial. Genes relacionados com o processo de detoxificação de carcinógenos podem interferir no risco para o desenvolvimento de câncer de cavidade oral. Este estudo objetiva avaliar a relação entre o fator de risco tabaco, os polimorfismos de GSTM1 e GSTT1 e o risco para o câncer de cavidade oral. No estudo, foram incluídos 100 casos de pacientes diagnosticados com câncer de cavidade oral, nos anos de 2005 e 2006, no Hospital Araújo Jorge, Goiânia-GO e 70 controles de indivíduos sem história de câncer. Após extração de DNA do material parafinado do grupo de casos e de sangue periférico para grupo controle, as amostras foram avaliadas por técnica de PCR e separação por eletroforese. A frequência de polimorfismos nulos para o grupo de casos foi de 28,0% para GSTM1 e 49,0% para GSTT1. No grupo controle, a frequência dos polimorfismos nulos foi de 31,5% para GSTM1 e de 44,3% para GSTT1. Não foi possível estabelecer uma associação significativa entre os polimorfismos dos genes GSTM1 e GSTT1 e o aumento do risco para o câncer de cavidade oral, bem como não foi estabelecida nenhuma associação significativa dos polimorfismos com o hábito tabagista. A sobrevida global dos pacientes com câncer de cavidade oral incluídos neste estudo foi de 51,71%, porém, os fatores prognósticos desta patologia não foram significativamente associados aos polimorfismos de GSTT1 e GSTM1, correlacionando o câncer de cavidade oral mais a fatores de risco do que a fatores genéticos. Novos estudos, que correlacionem outros genes metabolizadores de xenobióticos, precisam ser realizados a fim de elucidar a influência dos polimorfismos genéticos no aumento do risco para o câncer de cavidade oral e demais cânceres induzidos por agentes tóxicos.

Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2017-04-27T14:24:41Z No. of bitstreams: 1 DAIANE DE OLIVEIRA CUNHA.pdf: 2074632 bytes, checksum: 76e82c4169a9d294dcddcc8e9ad849cb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-27T14:24:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DAIANE DE OLIVEIRA CUNHA.pdf: 2074632 bytes, checksum: 76e82c4169a9d294dcddcc8e9ad849cb (MD5) Previous issue date: 2017-03-13 / The present dissertation was constructed in the form of scientific articles, being constituted by two articles. The first one, titled "Epidemiological evaluation of patients submitted to the serum galactomannan test with suspected Aspergillosis Invasive", aimed to evaluate the incidence of Invasive Aspergillosis in patients with hematological diseases followed at a reference hospital in Goiânia, Goiás, Brazil. Determine the main factors that contribute to the development of the disease. For this, 1367 samples of 264 patients with malignant hematological diseases treated in the Hematology Sector of Hospital Araújo Jorge, who underwent galactomannan detection, were evaluated in the period from 2013 to 2015, and were excluded patients who had no clinical data in Medical records and loss of follow-up at the hospital. Among the data obtained through the present study it was observed that the mean age was 43.7 years, where 55.5% were male. Of the total number of patients evaluated, 133 performed BMT, 38.9% of which were autologous and 17.9% of the allogeneic type. According to the classification for Invasive Aspergillosis according to the European Organization for Research and Treatment of Cancer, the disease was interpreted as proven in 7.3%, defined by culture positive for the fungus, 6.4% as probable by the detection of galactomannan in the Blood and presence of pulmonary infiltrates and 5.1% as possible by radiological alterations suggestive of Invasive Aspergillosis and galactomannan negative. The estimated / probable / probable Aspergillosis Invasive mortality rate was 61.3% and showed that the disease was significantly associated with the risk of death (p <0.0001). When considering the high mortality rate caused by the development of Aspergillosis Invasive and the fact that an early therapy promotes a significant improvement in the prognosis of patients, we conclude that the detection of galactomannan, performed as a follow-up of patients at high risk of developing the disease, can Be considered an effective method to aid in the identification of Invasive Aspergillosis. The second article entitled "Association between polymorphisms of genes encoding Dectin-1 and Toll-like cellular receptors and susceptibility to Invasive Aspergillosis", aimed to describe the polymorphisms in genes encoding Dectin-1 and Tolllike receptors, Seeking possible associations with the individual susceptibility to Invasive Aspergillosis. This study used as a methodological basis a systematic review of the literature and as a database to PubMed and PMC of the NCBI. The keywords used were: Invasive aspergillosis, polymorphism, Dectin-1 and Toll-like. From this search, 415 studies were found and according to the inclusion and exclusion criteria 8 studies were selected. With the accomplishment of this, it was verified that several are the studies that describe the single base polymorphisms with a greater susceptibility to the Invasive Aspergillosis. The major ones are in genes encoding Toll-like receptors and those that encode cytokines and chemokines (Dectin-1). Thus, it can be observed that, according to studies already carried out, there is a significant association of genetic polymorphisms with Aspergillosis Invasive, but more extensive studies must be performed to obtain more reliable results. In general, we conclude with this dissertation that the development of Invasive Aspergillosis is associated with several factors, one of them being genetic, and that, due to the high mortality rates caused by Invasive Aspergillosis, the detection of galactomannan is of fundamental importance for the Treatment of patients who are more likely to develop the disease, mainly aiding in the prognosis and early diagnosis of it. / A presente dissertação foi construída na modalidade de artigos científicos, sendo constituída por dois artigos. O primeiro, intitulado “Avaliação epidemiológica de pacientes submetidos ao teste de galactomanana sérica com suspeita de Aspergilose Invasiva”, teve como objetivo avaliar a incidência de Aspergilose Invasiva em pacientes com doenças hematológicas acompanhadas em um hospital de referência de Goiânia, Goiás, Brasil, e determinar os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento da doença. Para isso, foram avaliadas 1367 amostras de 264 pacientes com doenças hematológicas malignas tratadas no Setor de Hematologia do Hospital Araújo Jorge, os quais realizaram exame de detecção de galactomanana, no período de 2013 a 2015, e foram excluídos pacientes que não possuíam dados clínicos em prontuários e com perda de seguimento no hospital. Dentre os dados alcançados por meio do presente estudo observou-se que a média de idade foi de 43,7 anos, onde 55,5% eram pertencentes ao sexo masculino. Do total de pacientes avaliados, 133 realizaram TMO, sendo que 38,9% eram do tipo autólogo e 17,9% do tipo alogênico. De acordo com a classificação para Aspergilose Invasiva conforme a European Organization for Research and Treatment of Cancer, a doença foi interpretada como comprovada em 7,3%, definida por cultura positiva para o fungo, 6,4% como provável pela detecção de galactomanana no sangue e presença de infiltrados pulmonares e 5,1% como possível por alterações radiológicas sugestivas de Aspergilose Invasiva e galactomanana negativo. A taxa de mortalidade para Aspergilose Invasiva comprovada/provável/possível foi de 61,3% e mostrou que a doença estava significativamente associada com o risco de morte (p<0,0001). Ao considerarmos a alta taxa de mortalidade causada pelo desenvolvimento da Aspergilose Invasiva e que a realização de uma terapia precoce promove significativa melhora do prognóstico dos pacientes, concluímos que a detecção de galactomanana, realizada como acompanhamento dos pacientes com alto risco de desenvolver a doença, pode ser considerada um método eficaz para auxiliar na identificação de Aspergilose Invasiva. O segundo artigo, intitulado “Associação entre polimorfismos dos genes que codificam os receptores celulares Dectina-1 e Toll-like e susceptibilidade à Aspergilose Invasiva”, teve como objetivo descrever os polimorfismos nos genes que codificam os receptores Dectina-1 e Toll-like, buscando possíveis associações com a susceptibilidade individual à Aspergilose Invasiva. Este estudo utilizou como base metodológica uma revisão sistemática da literatura e como base de dados a PubMed e PMC do NCBI. As palavras-chaves utilizadas foram: Invasive aspergillosis, polymorphism, Dectin-1 e Toll-like. A partir desta busca, 415 estudos foram encontrados e de acordo com os critérios de inclusão e exclusão 8 estudos foram selecionados. Com a realização deste, constatou-se que vários são os estudos que descrevem os polimorfismos de base única com uma maior susceptibilidade à Aspergilose Invasiva. Os principais são em genes que codificam os receptores Toll-like e os que codificam citocinas e quimiocinas (Dectina-1). Assim, pode-se perceber que de acordo com estudos já realizados há uma associação significativa de polimorfismos genéticos com a Aspergilose Invasiva, porém estudos mais amplos devem ser realizados para se obter resultados mais fidedignos. De modo geral, concluímos com essa dissertação que o desenvolvimento da Aspergilose Invasiva está associado com diversos fatores, sendo um deles o genético, e que, devido aos altos índices de mortalidade causados pela Aspergilose Invasiva, a detecção de galactomanana é de fundamental importância para o tratamento dos pacientes que apresentam uma maior probabilidade de desenvolver a doença, auxiliando principalmente no prognóstico e diagnóstico precoce da mesma.

A depressao refrataria e caracterizada por ciclos recorrentes de longa duracao de episodios severos, que nao remitem ao utilizar varios tipos de antidepressivos. Ate 20% desses pacientes necessitam de tratamentos com a utilizacao de multiplos antidepressivos e/ou eletroconvulsoterapia (ECT). Para minimizar a duracao da doenca, o surgimento de reacoes adversas a medicamentos e os custos medicos com o tratamento, torna-se util o conhecimento previo da terapia que provavelmente sera mais efetiva e melhor tolerada para cada paciente. Um dos objetivos deste trabalho foi identificar polimorfismos de DNA em genes envolvidos na farmacocinetica e farmacodinamica dos antidepressivos, que poderiam estar envolvidos com a resposta terapeutica na depressao unipolar ou bipolar. Para tanto, avaliamos polimorfismos de DNA tais como: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT. Desse modo, polimorfismos nos genes selecionados foram genotipados em pacientes com depressao que respondem ao tratamento e em pacientes com os mesmos diagnosticos que sao refratarios ao tratamento medicamentoso e, por esse motivo, sao submetidos a ECT. Em nosso estudo, encontramos somente diferencas significativas no genotipo entre refratarios e respondedores para o gene ABCB1 [aumento da frequencia do genotipo CT em pacientes refratários para o polimorfismo rs1128503 (p=0,007) ] e para o polimorfismo rs6314 no gene HTR2A [ aumento da frequencia do genotipo AG em pacientes respondedores (p=0,042) ]. Para os demais genes nao encontramos diferencas entre as frequencias alelicas e genotipicas. Para realizarmos uma analise mais abrangente, utilizamos o metodo CART (Classification regression tree). Com ele pudemos fazer um modelo de Arvore de Decisao que possibilitou unificar os resultados dos genotipos dos polimorfismos estudados nos genes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT, afim de identificar o conjunto de genotipos que poderiam mostrar o percentual de chance dos pacientes serem refratarios ou respondedores, ou seja, conseguimos adequar uma metodologia estatistica que avalia os genótipos de diferentes genes em conjunto, identificando assim, qual e a contribuicao dos genotipos para a condicao de refratario ou respondedor. Com isso, criamos um modelo de analise de varios genotipos ao mesmo tempo que seleciona aqueles que melhor classificam os grupos (refratarios e respondedores). O que seria mais eficaz do que fazer associacoes individuais, porque, a arvore de decisao e capaz de encontrar interacao entre os genotipos, alem de evitar colinearidade. Com nossos dados de genotipagem, conseguimos uma arvore que apresenta uma sensibilidade de 81,6%, especificidade de 58,1% e precisao de 71,5%. Acreditamos que futuramente a utilizacao da combinacao de genotipos de um grupo de genes relacionados a farmacocinetica e dinamica de medicamentos utilizados no tratamento de diferentes doencas, possa ser simplesmente inserido em um banco de dados que determine as possibilidades do paciente responda ou nao a determinado tratamento (baseado no modelo da Arvore de Decisao). Acreditamos tambem que a determinacao de um conjunto de polimorfismos relacionados a resposta e refratariedade ao tratamento com antidepressivos pode trazer beneficios clinicos ao paciente, contribuindo para a personalização da terapia, melhorando a eficacia do tratamento da depressao unipolar ou bipolar / Refractory depression is characterized by recurrent cycles of long and severe episodes which did not remit even with the use various classes of antidepressants. Up to 20% of patients need treatments with the use of multiple antidepressants and/or electroconvulsive therapy (ECT). To minimize the duration of the disease, the adverse drug reactions and medical costs with treatment, it is useful to have prior knowledge of the therapy that will probably be more effective and better tolerated for each patient. One of the objectives of the work was to identify DNA polymorphisms in genes involved in pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidepressants, which could be involved in the therapeutic response in unipolar or bipolar depression. To this end, we evaluated the DNA polymorphisms on the genes: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, and COMT. Thus, polymorphisms in selected genes were genotyped in patients with depression who respond to treatment and in patients with the same diagnosis who are refractory to drug treatment and, therefore, are subjected to ECT. In our study, only significant differences between the genotype of refractories and nonrefractory patients were in the ABCB1 gene [increase of the CT genotype frequency in patients refractory to the rs1128503 polymorphism (p=0.007)] and the rs6314 polymorphisms in the HTR2A gene [the increased frequency AG genotype in non-refractory patients (p=0.042)]. For other genes we found no differences between the allele and genotype frequencies. In order to conduct a more comprehensive analysis, we used the CART method (classification regression tree). With it, we could make a decision tree model that made it possible to unify the results of the genotypes of the polymorphisms studied in the CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT genes, in order to identify a set of genotypes that could show the probability of one patient being refractory or non-refractory to treatment, i.e., we can tailor a statistical methodology that evaluates the genotypes of different genes together, thereby identifying which is the contribution of genotypes for the condition of refractory or non-refractory. Therefore, we created a model of analysis of various genotypes at the same time selecting those that best classify groups (refractory and non-refractory), what would be more effective than do individual associations, because the decision tree is able to find interaction between genotypes and avoids collinearity. With our data genotyping, we got a tree that has a sensitivity of 81.6%, specificity of 58.1% and accuracy of 71.5%. We believe that the future use of the combination of genotypes of a group of genes related to pharmacokinetics and dynamics of drugs used to treat different diseases can be simply inserted into a database to determine the chances of the patient to respond or not to the treatment (according to the decision making tree model). We also believe that the determination of a set of polymorphisms related to the response and non-response to treatment with antidepressants can bring clinical benefits to patients, contributing to customize therapy, improving the effectiveness of the treatment of unipolar or bipolar depression

Introdução: A influência de variantes genéticas dos genes AGTR1, NAMPT, AKT1, LEPR e ?2 adrenérgico em resposta ao treinamento intervalado de alta intensidade (HIIT) e treinamento contínuo ainda não foi esclarecida na literatura. Objetivos: Verificar os efeitos do HIIT e treinamento contínuo sobre parâmetros de saúde de indivíduos com fatores de risco para síndrome metabólica e a influência das variantes genéticas previamente citadas na magnitude de resposta a 16 semanas de treinamento. Métodos: 70 indivíduos com sobrepeso/obesidade (43,7±9,6 anos) foram randomizados em três grupos de treinamento: 4x1 - 10 minutos a 70% da FCmáx, quatro minutos a 90% da FCmáx e cinco minutos de volta à calma, totalizando 19 minutos de treino; 4x4 - 10 minutos a 70% da FCmáx, quatro momentos de quatro minutos a 90% da FCmáx intercalados com três minutos de recuperação ativa a 70% da FCmáx, totalizando 40 minutos de treino; contínuo - 30 minutos a 70% da FCmáx. Antes e após o treinamento realizou-se avaliação da pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD), índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC), composição corporal, aptidão física e análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Análises sanguíneas foram realizadas para genotipagem e avaliação do perfil lipídico, glicemia e leptina. A análise estatística foi realizada utilizando modelo linear geral de efeitos mistos. Resultados: Após os treinamentos 4x4 e contínuo houve redução em variáveis antropométricas, composição corporal e aumento da aptidão física e VFC. Ainda houve redução dos níveis de leptina após o treinamento 4x4. Após o treinamento 4x1 houve redução somente da PAS e aumento do índice SD2. Na análise de cada polimorfismo, foi possível observar uma resposta ao treinamento físico para o gene AGTR1 (redução da PAS, IMC e CC); NAMPT, AKT1 e LEPR (redução do IMC e CC); Arg16Gly (redução da PAS e FCrep; aumento do VO2pico e VFC); e Gln27Glu (redução da PAS, PAD, FCrep e FCrecup; aumento do VO2pico e VFC). Conclusão: Os treinamentos 4x4 e contínuo são estratégias com efeitos positivos sobre parâmetros de saúde de indivíduos com fatores de risco para síndrome metabólica. Os polimorfismos estudados dos genes AGTR1, NAMPT, AKT1, LEPR e ?2 adrenérgico podem influenciar na resposta aos diferentes volumes e intensidades de treinamento físico aeróbio utilizados sobre os parâmetros de saúde de indivíduos com fatores de risco para síndrome metabólica, com exceção dos polimorfismos dos genes NAMPT e LEPR após 16 semanas de treinamento físico na modalidade 4x1 / Introduction: The influence of AGTR1, NAMPT, AKT1, LEPR and ?2 adrenergic polymorphisms in response to high intensity interval training (HIIT) and continuous training remain unclear. Objectives: To verify the effects of HIIT and continuous training on health parameters of individuals with risk factors for metabolic syndrome and to verify the influence of the genetic variants previously mentioned in response to 16 weeks of training. Methods: Seventy subjects (43.7 ± 9.6 years) were randomized into three training groups: 4x1 - 10 minutes at 70% of HRmax, four minutes at 90% of HRmax and five minutes of recovery, in total of 19 minutes of training session; 4x4 - 10 minutes at 70% of HRmax, four moments of four minutes at 90% of HRmax interspersed with three minutes of active recovery at 70% of HRmax, in total of 40 minutes of training session; continuous - 30 minutes at 70% of HRmax. Before and after the training, systolic and diastolic blood pressure (DBP), body mass index (BMI), waist circumference (WC), body composition, physical fitness and heart rate variability (HRV) were taken. Blood analyzes were performed for genotyping and evaluation of the lipid profile, glycemia and leptin. Statistical analysis was performed using a general linear mixed effects models. Results: The 4x4 and continuous training reduced anthropometric variables, body composition and increased in physical fitness and HRV. The leptin levels reduced after 4x4 training. After the 4x1 training, only SBP reduced and SD2 index increased. In the analysis of each polymorphism, it was possible to observe a response to physical training for the AGTR1 gene in the following variables (reduction of SBP, BMI and CC); NAMPT, AKT1 and LEPR (reduction of BMI and CC); Arg16Gly (reduction of SBP and FCrep; increase in VO2peak and HRV); Gln27Glu (reduction of SBP, PAD, FCrep and FCrecup, increase of VO2peak and HRV). Conclusion: The continuous and 4x4 training are a strategy with positive effects on health parameters of individuals with risk factors for metabolic syndrome. The studied polymorphisms AGTR1, NAMPT, AKT1, LEPR and ?2 adrenergic genes may influence the response to the different volumes and intensities of aerobic physical training used on the health parameters of individuals with risk factors for metabolic syndrome, with the exception of the gene polymorphisms NAMPT and LEPR after 16 weeks of physical training in the 4x1 modality

A família paraoxonase (PON1, PON2 e PON3) tem sido objeto de grande interesse por prevenir o estresse oxidativo e o processo inflamatório, condições importantes na carcinogênese. O Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB) consiste no subtipo histológico mais comum dentre os linfomas, doenças que se originam a partir das células do tecido linfoide e exibem distintos comportamentos clínicos, fatores patológicos e características epidemiológicas. Há escassez de dados sobre a atuação das paraoxonases na susceptibilidade diferencial ao risco de linfomas. Deste modo, o objetivo do presente estudo foi investigar a frequência alélica e genotípica dos polimorfismos 192QR e 55LM, no gene da PON1, e 148AG e 311SC, no gene da PON2 e o efeito desses polimorfismos sobre as atividades da enzima PON e perfil lipídico em 182 indivíduos (78 pacientes com LDGCB e 104 indivíduos saudáveis). O sangue foi coletado, em 4 momentos, para a determinação do perfil lipídico e das atividades arilesterase e paraoxonase da PON. O DNA foi extraído de leucócitos do sangue periférico pelo método de extração salina. A análise dos polimorfismos foi realizada por PCR/RFLP. Não houve diferença estatística na distribuição de genótipos e frequência de alelos dos polimorfismos nos genes da PON1 e PON2. A atividade sérica da arilesterase apresentou valores significativamente maiores apenas entre os indivíduos saudáveis (p=0,001). As variantes 55MM e 192QQ, do gene da PON1, influenciaram as atividades arilesterase (p=0,011) e paraoxonase (0,001). O polimorfismo PON2 311SS associou-se a atividade arilesterase (p=0,021). A concentração de autoanticorpos oxLDL foi alterada, pela presença do genótipo 55LM (p=0,037) nos indivíduos com LDGCB / The paraoxonase family (PON1, PON2 and PON3) have been the subject of great interest, since they are responsible for preventing oxidative stress and inflammation, conditions important in carcinogenesis. The Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) is the most common histological subtype among lymphomas, diseases that originate from cells of the lymphoid tissue and exhibit clinically distinct behaviors and pathological and epidemiological factors. There are paucity of data on the activity of paraoxonase in the differential susceptibility to the risk of lymphoma. Thus, the objective of this study was to investigate the genotypic and allelic frequency of polymorphisms 192QR and 55LM, in the PON1 gene and 148AG and 311SC, in the PON2 gene and the effect of these polymorphisms on PON enzyme activities and lipid profile in 182 subjects (78 patients with DLBCL and 104 healthy subjects). Blood was collected in four moments for the determination of lipid profile and paraoxonase and arylesterase activities of PON. The DNA was extracted from peripheral blood leukocytes by salt extraction method. The analysis of polymorphisms was performed by PCR/RFLP. There was no statistical difference in the distribution of genotypes and allele frequencies of polymorphisms in the PON1 and PON2 genes. The serum arylesterase activity was significantly higher only among healthy subjects (p=0.001). 192QQ and 55MM variants of the PON1 gene, influenced arylesterase (p=0.011) and paraoxonase (0.001) activities. The PON2 polymorphism was associated with 311SS arylesterase activity (p = 0.021). The concentration of oxLDL autoantibodies was altered by the presence of 55LM genotype (p = 0.037) in patients with DLBCL

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