Ces travaux de thèse portent sur la photodégradation de retardateurs de flamme bromés  (RFB) : décabromodiphényléther (BDE -209), tétrabromobisphénol A (TBBPA), TBBPA bis (allyl) éther (TBBPA-BAE) et TBBPA bis (2,3-dibromopropyl) éther (TBBPA- DBPE) en milieu solide et dans des échantillons réels. Nous avons d’abord caractérisé par chromatographie en phase liquide-haute résolution couplée à la spectrométrie de masse (LC-HR-MS) le BDE-209 et ses produits de dégradation dans des échantillons de textiles issus de sièges auto des véhicules hors usage (VHUs) des années 90. Puis, nous avons mené des expériences prouvant que ces produits de dégradation étaient d’origine photochimique. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’effet du polystyrène sur la photodégradation du BDE-209, TBBPA et ses dérivés et l’effet de ces RFBs sur la photodégradation du polystyrène. Des analyses par différentes techniques spectroscopiques et chromatographiques (IR, ATR-FTIR, GC-MS, SEC) ont mis en évidence un net effet d’accélération réciproque. La SEC (chromatographie d’exclusion stérique) a révélé une augmentation drastique des coupures de chaîne du PS avec fragmentation. En outre, des photoproduits résultant de l'oxydation du PS et de sa bromation par Br· ont été observés pour la première fois. L’existence de ces sous-produits suggère un nouveau mécanisme de transformation de PS en présence de RFB. Certains de ces photoproduits migrent dans l’eau et l’air, pouvant causer une pollution environnementale. / The main objective of this PhD thesis was to evaluate the photodegradation of brominated flame retardants (BFRs): decabromodiphenyl ether (BDE-209), tetrabromobisphenol A (TBBPA), TBBPA bis (allyl) ether (TBBPA-BAE) and TBBPA bis(2,3-dibromopropyl) ether (TBBPA-DBPE) in solid medium and real samples. As a first step, we characterized by liquid chromatography high-resolution-mass spectrometry (LC-HR-MS) the BDE-209 and its degradation products in textile samples from car seats of end-of-life vehicles (ELVs) of the 1990s. Then we demonstrated that these products were formed by photodegradation. In a second step, we investigated the effect of polystyrene on the photodegradation of BDE-209, TBBPA and its derivatives and the effect of these RFBs on the photodegradation of polystyrene. Analyses carried out by chromatography and spectroscopy techniques (IR, ATR-FTIR, GC-MS, SEC) revealed significant and mutual acceleration effects. SEC (exclusion size chromatography) showed a drastic increase in chain breaks of PS. Morover, additional photoproducts that may result from PS oxidation and Br • bromination has been observed for the first time. The formation of these byproducts suggests a new PS transformation mechanism in the presence of BFR. Some of these photoproducts can migrate into water and air causing environmental pollution.

O Pinguim-de-Magalhães, Spheniscus magellanicus, é o mais abundante dos pinguins que vivem em regiões temperadas da América do Sul, sendo um bom indicador de poluição ambiental. Poluentes orgânicos persistentes (POPs) foram detectados em fígado de Pinguins-de-Magalhães encontrados debilitados ou mortos nas praias do Brasil (Rio de Janeiro, São Paulo, Santa Catarina e Rio Grande do Sul) entre 2008 - 2012 e, do Uruguai e do Chile, em 2011. Os bifenilos policlorados (PCBs) predominaram em relação aos pesticidas organoclorados (DDTs ∼ HCB ∼ Drins) e aos éteres difenilos polibromados (PBDEs). O contaminante emergente fipronil não foi detectado apesar de seu uso na América do Sul. Entre os PCBs predominaram os congeneres penta, hexa e heptaclorados. Concentrações de POPs foram similares entre as áreas de migração e reprodução exceto para os PCBs que foram relativamente maiores na área de reprodução. Avaliação temporal (2008 - 2012) de POPs apresentou constância para os pesticidas organoclorados e tendência ao declínio para os PCBs. A glândula uropigiana de Pinguim-de-Magalhães mostrou-se um tecido alternativo adequado para análise de POPs em aves debilitadas. No geral, as regiões de reprodução e migração dos pinguins na América do Sul apresentam baixas concentrações de POPs com tendência constante ou indícios de declínio. / The Magellanic Penguin , Spheniscus magellanicus, is the most abundant penguin that live in temperate regions of South America and a good indicator of environmental pollution in that region. Persistent organic pollutants (POPs) were detected in the liver of Magellanic penguins found debilitated or dead on the beaches of Brazil (Rio de Janeiro, Sao Paulo, Santa Catarina and Rio Grande do Sul) between 2008 - 2012, and in Uruguay and Chile in 2011. Polychlorinated biphenyls (PCBs) were more prevalent than organochlorine pesticides (DDTs ∼ HCB ∼ Drins) and polybrominated diphenyl ethers (PBDEs). Fipronil, an emerging contaminant, was not detected despite its use in South America. Among PCBs, the congeners penta, hexa and heptaclorados were predominant. Concentrations of POPs are similar between the migration and reproduction areas except for PCBs that are relatively higher in the breeding area. At this time point (2008 - 2012) POPs showed constancy for organochlorine pesticides and PCBs tendency to decline. The Magellanic penguin uropygian gland has proved to be a suitable alternative for POPs tissue analysis in debilitated birds. Overall, southern South America has low concentrations of POPs with constant trend or decline evidence.

The dietary intake of polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) and hexabromocyclododecane (HBCD) have been estimated for Swedish children. A dietary survey performed in 2003, including 4, 8-9 and 11-12 year olds, and concentrations in individual food items were combined. The food included in the study was mainly of animal origin, consisting of fish and shellfish, dairy products, meat products, eggs, animal and vegetable fats and fats from miscellaneous food products. The medium-bound intake of PBDEs (9 congeners) were estimated to 23.0 ng/day, 30.9 ng/day and 27.7 ng/day for 4, 8-9 and 11-12 years olds respectively. The corresponding estimations for HBCD were 7.94 ng/day 10.7 ng/day and 9.46 ng/day for 4, 8-9 and 11-12 years olds respectively. These results show a higher daily intake for 8-9 year olds compared with the other age groups. However, when estimating the daily intake per kg bw, the intake decreases with age. BDE-47 contributed the most to the total intake of PBDEs, with approximately 40%. The food group contributing the most to the intake of PBDEs and HBCD was fish and shellfish, of which non-Baltic fatty fish was the largest contributor. There were no considerable differences between boys and girls in any of the aspects examined. The result from this study show a lower intake of PBDEs and HBCD in Swedish children compared with children in other studies made in Europe and the United States. / Bromerade flamskyddsmedel används för att skydda brännbara material från att fatta eld, till exempel skyddas textilier och plaster i bland annat elektronik, fordon och möbler. Två typer av bromerade flamskyddsmedel är polybromerade difenyletrar (PBDE) och hexabromocyklododekan (HBCD). Dessa är additiva flamskyddsmedel och blandas i materialet som ska skyddas men binder inte in i produkten och kan därför lätt läcka ut i miljön, vilket också har skett. Halter har påträffats i miljön och i biota långt från plaster där ämnena produceras eller används. PBDE och HBCD har visats ha hormonstörande och neurotoxiska effekter i studier på råtta och mus. Thyroxinnivåerna sjunker vid exponering av PBDE och HBCD, vilket skulle kunna leda till sköldkörtelproblem och störd utveckling av bland annat hjärnan om exponering sker perinatalt. De neurotoxiska effekterna inkluderar inlärnings- och minnessvårigheter och ett förändrat beteende med hyper- och hypoaktivitet som följd. Human exponering för PBDE och HBCD sker främst via födan och speciellt via animaliska produkter då dessa ämnen är lipofila, bioackumulerande och ofta biomagnifierande vilket gör att de påträffas i högre koncentrationer högre upp i trofinivåerna. Studier från bland annat Sverige och Finland visar att fisk och skaldjur är den största källan till intag av PBDE. De flesta intagsberäkningar av PBDE och HBCD baseras på livsmedelskonsumtionen hos vuxna och visar följaktligen endast hur intaget ser ut för den delen av populationen. För barn, som är en av de känsligaste grupperna i populationen, finns inte många studier att tillgå, varken från Sverige eller andra delar av världen. I den här studien har därför intaget av PBDE (summan av 9 kongener) och HBCD beräknats för barn i Sverige. I en rikstäckande kostundersökning utförd 2003 deltog barn i åldrarna 4, 8-9 och 11-12 år. De fick i en matdagbok ange sin konsumtion under fyra på varandra följande dagar. Data från denna undersökning kombinerades sedan med haltdata från olika livsmedel för att räkna ut intaget av PBDE och HBCD på individbasis. Undersökningen innefattade främst animaliska livsmedel och innehöll därför fisk och skaldjur, mejeriprodukter, köttprodukter, ägg, animaliskt och vegetabiliskt fett och fett från övriga livsmedel. Resultaten visar att födointaget av PBDE var 23,0 ng/dag, 30,9 ng/dag och 27,7 ng/dag för 4, 8-9 respektive 11-12 åringar. Intaget av HBCD beräknades till 7,94 ng/dag, 10,7 ng/dag och 9,46 ng/dag för 4, 8-9 respektive 11-12 åringar. Detta visar att 8-9 åringar har det högsta dagliga intaget av PBDE och HBCD. När intaget beräknas på kroppsvikt däremot, har de yngsta barnen det högsta intaget som sedan sjunker med åldern. Fisk och skaldjur var den största källan till intaget av PBDE och HBCD, trots att konsumtionen av dessa livsmedel var relativt lågt. Det fanns ingen större skillnad mellan pojkar och flickor, varken i intag av PBDE eller av HBCD. Jämfört med de få studier som gjorts i andra länder, är det tydligt att svenska barn har ett lägre intag av PBDE och HBCD. Undersökningen tyder också på att intaget av PBDE och HBCD hos svenska barn, utifrån de kunskaper vi har idag, inte utgör någon risk med avseende på de effekter av PBDE och HBCD som påträffats i toxikologiska studier. Däremot är barn i ett känsligt skede i livet och upprepad exponering samt exponering för flera miljögifter samtidigt skulle kunna påverka deras utveckling negativt.

Water is one of the most abundant substances on Earth and it is an essential part of our lives. Its pollution has an impact on the whole ecosystem. Polybrominated diphenyl ethersare synthetic persistent organic pollutants used as flame retardants in various commercial and household products. This thesis is focused on assesing the degree of elimination of PBDEs in wastewater treatment plants with different technological processes of purification. The samples were collected in the three wastewater treatment plants in the south-moravian region, that means WTP Brno – Modřice, WTP Mikulov and WTP in VFU Brno.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第23183号 / 工博第4827号 / 新制||工||1754(附属図書館) / 京都大学大学院工学研究科都市環境工学専攻 / (主査)教授 酒井 伸一, 教授 田中 宏明, 准教授 平井 康宏 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

Brominated flame retardants (BFRs) are chemicals used in e.g. electronic equipment, textiles and plastics for the prevention of fire. Over recent decades, concern has been raised regarding some heavily used BFRs, since the levels in the environment have been increasing. In the present thesis, persistent, bioaccumulative, and toxic (PBT) properties were studied for a structurally varied set of BFRs selected to represent more than 60 organic BFRs. The studied BFRs include: 2,4,4'-tribromodiphenyl ether (BDE 28), 2,2',3,4,4',5',6-heptabromodiphenyl ether (BDE  183), decabromodiphenyl ether (BDE 209), hexabromocyclododecane (HBCD), tetrabromobisphenol A (TBBPA), tetrabromobisphenol A 2-hydroxyethyl ether (TBBPA OHEE), 2,4,6-tribromophenol (246BrPh), 1,2-dibromo-4-(1,2-dibromoethyl)cyclohexane (TBECH), and hexabromobenzene (HxBrBz). It is likely that soil will act as a sink for BFRs. Therefore, studies of BFRs were performed on persistence in soil, and on bioaccumulation from soil in the earthworm Eisenia fetida. Large variation in the biodegradability in soil among the tested BFRs was observed. The studied brominated diphenyl ethers (BDE 28 and BDE 209) were very persistent under both aerobic and anaerobic conditions, while 246BrPh and TBECH degraded quickly in both aerobic and anaerobic soil. The bioaccumulation in earthworm from soil was high for HxBrBz, TBECH and for tested brominated diphenyl ethers with 4-6 bromine atoms (BDE 47, BDE 99, and BDE 153). Bioaccumulation was also studied in zebrafish after dietary exposure to a mixture of BFRs. It was shown that several metabolites were formed and retained in zebrafish, which highlights the importance of also searching for and identifying persistent degradation products. Maternal transfer was shown for all BFRs present in the female zebrafish. This shows that zebrafish young (fry) are exposed to these BFRs at approximately the same concentrations as female zebrafish during the early-life stages, when fish are usually most sensitive to organic contaminants. Toxicity of individual BFRs and a BFR mixture was studied in Nitocra spinipes using a silica gel-based system. Highest toxicities were observed for BDE 28, TBBPA, and TBBPA OHEE. In the mixture toxicity study, simultaneous exposure to low concentrations (individually causing no significant effect) of six BFRs significantly affected the survival of Nitocra spinipes. The results from the PBT studies presented in the thesis and literature data were compared with the criteria for PBT classification, as set in the European REACH legislation. Further, some BFRs with physico-chemical properties similar to those of identified PBTs were suggested to be prioritized for future PBT testing.

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Persistent organic pollutants (POPs) are hydrophobic substances that readily sorb to organic matter in particles and colloids instead of being freely dissolved in the water phase. This sorption affects the bio­availability and environmental transport of the POPs. The major part of this thesis concerns the role of sediments as secondary sources of POPs. As the primary emissions decrease, contaminated sediments where POPs have accumulated can become the main source of contamination. If the contaminated sediment by time becomes covered with cleaner layers, the POPs are buried and no longer in contact with the aquatic environment. Experiments in this thesis showed, however, that new invading species can alter the sediment-water dynamics as a result of their bioturbation, i.e. mixing of sediment particles and pore-water. Marenzelleria spp., invading species in the Baltic Sea that burrow deeper than native species, were found to increase the remobilization of buried contaminants. The sediment-to-water flux was inversely related to the burial depth (2-10 cm) of the POP congeners (polychlorinated biphenyls (PCBs) and polybrominated diphenyl ethers) and also inversely related to the hydrophobicity of the congener. The flux was therefore most pronounced for less hydrophobic contaminants, which was linked to the bioirrigating behaviour of these species. Marenzelleria spp. also accumulated the buried POPs and increased concentrations in surface sedi­ment. Contaminants previously considered buried at a ’safe’ depth can thus be remobilized as a result of the invasion of Marenzelleria spp. in the Baltic Sea. One method to decrease the remobilization of contaminants from sediments is ’capping’, i.e. a layer of clean material is placed as a cap on the sediment. By amending the cap with active materials, which sequester the POPs and decrease their availability, thinner layers can be used (’active capping’ or ’thin-layer capping’). Results from an experiment with thin-layer capping using different active materials (activated carbon (AC) and kraft lignin) showed that both the sediment-to-water flux and the bioaccumulation by benthic species of polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans (PCDD/Fs), hexachlorobenzene (HCB) and octachlorostyrene (OCS) decreased with increased thick­ness of the cap layer (0.5-5 cm). Amendments with active materials further increased the cap efficiency. AC was more efficient than kraft lignin, and a 3 cm cap with 3.3% AC reduced the flux and bioaccumulation with ~90%. The reduction of the sediment-to-water flux was inversely related to the hydrophobicity of the POP, and reductions in the flux had similar magnitudes as reductions in the concentration in deep-burrowing polychaetes, demonstrating the importance of bioturbation for sediment-to-water transport. In a one-year study on the levels of PCDD/Fs, PCBs, and HCB in a coastal area of the Baltic Sea, the correlations between the POP levels and the levels of particles and organic carbon in the water were found to differ for POPs of different structure and hydrophobicity. The levels of PCDD/Fs decreased to one third in May, which could be related to the increased sedimentation, i.e. water-to-sediment transport, during spring bloom.

Les ignifuges sont ajoutés à divers produits afin de les rendre conformes aux normes d’inflammabilité. Les plus communs sont les polybromodiphényléthers (PBDE) et les esters d’organophosphorés (OPE), qui sont détectés en forte proportion dans la population générale. Quelques industries, comme celle du recyclage électronique, peuvent exposer les travailleurs à des niveaux élevés de ces ignifuges, dont certains sont soupçonnés d’être des perturbateurs endocriniens. L’objectif de cette thèse était d’évaluer l’exposition à des ignifuges chez les travailleurs et d’étudier les effets endocriniens associés. Trois types de données ont été utilisés. D’abord, deux bases de données populationnelles ont permis de déterminer les valeurs biologiques de base des PBDE chez les travailleurs des populations générales canadienne et états-unienne, et d’identifier les secteurs industriels les plus exposés. Ensuite, une revue systématique de littérature a recensé les niveaux d’exposition professionnelle aux ignifuges dans diverses industries en portant un regard critique sur les méthodes de prélèvement. Finalement, des prélèvements d’air en poste personnel, d’urine et de sang ont été réalisés auprès de 100 travailleurs dans six entreprises de recyclage électronique et une de recyclage commercial. Des modèles Tobit et des régressions de Cox inversées ont identifié les tâches les plus exposantes. L’association entre les mesures biologiques d’exposition et les niveaux d’hormones thyroïdiennes et sexuelles a été explorée avec des modèles Tobit et des régressions sur composantes principales. L’analyse des données populationnelles a révélé que les travailleurs canadiens, tous secteurs confondus, avaient des concentrations sériques de PBDE 10 à 20% plus élevées que celles des non-travailleurs. La revue systématique a identifié les milieux du recyclage électronique, de la fabrication de câbles, du transport aérien et des casernes d’incendie comme étant parmi les plus exposants aux ignifuges, particulièrement au BDE209. Cependant, les méthodes de prélèvement utilisées dans ces études étaient généralement peu appropriées pour les ignifuges. L’analyse des données de l’étude terrain a mis en évidence des concentrations d’ignifuges dans l’air plus élevées dans le recyclage électronique que dans le recyclage commercial, avec une concentration en BDE209 plus élevée que toutes les valeurs publiées à ce jour (moyenne géométrique [MG] : 5100 ng/m³). Les tâches de démantèlement et de compactage étaient respectivement associées à des expositions en moyenne 2,2 et 1,4 fois plus élevées que celle de supervision. Finalement, les concentrations sanguines de BDE209 (MG : 18 ng/g lipides) chez les travailleurs du recyclage électronique étaient plus élevées que dans le recyclage commercial (MG : 1,7 ng/g lipides), mais moins élevées que celles rapportées dans la fabrication de câbles (moyenne : 54 ng/g lipides). On a estimé chez l’homme des diminutions de 18% de la testostérone libre et totale pour un doublement de la concentration de tb-TPhP (métabolite OPE), et une augmentation de 16% de l’estradiol pour un doublement de la concentration de o-iPr-DPhP (métabolite OPE). Cette thèse montre que l’exposition aux ignifuges est très répandue, particulièrement chez les travailleurs de quelques industries. Les concentrations plus élevées de certains ignifuges dans le recyclage électronique par rapport aux autres industries, et l’association entre l’exposition aux OPE et les niveaux d’hormones sexuelles chez l’homme ont été identifiées pour la première fois. Bien que devant être reproduits, ces résultats justifient des efforts préventifs de maîtrise de l’exposition aux ignifuges dans cette industrie. / Flame retardants are added to various products to comply to flammability standards. The most common are polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) and organophosphate esters (OPEs), which are detected in high proportion in the general population. A few industries, such as electronic recycling, can expose workers to high levels of flame retardants, some of which are suspected of being endocrine disruptors. The objective of this thesis was to evaluate the exposure to flame retardants in workers and to study the associated endocrine effects. Three types of data were used. First, two population databases were used to determine baseline PBDE levels for workers in the general population in Canada and the United States, and to identify the major industrial sectors that are exposed the most. Then, a systematic literature review identified levels of occupational exposure to flame retardants in various industries while critically examining sampling methods. Finally, personal air, urine and blood samples were collected from 100 workers in six electronic recycling and one commercial recycling companies. Tobit models and reverse Cox regressions identified the most exposing tasks. The association between biological concentrations of flame retardants and thyroid and sex hormone levels was explored with Tobit models and principal component regressions. The analysis of the population data revealed that Canadian workers, taking all sectors into consideration, had serum PBDE levels 10 to 20% higher than those of non-workers. The systematic review identified electronic recycling, cable manufacturing, air transport and fire stations as some of the workplaces where flame retardants were found in the highest concentrations, particularly BDE209. However, the sampling methods used in these studies were generally not optimal for flame retardants. Analysis of the field study data revealed higher air concentrations of flame retardants in electronic recycling than in commercial recycling, with a higher BDE209 concentration than all values published to date (geometric mean [MG]: 5100 ng/m³). Dismantling and bailing tasks were associated with exposures averaging 2.2 and 1.4 times higher than supervisory tasks, respectively. Finally, blood concentrations of BDE209 (MG: 18 ng/g lipid) in electronic recycling workers were higher than in commercial recycling (MG: 1.7 ng/g lipid), but lower than those reported in cable manufacturing (average: 54 ng/g lipid). Decreases of 18% in free and total testosterone were estimated in humans for a doubling of the concentration of tb-TPhP (OPE metabolite), and a 16% increase in estradiol for a doubling of the concentration of o-iPr-DPhP (OPE metabolite). This thesis shows that exposure to flame retardants is widespread, particularly among workers in a few industries. The higher concentrations of some flame retardants in electronic recycling compared with other industries, and the association between exposure to OPEs and sex hormone levels in humans were identified for the first time. Although these results must be reproduced, they justify preventive efforts to control exposure to flame retardants in this industry.

Avec plus de 350 000 produits chimiques utilisés et de nouveaux arrivant sur le marché chaque année, des outils rapides et à coûts réduits sont nécessaires pour l'étude de ces produits. L’évaluation des risques pour ces produits est généralement faite à partir d’études animales, mais celles-ci présentent plusieurs limitations. Par exemple, évaluer le potentiel cancérogène d’une substance prendre jusqu'à trois ans et coûter six millions de dollars. En outre, il a été démontré que les modèles animaux n'ont qu'un faible pouvoir prédictif par rapport aux effets chez l’humain. Pour surmonter ces obstacles, on assiste actuellement à un mouvement mondial en faveur du développement et de l'acceptation de nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour la priorisation des produits chimiques et l'évaluation des risques. Notre objectif était d’élaborer et d'évaluer une nouvelle approche d’extrapolation in vitro à in vivo (IVIVE) pour établir des niveaux d'exposition acceptables chez l'homme en combinant des des études in vitro et des outils de modélisation toxicologique. À cette fin, nous avons développé et évalué un outil informatique utilisé dans l'approche IVIVE et mené des études de cas sur deux produits chimiques pour lesquels étaient disponibles des données in vitro, des modèles d'exposition, et des études épidémiologiques associant l’exposition à des effets néfastes chez l’humain. Dans le premier article, nous avons développé et évalué un modèle de bilan de masse dynamique (IV-MBM DP v1.0) pour estimer les concentrations intracellulaires au cours d'expériences in vitro avec administration répétée, incluant une description du transport facilité. Pour évaluer la précision du modèle, nous avons paramétré et appliqué le modèle à des scénarios de dose unique et de doses répétées, et évalué les concentrations estimées aux données empiriques. En outre, nous avons simulé des scénarios de dosage répété pour des produits chimiques organiques représentant une diversité de caractéristiques physico-chimiques, et nous avons comparé leur dispersion dans le système au fil du temps. Dans l'ensemble, pour les scénarios de dosage unique et répété, la concordance entre les données simulées et expérimentales a illustré le pouvoir prédictif du modèle. i Dans les deuxième et troisième articles, nous nous sommes concentrés sur l'utilisation et l'évaluation de notre nouvelle approche IVIVE en faisant deux études de cas impliquant l'exposition placentaire et lactationnelle à des polluants organiques persistants. La première étape de notre méthodologie a été la sélection d'un point de départ à partir d'une étude in vitro utilisant des cellules humaines. Ensuite, nous avons appliqué la modélisation benchmark dose pour obtenir la concentration associée à un changement relatif de 5% de la réponse par rapport au contrôle. Nous avons ensuite appliqué la modélisation de de bilan de masse pour déterminer la concentration cellulaire pour un point de départ conduisant à un changement de réponse de 5%. Un modèle toxicocinétique pour le transfert placentaire et par l’allaitement a ensuite été utilisé pour calculer la dose équivalente administrée et la concentration plasmatique associée, et des facteurs d'incertitude (variabilité interindividuelle (10) et sous-chronique à chronique (10)) ont été appliqués pour calculer les apports quotidiens tolérables et les équivalents de biosurveillance. Les équivalents de biosurveillance ont été comparés aux concentrations dans le sang de la mère et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Nos études de cas portaient sur la neurotoxicité développementale du 2,2',4,4'-tétrabromodiphényléther (BDE-47) et sur l'obésogénicité du dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p'-DDE). Pour les deux études, les apports quotidiens tolérables calculés en tenant compte des facteurs d’incertitude étaient plus faibles que les valeurs toxicologiques de référence déterminées sur la base d’études animales. En outre, les deux études de cas ont produit des équivalents de biosurveillance se situant dans la gamme des concentrations maternelles et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Dans l'ensemble, l'évaluation de notre modèle de bilan de masse, ainsi que les valeurs conservatrices générées par l'approche IVIVE dans nos études de cas, renforcent la confiance dans les NAM, ce qui est essentiel pour leur adoption future par les organismes de réglementation. / With over 350,000 chemicals in use and more entering the market every year, cost-effective and time-efficient tools are necessary for the investigation of these products. Whole animal models are traditionally used and accepted by regulatory agencies; however, animal models carry multiple limitations. Specifically, animal models may take up to three years and six million dollars to investigate the carcinogenicity of a compound. Additionally, animal models have been shown to have poor predictive power for human safety. To overcome these obstacles, a global movement toward the development and acceptance of new alternative methods (NAMs) for chemical prioritization and risk assessment is taking place. Our objective was to develop and evaluate a novel in vitro to in vivo (IVIVE) approach to establish acceptable exposure levels in humans by combining novel in vitro and biological/computational modeling technologies for chemical safety assessment. To this end, we tested and evaluated a computational tool utilized in the IVIVE approach, and conducted proof-of-concept studies on two case chemicals with publicly available in vitro data, exposure models, and epidemiological studies demonstrating adverse health effects. In the first paper, we aimed to develop and evaluate a dynamic partitioning mass-balance model (IV-MBM DP v1.0) to estimate intracellular concentrations during in vitro experiments of repeat dosing, and incorporate facilitated transport into the model. To evaluate the model accuracy, we parametrized and applied the model to single dose and repeat dosing scenarios and assessed the output against empirical data. In addition, we simulated repeat dosing scenarios for organic chemicals with different properties and compared their dispersion within the system over time. Overall, for single and repeat dosing scenarios, concordance between simulated and experimental data illustrated the predictive power of the model. In the second and third papers, we focused on the use and evaluation of our novel IVIVE approach through case studies involving placental and lactational exposure to persistent organic pollutants. The first step of our methodology was the selection of a point of departure from an in vitro study utilizing human cells. Next, we applied benchmark dose modeling to obtain the nominal iv concentration at a 5% relative change in response from control. We subsequently applied mass- balance modeling to determine the cellular concentration for the POD leading to a 5% change in response. A toxicokinetic model for placental transfer and lactation was then used to calculate the administered equivalent dose and associated maternal and cord plasma concentration, and uncertainty factors (interindividual variability (10) and subchronic to chronic (10)) were applied to calculate tolerable daily intakes and biomonitoring equivalents. Biomonitoring equivalents were compared to concentrations in maternal and cord blood measured in epidemiological studies. Our case studies were on 2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) developmental neurotoxicity and dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) obesogenicity. For both studies, calculated tolerable daily intakes accounting for uncertainty factors were more conservative than the reference doses determined through the use of whole animal models. Moreover, both case studies produced biomonitoring equivalents within the range of maternal and cord levels measured in epidemiological studies. Overall, assessment of our IV-MBM DP v1.0 mass-balance model, as well as the demonstrated protective quality of the IVIVE approach in our case studies, enhances confidence in NAMs, which is essential for their future adoption by regulatory agencies.