Le couplage de Stille modifié développé par l’équipe du Pr Fouquet a été appliqué à la méthylation de nucléosides, dinucléotides et oligonucléotides dans le but de mettre au point une méthodologie de marquage d’aptamères au carbone 11 pour le diagnostic précoce de cancer par TEP. Ce couplage pallado-catalysé est basé sur l’utilisation de monoorganoétain activé par une source de fluorure permettant d’accélérer la réaction. Dans un premier temps, les essais méthodologiques ont permis de mettre au point le transfert de groupement méthyle sur différents nucléosides et un dinucléotide modifiés dans des conditions compatibles avec la durée de demi-vie du carbone 11 (20,4 min) et la nature particulière des oligonucléotides. Puis, cette méthodologie a été appliquée à des oligonucléotides modèles obtenus après incorporation des nucléosides les plus prometteurs. / The modified Stille cross-coupling developed by Pr. Fouquet’s group was applied to the methylation of nucleosides, dinucleotides and oligonucleotides in order to develop a methodology for labelling aptamers with carbon 11 for the early diagnosis of cancer by PET. This pallado-catalyzed cross-coupling is based on the use of monoorganotin activated by a source of fluoride accelerating the reaction. Initial methodology tests helped to finalize the transfer of methyl group on various nucleosides and a dinucleotide, with reaction conditions compatible with the short half-life of carbon 11 (20.4 min) and the special nature of oligonucleotides. Then, this methodology was applied to oligonucleotide models obtained after incorporation of the most promising nucleosides.

Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’apport d’une aide assistée par ordinateur au diagnostic de certaines maladies dégénératives du cerveau, en explorant les images de tomographie par émission de positons, par des techniques de traitement d’image et d’analyse statistique.Nous nous sommes intéressés à la représentation corticale des 116 régions anatomiques, en associant à chacune d’elles un vecteur d’attribut issu du calcul des 4 premiers moments des intensités de voxels, et en y incluant par ailleurs l’entropie. Sur la base de l’aire de courbes ROC, nous avons établi qualitativement la pertinence de chacune des régions anatomiques, en fonction du nombre de paramètres du vecteur d’attribut qui lui était associé, pour séparer le groupe des sujets sains de celui des sujets atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans notre étude nous avons proposé une nouvelle approche de sélection de régions les plus pertinentes, nommée "combination matrix", en se basant sur un système combinatoire. Chaque région est caractérisée par les différentes combinaisons de son vecteur d’attribut. L’introduction des régions les plus pertinentes(en terme de pouvoir de séparation des sujets) dans le classificateur supervisé SVM nous a permis d’obtenir, malgré la réduction de dimension opérée, un taux de classification meilleur que celui obtenu en utilisant l’ensemble des régions. / Our research focuses on presenting a novel computer-aided diagnosis technique for brain Positrons Emission Tomography (PET) images. It processes and analyzes quantitatively these images, in order to better characterize and extract meaningful information for medical diagnosis. Our contribution is to present a new method of classifying brain 18 FDG PET images. Brain images are first segmented into 116 Regions Of Interest (ROI) using an atlas. After computing some statistical features (mean, standarddeviation, skewness, kurtosis and entropy) on these regions’ histogram, we defined a Separation Power Factor (SPF) associated to each region. This factor quantifies the ability of each region to separate neurodegenerative diseases like Alzheimer disease from Healthy Control (HC) brain images. A novel region-based approach is developed to classify brain 18FDG-PET images. The motivation of this work is to identify the best regional features for separating HC from AD patients, in order to reduce the number of features required to achieve an acceptable classification result while reducing computational time required for the classification task.

Lors de l’irradiation en réacteur, des gaz de fission tels que le xénon et le krypton sont produits. Ces gaz diffusent dans le combustible, mais peuvent également précipiter sous forme de bulles. En outre,les réactions de fission conduisent à la formation de défauts ponctuels (lacunes ou interstitiels) et sous forme d’amas (dislocations ou cavités). L’obtention de données expérimentales sur la migration des gaz de fission en présence de défauts est nécessaire afin d’améliorer la compréhension et la modélisation du comportement du combustible sous irradiation. La démarche mise en place dans ce travail a pour objectif d’étudier la diffusion thermique des gaz et de comprendre leur interaction avec les défauts d’irradiation. Elle repose sur la réalisation d’études à effets séparés couplant des irradiations/implantations aux ions à des techniques de caractérisation fines. La Spectroscopie d’Annihilation des Positons (SAP) complétée par la Microscopie Electronique en Transmission (MET)permet de caractériser les défauts (ponctuels et/ou sous forme d’amas) générés par l’irradiation et de suivre leur évolution en température. En parallèle, la modélisation des cinétiques de relâchement des gaz rares mesurées par désorption thermique couplée à la spectrométrie de masse, permet d’obtenir les coefficients de diffusion des gaz et de mettre en lumière les phénomènes de piégeage opérants. La synthèse de ces résultats expérimentaux nous amène à identifier les mécanismes de migration des gaz et à décrire leurs interactions avec les défauts d’irradiation. / During in-reactor irradiation, fission gases such as xenon or krypton are produced. In the fuel, those gases diffuse and precipitate to form bubbles. In addition, fission reactions induce small defects(vacancies and interstitials) and larger defects (cavities and dislocations) formation. Data acquire menton fission gases migration considering radiation-induced defects is thus necessary to better understand and improve models of in-pile fuel behavior. The experimental approach developed in this work aims to study thermal diffusion of rare gases and to understand their interaction with radiation-induced defects.To do this, separated effect studies were performed coupling ion implantations/irradiations to fine characterization techniques. Positron Annihilation Spectroscopy (PAS) coupled to Transmission Electron Microscopy (TEM) observations allows for defects characterizations (vacancies and/or cavities induced by ion implantation) and for their thermal behavior study. On the other hand, gas release measurements are performed by thermal desorption spectrometry. Simulation of gas kinetic release allows to determine diffusion coefficients and to lighten trapping mechanisms. The synthesis of those various experimental results brings us to identify gas migration mechanism and to describe their interaction with radiation-induced defects.

L’amélioration des techniques d’imagerie cérébrale a permis de grandes avancées dans la compréhension et la prédiction des mécanismes physiopathologiques de la Maladie d’Alzheimer (MA). Récemment, des travaux ont émis l’hypothèse d’une neurodégénérescence transneuronale selon laquelle les maladies neurodégénératives cibleraient des réseaux fonctionnels spécifiques où elles apparaitraient et se propageraient. Cette thèse visait à tester cette hypothèse dans le cadre de la MA en étudiant les liens entre la connectivité fonctionnelle au repos et les atteintes structurales, métaboliques et moléculaires. Un premier volet a été consacré à la caractérisation des atteintes fonctionnelles, structurales et métaboliques au sein des réseaux ventral et dorsal du cortex cingulaire postérieur (CCP) dans le Mild Cognitive Impairment (MCI) et la MA. Cette étude transversale a suggéré une vulnérabilité plus précoce (dès le stade de MCI) du réseau ventral en atrophie et en connectivité fonctionnelle au repos tandis que l’hypométabolisme était présent dans les deux réseaux chez les MCI et les MA. Le second volet a permis d’évaluer l’influence de la connectivité spécifique (de la région la plus atteinte) versus de la connectivité globale (d’une région avec le reste du cerveau, particulièrement élevée dans les régions hubs) sur la topographie et la propagation de l’atrophie, de l’hypométabolisme et des dépôts amyloïdes sur 18 mois dans la MA. Cette étude longitudinale a révélé que l’atrophie apparaitrait et se propagerait via la connectivité spécifique en évitant les régions hubs qui sont davantage vulnérables à l’hypométabolisme et aux dépôts amyloïdes. / Advances in neuroimaging techniques have allowed considerable improvement of the understanding and the prediction of the pathophysiological processes of Alzheimer’s disease (AD). Recent findings suggested a transneuronal spread hypothesis of neurodegeneration according to which neurodegenerative disease would target specific functional networks among which it would appear and spread. This thesis aimed at assessing this hypothesis in AD by studying the relationships between resting-state functional connectivity and structural, metabolic and molecular alterations. Firstly, we identified the functional, structural and metabolic alterations within the ventral and the dorsal posterior cingulate cortex (PCC) networks in Mild Cognitive Impairment (MCI) and AD. This transversal study suggested an early vulnerability (since the MCI stage) of the ventral network regarding atrophy and resting-state functional connectivity disruptions while hypometabolism concerned both ventral and dorsal networks in MCI and AD patients. Secondly, we assessed the relative influence of the specific connectivity (of the region the most disrupted) versus the global connectivity (of one region with the rest of the brain, especially high in hub regions) on the topography and the propagation of atrophy, hypometabolism and amyloid deposition over 18 months in AD. This longitudinal study revealed that atrophy would appear and propagate through the specific connectivity by avoiding hub regions which would be more vulnerable to the hypometabolism and amyloid deposition.

Cette thèse est dédiée à l’étude des interactions entre les défauts lacunaires et les solutés (Y, Ti, O) pour mieux comprendre la formation des nanoparticules d’oxyde dans les aciers ODS (Oxide Dispersion Strengthened). Ces aciers sont envisagés comme matériau de structure dans la prochaine génération de réacteurs nucléaires fission et fusion. Leurs bonnes propriétés reposent essentiellement sur une répartition homogène de nanoparticules (YxTiyOz) de très faible taille. Cependant, l’obtention de cette répartition n’est pas encore maitrisée et le mécanisme de formation de ces nanoparticules n’est pas encore bien défini. Des modèles théoriques montrent que la présence de lacunes pendant l’étape de broyage pourrait impacter la formation de ces nanoparticules. Cette étude fait suite à la thèse de C. He et apporte de nouveaux résultats et de nouvelles interprétations et conclusions. Des implantations avec des ions Y, Ti, O ont été réalisées afin de simuler l’étape de broyage de ces aciers ODS. Elles ont permis d’introduire des défauts et les solutés désirés dans la matrice de fer α. Nous avons ensuite étudié les interactions entre les solutés et les défauts générés dans la matrice. La nature des défauts induits a été étudiée en fonction de l’ion implanté et de traitements thermiques après implantation par spectroscopie d’annihilation de positons (PAS) et corrélée avec les profils en profondeur des solutés obtenus par spectrométrie de masse des ions secondaires (SIMS). Les caractéristiques d’annihilation de certains défauts encore inconnues ont pu être déterminées. Les mesures SIMS ont montré que le titane ne migre pas entre 100 et 450°C et que l’oxygène présente un comportement complexe de migration et de piégeage dépendant de la température et de la microstructure des matériaux. Les résultats PAS montrent que les implantations ioniques conduisent à la formation de clusters lacunaires, de complexes lacunes-solutés et de dislocations dont la proportion change en fonction de la profondeur et de la nature de l’ion implanté. Les clusters de lacunes Vn et les dislocations sont détectés au-delà du pic d’implantation avec une fraction plus importante pour les dislocations indiquant que les défauts ont pu migrer pendant l’implantation. La proportion des complexes lacunes-solutés est maximale dans la zone d’arrêt des ions. Elle est en accord avec les énergies de liaison théoriques des complexes lacunes-soluté. La nature et la distribution des défauts formés évoluent en fonction de la température de recuit. Les clusters lacunaires Vn disparaissent entre RT et 300°C alors que les dislocations sont éliminées à partir de 400°C. Des phases oxydes sont détectées pour des recuits à 500 et 550°C en lien avec la contamination en oxygène. Des défauts dont la nature est non identifiée ont été mis en évidence pour des recuits réalisés entre 300 et 400°C dans les implantations O, Y et Y+O. / This PhD thesis is dedicated to the study of interaction between vacancies and Y, Ti,O solutes for a better understanding of formation of oxide nanoparticles in ODS steel (Oxide Dispersion Strengthened). These ODS steels are considered as structural material for the next generation of fission and fusion nuclear reactors. Their good properties are induced by the fine dispersion of low size oxide nanoparticles. However, obtaining this distribution is not mastered and atomic scale clustering is not yet defined. Furthermore, it was shown by theoretical models that the presence of vacancy during mechanical alloying could affect the formation of these nanoparticles. This study follows upon on a previous study made by C.He, and bring new results, new interpretation and conclusions. Some implantations with Y, Ti, O ions with several energy have been made in order to simulate the mechanical alloying step used for ODS steel fabrication. Theses irradiations have induced defects and solutes into the iron matrix. Then we characterized samples using positron annihilation spectroscopy (PAS) and secondary ion mass spectrometry (SIMS). The nature of defects was studied according to nature of the implanted ion and the annealing temperature by PAS and correlated to depth profiles of solutes obtained by SIMS. Annihilation characteristics of some defects still unknown were able to be determined thanks to positron lifetime measurements. SIMS analysis showed that titanium doesn’t migrate for annealing experiments between 100°C and 450°C and that oxygen show a complex behavior of migration and trapping dependent on the microstructure of the material. PAS results show that ionic implantations produce vacancy clusters, dislocations and solutes-vacancies complex. Their proportion changes as a function of depth and nature of these irradiations. Vacancy clusters and dislocations are detected deeper than the implantation peak with a higher fraction for the dislocations indicating that the defects were able to migrate during implantations. The fraction of vacancy-solutes complexes is the highest in the ion stopping zone and is in a good agreement with the theoretical binding energy of vacancies-solutes complex. The nature and the distribution of the defects evolve according to the annealing temperature. Vacancy clusters disappear between RT and 300°C while the dislocations are eliminated from 400°C. Oxide phases are detected for annealing at 500 and 550°C in relation with the oxygen contamination during these annealings. Some defects which the nature is not yet identified were highlighted for annealing between 300 and 400°C for Y, O and Y+O irradiations

L’essor récent de l’imagerie hybride combinant la Tomographie par Emission de Positons (TEP) à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une opportunité permettant d’exploiter des images d’un même territoire anatomo-pathologique obtenues simultanément et apportant des informations complémentaires. Cela représente aussi un véritable défi en raison de la différence de nature et de résolution spatiale des données acquises. Cette nouvelle technologie offre notamment des perspectives attrayantes en oncologie, et plus particulièrement en neuro-oncologie grâce au contraste qu’offre l’image IRM entre les tissus mous. Dans ce contexte et dans le cadre du projet PIM (Physique et Ingénierie pour la Médecine) de l’Université Paris-Saclay, l’objectif de cette thèse a été de développer un processus de segmentation multimodale adapté aux images TEP et IRM, comprenant une méthode de détection des volumes tumoraux en TEP et IRM, et une technique de segmentation précise du volume tumoral IRM. Ce processus doit être suffisamment générique pour s’appliquer à diverses pathologies cérébrales, différentes par leur nature même et par l’application clinique considérée. La première partie de la thèse aborde la détection de tumeurs par une approche hiérarchique. Plus précisément, la méthode de détection, réalisée sur les images IRM ou TEP, repose sur la création d’un nouveau critère de contexte spatial permettant de sélectionner les lésions potentielles par filtrage d’une représentation de l’image par max-tree. La deuxième partie de la thèse concerne la segmentation du volume tumoral sur les images IRM par une méthode variationnelle par ensembles de niveaux. La méthode de segmentation développée repose sur la minimisation d’une énergie globalement convexe associée à une partition d’une image RM en régions homogènes guidée par des informations de la TEP. Enfin, une dernière partie étend les méthodes proposées précédemment à l’imagerie multimodale IRM, notamment dans le cadre de suivi longitudinal. Les méthodes développées ont été testées sur plusieurs bases de données, chacune correspondant à une pathologie cérébrale et un radiotraceur TEP distincts. Les données TEP-IRM disponibles comprennent, d’une part, des examens de méningiomes et de gliomes acquis sur des machines séparées, et d’autre part, des examens réalisés sur le scanner hybride du Service Hospitalier Frédéric Joliot d’Orsay dans le cadre de recherches de tumeurs cérébrales. La méthode de détection développée a aussi été adaptée à l’imagerie multimodale IRM pour la recherche de lésions de sclérose en plaques ou le suivi longitudinal. Les résultats obtenus montrent que la méthode développée, reposant sur un socle générique, mais étant aussi modulable à travers le choix de paramètres, peut s’adapter à diverses applications cliniques. Par exemple, la qualité de la segmentation des images issues de la machine combinée a été mesurée par le coefficient de Dice, la distance de Hausdorff (DH) et la distance moyenne (DM), en prenant comme référence une segmentation manuelle de la tumeur validée par un expert médical. Les résultats expérimentaux sur ces données montrent que la méthode détecte les lésions visibles à la fois sur les images TEP et IRM, et que la segmentation contoure correctement la lésion (Dice, DH et DM valant respectivement 0, 85 ± 0, 09, 7, 28 ± 5, 42 mm et 0, 72 ± 0, 36mm). / The recent development of hybrid imaging combining Positron Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an opportunity to exploit images of a same structure obtained simultaneously and providing complementary information. This also represents a real challenge due to the difference of nature and voxel size of the images. This new technology offers attractive prospects in oncology, and more precisely in neuro-oncology thanks to the contrast between the soft tissues provided by the MRI images. In this context, and as part of the PIM (Physics in Medicine) project of Paris-Saclay University, the goal of this thesis was to develop a multimodal segmentation pipeline adapted to PET and MRI images, including a tumor detection method in PET and MRI, and a segmentation method of the tumor in MRI. This process must be generic to be applied to multiple brain pathologies, of different nature, and for different clinical application. The first part of the thesis focuses on tumor detection using a hierarchical approach. More precisely, the detection method uses a new spatial context criterion applied on a max-tree representation of the MRI and PET images to select potential lesions. The second part presents a MRI tumor segmentation method using a variational approach. This method minimizes a globally convex energy function guided by PET information. Finally, the third part proposes an extension of the detection and segmentation methods developed previously to MRI multimodal segmentation, and also to longitudinal follow-up. The detection and segmentation methods were tested on images from several data bases, each of them standing for a specific brain pathology and PET radiotracer. The dataset used for PET-MRI detection and segmentation is composed of PET and MRI images of gliomas and meningiomas acquired from different systems, and images of brain lesions acquired on the hybrid PET-MRI system of Frédéric Joliot Hospital at Orsay. The detection method was also adapted to multimodal MRI imaging to detect multiple sclerosis lesions and follow-up studies. The results show that the proposed method, characterized by a generic approach using flexible parameters, can be adapted to multiple clinical applications. For example, the quality of the segmentation of images from the hybrid PET-MR system was assessed using the Dice coefficient, the Hausdorff distance (HD) and the average distance (AD) to a manual segmentation of the tumor validated by a medical expert. Experimental results on these datasets show that lesions visible on both PET and MR images are detected, and that the segmentation delineates precisely the tumor contours (Dice, HD and MD values of 0.85 ± 0.09, 7.28 ± 5.42 mm and 0.72 ± 0.36mm respectively).

L'imagerie TEP permet de mesurer et visualiser les changements de la distribution biologique des radiopharmaceutiques au sein des organes d'intérêt au court du temps. Ce suivi temporel offre des informations très utiles concernant les processus métaboliques et physiologiques sous-jacents, qui peuvent être extraites grâce à différentes techniques de modélisation cinétique. De plus, un autre avantage de la prise en compte de l'information temporelle dans les acquisitions TEP pour les examens en oncologie thoracique concerne le suivi des mouvements respiratoires. Ces acquisitions permettent de mettre en place des protocoles et des méthodologies visant à corriger leurs effets néfastes à la quantification, et les artefacts associés. L'objectif de ce projet est de développer une méthode de reconstruction permettant de combiner et mettre en oeuvre d'une part les corrections nécessaires à la quantification des données en TEP, et d'autre part la modélisation de la biodistribution du radiotraceur au cours du temps permettant d'obtenir des images paramétriques pour l'oncologie thoracique. Dans un premier temps, une méthodologie de correction des effets de volume partiel intégrant, dans le processus de reconstruction, une déconvolution de Lucy-Richardson associée à un débruitage dans le domaine des ondelettes, a été proposée. Une seconde étude a été consacrée au développement d'une méthodologie combinant une régularisation temporelle des données par l'intermédiaire d'un ensemble de fonctions de base temporelles, avec une méthode de correction des mouvements respiratoires basée sur un modèle élastique. Enfin, dans une troisième étape, le modèle cinétique de Patlak a été intégré dans un algorithme de reconstruction dynamique, et associé à la correction de mouvement afin de permettre la reconstruction directe d'images paramétriques de données thoraciques soumises au mouvement respiratoire. Les paramètres de transformation élastique pour la correction de mouvement ont été calculés à partir des images TEP d'intervalles synchronisés par rapport à l'amplitude de la respiration du patient. Des simulations Monte-Carlo d'un fantôme 4D géométrique avec plusieurs niveaux de statistiques, et du fantôme anthropomorphique NCAT intégrant des courbes d'activités temporelles réalistes pour les différents tissus, ont été réalisées afin de comparer les performances de la méthode de reconstruction paramétrique développée dans ce travail avec une approche 3D standard d'analyse cinétique. L'algorithme proposé a ensuite été testé sur des données cliniques de patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules. Enfin, après la validation indépendante de l'algorithme de correction des effets de volume partiel d'une part, et de la reconstruction 4D incorporant la régularisation temporelle d'autre part, sur données simulées et cliniques, ces deux méthodologies ont été associées afin d'optimiser l'estimation de la fonction d'entrée à partir d'une région sanguine des images reconstruites. Les résultats de ce travail démontrent que l'approche de reconstruction paramétrique proposée permet de conserver un niveau de bruit stable dans les régions tumorales lorsque la statistique d'acquisition diminue, contrairement à l'approche d'estimation 3D pour laquelle le niveau de bruit constaté augmente. Ce résultat est intéressant dans l'optique d'une réduction de la durée des intervalles de la reconstruction 4D, permettant ainsi de réduire la durée totale de l'acquisition 4D. De plus, l'utilisation des fonctions d'entrée estimées avec les méthodes de régularisation temporelle proposées ont conduit à améliorer l'estimation des paramètres de Patlak. Enfin, la correction élastique du mouvement amène à une diminution du biais d'estimation des deux paramètres de Patlak, en particulier sur les tumeurs de petites dimensions situées dans des régions sensibles au mouvement respiratoire. / Positron emission tomography (PET) is now considered as the gold standard and the main tool for the diagnosis and therapeutic monitoring of oncology patients, especially due to its quantitative aspects. With the advent of multimodal imaging in combined PET and X-ray CT systems, many methodological developments have been proposed in both pre-processing and data acquisition, image reconstruction, as well as post-processing in order to improve the quantification in PET imaging. Another important aspect of PET imaging is its high temporal resolution and ability to perform dynamic acquisitions, benefiting from the high sensitivity achieved with current systems. PET imaging allows measuring and visualizing changes in the biological distribution of radiopharmaceuticals within the organ of interest over time. This time tracking provides valuable information to physicians on underlying metabolic and physiological processes, which can be extracted using pharmacokinetic modeling. The objective of this project is, by taking advantage of dynamic data in PET/CT imaging, to develop a reconstruction method combining in a single process all the correction methodology required to accurately quantify PET data and, at the same time, include a pharmacokinetic model within the reconstruction in order to create parametric images for applications in oncology. In a first step, a partial volume effect correction methodology integrating, within the reconstruction process, the Lucy-Richardson deconvolution algorithm associated with a wavelet-based denoising method has been introduced. A second study focused on the development of a 4D reconstruction methodology performing temporal regularization of the dataset through a set of temporal basis functions, associated with a respiratory motion correction method based on an elastic deformation model. Finally, in a third step, the Patlak kinetic model has been integrated in a dynamic image reconstruction algorithm and associated with the respiratory motion correction methodology in order to allow the direct reconstruction of parametric images from dynamic thoracic datasets affected by the respiratory motion. The elastic transformation parameters derived for the motion correction have been estimated from respiratory-gated PET images according to the amplitude of the patient respiratory cycle. Monte-carlo simulations of two phantoms, a 4D geometrical phantom, and the anthropomorphic NCAT phantom integrating realistic time activity curves for the different tissues, have been performed in order to compare the performances of the proposed 4D parametric reconstruction algorithm with a standard 3D kinetic analysis approach. The proposed algorithm has then been assessed on clinical datasets of several patients with non small cell lung carcinoma. Finally, following the prior validation of the partial volume effect correction algorithm on one hand, and the 4D reconstruction incorporating the temporal regularization on the other hand, on simulated and clinical datasets, these two methodologies have been associated within the 4D reconstruction algorithm in order to optimize the estimation of image derived input functions. The results of this work show that the proposed direct parametric approach allows to maintain a similar noise level in the tumor regions when the statistic decreases, contrary to the 3D estimation approach for which the observed noise level increases. This result suggests interesting perspectives for the reduction of frame duration reduction of 4D reconstruction, allowing a reduction of the total 4D acquisition duration. In addition, the use of input function estimated with the developed temporal regularization methods led to the improvement of the Patlak parameters estimation. Finally, the elastic respiratory motion correction led to a diminution of the estimation bias of both Patlak parameters, in particular for small lesions located in regions affected by the respiratory motion.

SUMMARY Non Rapid Eye Movement (NREM) sleep in humans is defined by spontaneous neural activities organized by specific rhythms or oscillations. The aim of this thesis is to characterize, by means of neuroimaging techniques, the shaping of brain function by these physiological rhythms. The studied oscillations are sleep spindles, delta waves and slow oscillation, representing the main identifiable neurophysiological events of human NREM sleep. Sleep spindles are a hallmark of light NREM sleep. They are commonly described on electroencephalographic (EEG) recordings as 11-15 Hz oscillations, lasting more than 0.5 sec and with a typical waxing-and-waning waveform. During deeper stages of NREM sleep, spindles are progressively replaced by a slow wave activity (SWA; 0.5-4 Hz), which encompasses delta waves (1-4 Hz) and slow oscillations (0.5-1 Hz). In combination with EEG, we studied these rhythms using two different functional brain imaging techniques : positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). These studies originally contribute to the understanding of the generating mechanisms and functional roles of NREM sleep oscillations, which are a hallmark of sleep architecture in healthy humans. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / PET In this section, we report the analyses of PET data devoted to the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of regional cerebral blood flow (rCBF), was correlated with EEG spectral power in the spindle (11-15 Hz), delta waves (1-4 Hz) and slow oscillation (0.5-1 Hz) frequency bands, in 23 non-sleep-deprived young healthy volunteers. EEG activity in the spindle frequency band was negatively correlated with rCBF in the thalamus. This result was in agreement with data suggesting the generation of spindles within cortico-thalamo-cortical loops (Steriade, 2006). Spectral power in the delta band was negatively correlated with rCBF in the medial prefrontal cortex, striatum, insula, anterior cingulate cortex, precuneus and basal forebrain, which are structures potentially involved in the modulation of cortical delta waves (Dang-Vu et al., 2005b). The functional brain mapping of slow oscillations was highly similar to the one of delta waves, in keeping with the hypothesis that both types of oscillations share common physiological mechanisms. These results consisted in negative correlations, which means that the cerebral blood flow in these areas was lower when the power in the corresponding frequency band was higher. The different rhythms of NREM sleep are synchronized by the slow oscillation, which alternates a hyperpolarization phase during which cortical neurons remain silent, and a depolarization phase associated with important neuronal firing. The prominent effect of hyperpolarization phases could account for the decrease in blood flow found in PET studies. Indeed, PET has a limited temporal resolution, around one minute, and therefore averages brain activity over relatively long periods, during which hyperpolarization phases predominate. Thus PET imaging does not allow to directly study brief events, lasting one second or so, such as NREM sleep oscillations. Besides, the spectral power values used in PET studies are just an indirect reflection of the appearance of these rhythms during sleep. These considerations justify the use of fMRI because, together with improved spatial resolution, its temporal resolution around one second allows to assess brain responses associated to the occurrence of NREM sleep oscillations, taken as identifiable events. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / fMRI The largest section of the thesis is devoted to the use of fMRI in the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of blood oxygen level dependent (BOLD) signal, was correlated with the occurrence of NREM sleep oscillations. Compared to EEG with PET, EEG recording with simultaneous fMRI was technically much more challenging. In particular, the analysis of EEG data acquired simultaneously with fMRI required a complex signal processing in order to remove all artefacts induced during the scanning procedure. After clean EEG data had been obtained, automatic detection of spindles (Molle et al., 2002), delta waves and slow oscillations (Massimini et al., 2004) was performed according to published criteria, and provided the series of events to be used as regressors in the statistical analysis of fMRI data. The latter assessed the main effects of spindles, delta waves and slow oscillations on BOLD signal changes across the 14 non-sleep-deprived young healthy volunteers selected for this study. Spindles were analysed considering 2 potential subtypes. Indeed, in humans, while most spindles are recorded in central and parietal regions and display a frequency around 14 Hz (fast spindles), others are prominent on frontal derivations with a frequency around 12 Hz (slow spindles). Previous data also show differences between both subtypes in their modulation by age, circadian and homeostatic factors, menstrual cycle, pregnancy and drugs (De Gennaro and Ferrara, 2003). However, no clear evidence of a distinct neurobiological basis for these two subtypes of spindles has been demonstrated so far. After automatic detection of spindles and their differentiation as fast and slow, we showed that the two subtypes were associated with activation of partially distinct thalamo-cortical networks. These data further support the existence of 2 subtypes of sleep spindles modulated by segregated neural networks (Schabus et al., 2007). Slow oscillation has initially been described at the cellular level in animals as an oscillation <1 Hz of membrane potential, alternating a hyperpolarization phase (down) during which cortical neurons are silent and a depolarization phase (up) associated with intense neuronal firing (Steriade, 2006). At the macroscopic level, this slow rhythm is found on human EEG recordings as high amplitude slow waves, defined by a peak-to-peak amplitude of more than 140 µV (Massimini et al., 2004). The slow oscillation also synchronizes other NREM sleep rhythms such as spindles (Molle et al., 2002) and delta waves (defined here as waves of lower peak-to-peak amplitude : between 75 and 140 µV). The organization of NREM sleep by the slow oscillation suggests that NREM sleep should be characterized by increased brain activities associated with the up state of slow oscillation. Indeed, we observed significant BOLD signal changes in relation to both slow waves and delta waves in specific brain areas including inferior and medial frontal gyrus, parahippocampal gyrus, precuneus, posterior cingulate cortex, ponto-mesencephalic tegmentum and cerebellum. All these responses consisted in brain activity increases. These results stand in sharp contrast with earlier sleep studies, in particular PET studies, reporting decreases in brain activity during NREM sleep. Here we showed that NREM sleep cannot be reduced to a state of global and regional brain activity decrease, but is actually an active state during which phasic increases in brain activity are synchronized to the slow oscillation. We then compared brain responses to delta and slow waves respectively and found no significant difference. In agreement with our PET data, this result suggests that slow waves and delta waves share common neurobiological mechanisms. However, when effects of slow and delta waves were tested separately, we observed that slow waves were specifically associated with activation of brainstem and mesio-temporal areas, while delta waves were associated with activation of inferior and medial frontal areas. This result is important in regard to the potential role of slow oscillation in memory consolidation during sleep (Marshall et al., 2006). Indeed, the preferential activation of mesio-temporal areas with high amplitude slow waves suggests that the amplitude of the wave is a crucial factor in the recruitment during sleep of brain structures involved in the processing of memory traces. RESUME Le sommeil lent de lhomme est défini par la présence dactivités neuronales spontanées, organisées sous forme de rythmes ou oscillations spécifiques. Lobjectif des travaux réalisés dans le cadre de cette thèse est de caractériser, par des méthodes de neuroimagerie, le fonctionnement cérébral au cours de ces rythmes physiologiques. Les oscillations que nous avons étudiées sont les fuseaux du sommeil, les ondes delta et les oscillations lentes, représentant les principales activités neurophysiologiques identifiables chez lhomme au cours du sommeil lent. Les fuseaux du sommeil constituent un élément essentiel du sommeil lent léger. Ils sont communément décrits sur les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) comme des oscillations de fréquence comprise entre 11 et 15 Hz, dune durée dau moins 0,5 sec, et de morphologie caractéristique daugmentation puis de diminution damplitude. Au cours des stades plus profonds de sommeil lent, les fuseaux sont en grande partie remplacés par une activité donde lente (SWA; 0,5-4 Hz) qui recouvre les ondes delta (1-4 Hz) et les oscillations lentes (0,5-1 Hz). En combinaison à lEEG, nous avons utilisé deux techniques dimagerie fonctionnelle différentes pour étudier ces rythmes: la tomographie par émission de positons (PET) et limagerie en résonance magnétique fonctionnelle (fMRI). Ces études apportent une contribution originale à notre compréhension du sommeil lent chez lhomme sain, par lexploration des mécanismes générationnels de ces oscillations, piliers de larchitecture du sommeil. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / PET Dans cette section, nous décrivons lutilisation de la PET dans létude des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dans lesquelles lactivité, mesurée en terme de débit sanguin cérébral régional (rCBF), était corrélée à la puissance spectrale EEG dans la bande de fréquence des fuseaux (11-15 Hz), des ondes delta (1-4 Hz) et des oscillations lentes (0.5-1 Hz), chez 23 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil. Lactivité EEG dans la bande des fuseaux était corrélée négativement avec le rCBF dans le thalamus. Ce résultat est en accord avec les données suggérant la genèse des fuseaux par des boucles dinteraction cortico-thalamo-corticale (Steriade, 2006). La puissance spectrale dans la bande delta était négativement corrélée avec le rCBF au niveau du cortex préfrontal médial, du striatum, de linsula, du cortex cingulaire antérieur, du précuneus et du télencéphale basal, régions potentiellement impliquées dans la modulation des ondes delta corticales (Dang-Vu et al., 2005b). La carte des oscillations lentes était superposable à celle des ondes delta, ce qui suggère que ces deux types doscillations relèvent chez lhomme de mécanismes physiologiques communs. Ces résultats démontraient donc des corrélations négatives, ce qui signifie que le débit sanguin cérébral dans ces régions était dautant plus faible que la puissance dans la bande de fréquence correspondante était élevée. Linterprétation de ce phénomène doit intégrer le fait que les différents rythmes du sommeil lent sont sculptés par loscillation lente, laquelle alterne une phase dhyperpolarisation au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation au cours de laquelle ils déchargent en bouffées. Leffet prépondérant des phases dhyperpolarisation pourrait expliquer la baisse de débit cérébral démontrée en PET. En effet, cette dernière présente une résolution temporelle limitée, de lordre de la minute, ce qui a pour effet dintégrer lactivité cérébrale sur des périodes de temps relativement longues, au cours desquelles les phases dhyperpolarisation corticale prédominent. Limagerie en PET ne permet pas donc pas détudier directement des événements brefs de lordre de la seconde, tels que les oscillations du sommeil lent. En outre, les valeurs de puissance spectrale utilisées pour caractériser ces rythmes en PET ne reflètent quindirectement leur survenue au cours du sommeil. Ces considérations justifient le recours à limagerie en fMRI, dont la résolution temporelle de lordre de la seconde permet dévaluer les réponses cérébrales associées à la survenue des oscillations du sommeil lent, considérées cette fois comme des événements identifiables. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / fMRI Dans cette partie, la plus importante, nous décrivons lanalyse en fMRI des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dont l'activité, mesurée par le signal BOLD, était corrélée à la survenue des oscillations du sommeil lent. Par rapport à la situation rencontrée en PET, lenregistrement des données EEG nécessaire à la détection des rythmes du sommeil lent, simultanément à lacquisition fMRI, a posé des difficultés techniques considérablement plus grandes. En particulier, linterprétation de lEEG dans ces conditions a nécessité un traitement précis du signal afin den éliminer les éléments artéfactuels qui le contaminent. Ce nest quaprès ce processus que la détection automatique des fuseaux (Molle et al., 2002), des ondes delta et des oscillations lentes (Massimini et al., 2004) selon des critères publiés a pu seffectuer, permettant dobtenir les séries dévénements qui furent entrés comme régresseurs dans lanalyse statistique des données fMRI. Cette dernière évalue leffet principal des fuseaux, ondes delta et oscillations lentes sur les variations du signal BOLD chez lensemble des 14 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil sélectionnés pour létude. En ce qui concerne les fuseaux, ils furent subdivisés en 2 sous-types. Chez lhomme en effet, alors que la grande majorité des fuseaux sont enregistrés dans les régions centrales et pariétales, avec une fréquence denviron 14 Hz (fuseaux rapides), dautres fuseaux dits lents (environ 12 Hz) prédominent dans les régions frontales. Des données antérieures rapportent également des différences entre ces deux sous-types en ce qui concerne leur modulation par des paramètres comme lâge, les facteurs circadiens et homéostatiques, la phase du cycle menstruel, la grossesse et certains agents pharmacologiques (De Gennaro and Ferrara, 2003). Cependant, aucune description formelle dun substrat biologique distinct navait encore été établie pour ces 2 sous-types de fuseaux. Après détection automatique des fuseaux et leur ségrégation en fuseaux rapides et lents, nous avons pu démontrer que les 2 sous-types de fuseaux étaient associés à des activations dans des réseaux thalamo-corticaux partiellement distincts. Ces données apportent donc des arguments pour établir lexistence de 2 sous-types biologiquement différenciés de fuseaux du sommeil (Schabus et al., 2007). Loscillation lente du sommeil lent a été décrite initialement au niveau cellulaire chez lanimal comme une oscillation de fréquence <1Hz et qui alterne une phase dhyperpolarisation (ou down), au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation (ou up) qui correspond à une période de décharges neuronales intenses (Steriade, 2006). Chez lhomme, cette oscillation lente est également retrouvée sur les enregistrements EEG de surface sous forme dondes lentes de haute amplitude, définies par une amplitude pic-à-pic de plus de 140 µV (Massimini et al., 2004). Loscillation lente synchronise aussi dautres rythmes du sommeil lent tels les fuseaux (Molle et al., 2002) et les ondes delta (définies ici par des ondes de plus basse amplitude pic-à-pic : entre 75 et 140 µV). Lorganisation du sommeil lent par ces oscillations lentes suggère que le sommeil lent devrait être marqué par des activations cérébrales survenant en synchronie avec les phases up des oscillations lentes. De fait, nous avons observé des variations significatives de signal BOLD en association avec les ondes lentes et delta dans des régions cérébrales spécifiques incluant le gyrus frontal inférieur et médial, le gyrus parahippocampique, le precuneus, le cortex cingulaire postérieur, le tegmentum ponto-mésencéphalique et le cervelet. Ces variations étaient positives dans toutes les régions mises en évidence, ce qui traduit une augmentation dactivité. Ces résultats sont originaux en ce quils suggèrent que le sommeil lent, contrairement à ce qui était conclu des précédentes études du sommeil chez lhomme (particulièrement en PET), ne se réduit pas à une hypoactivation cérébrale globale et régionale. Au contraire, nos données montrent que le sommeil lent saccompagne dune activation cérébrale phasique rythmée par la phase de dépolarisation des oscillations lentes. Nous avons ensuite comparé les réponses cérébrales aux ondes delta et celles aux ondes lentes. Aucune région cérébrale ne présentait dactivité significativement différente en fonction des 2 types dondes. En accord avec nos données PET, ce résultat suggère quil ny a pas de différence formelle sur le plan des mécanismes neurobiologiques entre ondes lentes et ondes delta. Toutefois, lorsque les effets des ondes lentes et delta furent testés séparément, nous avons observé que les ondes lentes activaient spécifiquement le tronc cérébral et le cortex mésio-temporal alors que les ondes delta activaient les aires frontales inférieure et médiale. Cet résultat est important si lon considère en particulier le rôle potentiel des oscillations lentes dans la consolidation des traces mnésiques au cours du sommeil (Marshall et al., 2006). Lactivation préférentielle des aires mésio-temporales avec les ondes lentes de haute amplitude suggère en effet que lamplitude de londe est un paramètre déterminant dans le recrutement au cours du sommeil de structures cérébrales impliquées dans le traitement des traces mnésiques.

Ce mémoire est consacré à la compensation des effets de flous dans une image, communément appelés effets de volume partiel (EVP), avec comme objectif d’application l’amélioration qualitative et quantitative des images en médecine nucléaire. Ces effets sont la conséquence de la faible résolutions spatiale qui caractérise l’imagerie fonctionnelle par tomographie à émission mono-photonique (TEMP) ou tomographie à émission de positons (TEP) et peuvent être caractérisés par une perte de signal dans les tissus présentant une taille comparable à celle de la résolution spatiale du système d’imagerie, représentée par sa fonction de dispersion ponctuelle (FDP). Outre ce phénomène, les EVP peuvent également entrainer une contamination croisée des intensités entre structures adjacentes présentant des activités radioactives différentes. Cet effet peut conduire à une sur ou sous estimation des activités réellement présentes dans ces régions voisines. Différentes techniques existent actuellement pour atténuer voire corriger les EVP et peuvent être regroupées selon le fait qu’elles interviennent avant, durant ou après le processus de reconstruction des images et qu’elles nécessitent ou non la définition de régions d’intérêt provenant d’une imagerie anatomique de plus haute résolution(tomodensitométrie TDM ou imagerie par résonance magnétique IRM). L’approche post-reconstruction basée sur le voxel (ne nécessitant donc pas de définition de régions d’intérêt) a été ici privilégiée afin d’éviter la dépendance aux reconstructions propres à chaque constructeur, exploitée et améliorée afin de corriger au mieux des EVP. Deux axes distincts ont été étudiés. Le premier est basé sur une approche multi-résolution dans le domaine des ondelettes exploitant l’apport d’une image anatomique haute résolution associée à l’image fonctionnelle. Le deuxième axe concerne l’amélioration de processus de déconvolution itérative et ce par l’apport d’outils comme les ondelettes et leurs extensions que sont les curvelets apportant une dimension supplémentaire à l’analyse par la notion de direction. Ces différentes approches ont été mises en application et validées par des analyses sur images synthétiques, simulées et cliniques que ce soit dans le domaine de la neurologie ou dans celui de l’oncologie. Finalement, les caméras commerciales actuelles intégrant de plus en plus des corrections de résolution spatiale dans leurs algorithmes de reconstruction, nous avons choisi de comparer de telles approches en TEP et en TEMP avec une approche de déconvolution itérative proposée dans ce mémoire. / Partial Volume Effects (PVE) designates the blur commonly found in nuclear medicine images andthis PhD work is dedicated to their correction with the objectives of qualitative and quantitativeimprovement of such images. PVE arise from the limited spatial resolution of functional imaging witheither Positron Emission Tomography (PET) or Single Photon Emission Computed Tomography(SPECT). They can be defined as a signal loss in tissues of size similar to the Full Width at HalfMaximum (FWHM) of the PSF of the imaging device. In addition, PVE induce activity crosscontamination between adjacent structures with different tracer uptakes. This can lead to under or overestimation of the real activity of such analyzed regions. Various methodologies currently exist tocompensate or even correct for PVE and they may be classified depending on their place in theprocessing chain: either before, during or after the image reconstruction process, as well as theirdependency on co-registered anatomical images with higher spatial resolution, for instance ComputedTomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI). The voxel-based and post-reconstructionapproach was chosen for this work to avoid regions of interest definition and dependency onproprietary reconstruction developed by each manufacturer, in order to improve the PVE correction.Two different contributions were carried out in this work: the first one is based on a multi-resolutionmethodology in the wavelet domain using the higher resolution details of a co-registered anatomicalimage associated to the functional dataset to correct. The second one is the improvement of iterativedeconvolution based methodologies by using tools such as directional wavelets and curveletsextensions. These various developed approaches were applied and validated using synthetic, simulatedand clinical images, for instance with neurology and oncology applications in mind. Finally, ascurrently available PET/CT scanners incorporate more and more spatial resolution corrections in theirimplemented reconstruction algorithms, we have compared such approaches in SPECT and PET to aniterative deconvolution methodology that was developed in this work.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d’imagerie clinique en forte expansion dans le domaine de l’oncologie. De nombreuses études cliniques montrent que la TEP permet, d’une part de diagnostiquer et caractériser les lésions cancéreuses à des stades plus précoces que l’imagerie anatomique conventionnelle, et d’autre part d’évaluer plus rapidement la réponse au traitement. Le raccourcissement du cycle comprenant le diagnostic, la thérapie, le suivi et la réorientation thérapeutiques contribue à augmenter le pronostic vital du patient et maîtriser les coûts de santé. La durée d’un examen TEP ne permet pas de réaliser une acquisition sous apnée. La qualité des images TEP est par conséquent affectée par les mouvements respiratoires du patient qui induisent un flou dans les images. Les effets du mouvement respiratoire sont particulièrement marqués au niveau du thorax et de l’abdomen. Plusieurs types de méthode ont été proposés pour corriger les données de ce phénomène, mais elles demeurent lourdes à mettre en place en routine clinique. Des travaux récemment publiés proposent une évaluation de ces méthodes basée sur des critères de qualité tels que le rapport signal sur bruit ou le biais. Aucune étude à ce jour n’a évalué l’impact de ces corrections sur la qualité du diagnostic clinique. Nous nous sommes focalisés sur la problématique de la détection des lésions du thorax et de l'abdomen de petit diamètre et faible contraste, qui sont les plus susceptibles de bénéficier de la correction du mouvement respiratoire en routine clinique. Nos travaux ont consisté dans un premier temps à construire une base d’images TEP qui modélisent un mouvement respiratoire non-uniforme, une variabilité inter-individuelle et contiennent un échantillonnage de lésions de taille et de contraste variable. Ce cahier des charges nous a orientés vers les méthodes de simulation Monte Carlo qui permettent de contrôler l’ensemble des paramètres influençant la formation et la qualité de l’image. Une base de 15 modèles de patient a été créée en adaptant le modèle anthropomorphique XCAT sur des images tomodensitométriques (TDM) de patients. Nous avons en parallèle développé une stratégie originale d’évaluation des performances de détection. Cette méthode comprend un système de détection des lésions automatisé basé sur l'utilisation de machines à vecteurs de support. Les performances sont mesurées par l’analyse des courbes free-receiver operating characteristics (FROC) que nous avons adaptée aux spécificités de l’imagerie TEP. L’évaluation des performances est réalisée sur deux techniques de correction du mouvement respiratoire, en les comparant avec les performances obtenues sur des images non corrigées ainsi que sur des images sans mouvement respiratoire. Les résultats obtenus sont prometteurs et montrent une réelle amélioration de la détection des lésions après correction, qui approche les performances obtenues sur les images statiques. / Positron emission tomography (PET) is nuclear medicine imaging technique that produces a three-dimensional image of functional processes in the body. The system detects pairs of gamma rays emitted by a tracer, which is introduced into the body. Three-dimensional images of tracer concentration within the body are then constructed by computer analysis. Respiratory motion in emission tomography leads to image blurring especially in the lower thorax and the upper abdomen, influencing this way the quantitative accuracy of PET measurements as well a leading to a loss of sensitivity in lesion detection. Although PET exams are getting shorter thanks to the improvement of scanner sensitivity, the current 2-3 minutes acquisitions per bed position are not yet compatible with patient breath-holding. Performing accurate respiratory motion correction without impairing the standard clinical protocol, ie without increasing the acquisition time, thus remains challenging. Different types of respiratory motion correction approaches have been proposed, mostly based on the use of non-rigid deformation fields either applied to the gated PET images or integrated during an iterative reconstruction algorithm. Evaluation of theses methods has been mainly focusing on the quantification and localization accuracy of small lesions, but their impact on the clinician detection performance during the diagnostic task has not been fully investigated yet. The purpose of this study is to address this question based on a computer assisted detection study. We evaluate the influence of two motion correction methods on the detection of small lesions in human oncology FDG PET images. This study is based on a series of realistic simulated whole-body FDG images based on the XCAT model. Detection performance is evaluated with a computer-aided detection system that we are developing for whole-body PET/CT images. Detection performances achieved with these two correction methods are compared with those achieved without correction, ie. with respiration average PET images as well as with reference images that do not model respiration effects. The use of simulated data makes possible the creation of theses perfectly corrected images and the definition of known lesions locations that serve as a reference.