Numerous studies showed that cochlear implant (CI) users generally prefer individualized stimulation rates in order to maximize their speech understanding. The underlying reasons for the reported variation in speech perception performance as a function of CI stimulation rate is unknown. However, multiple interacting electrophysiological processes influence the auditory nerve (AN) in response to high-rate CI stimulation. Experiments studying electrical pulse train stimulation of cat AN fibers (ANFs) have demonstrated that spike rates slowly decrease over time relative to onset stimulation and is often attributed to spike rate (spike-triggered) adaptation in addition to refractoriness. Interestingly, this decay tends to adapt more rapidly to higher stimulation rates. This suggests that subthreshold adaptation (accommodation) plays a critical role in reducing neural excitability. Using biophysical computational models of cat ANF including ion channel types such as hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) and low threshold potassium (KLT) channels, we measured the strength of adaptation in response to pulse train stimulation for a range of current amplitudes and pulse rates. We also tested these stimuli using a phenomenological computational ANF model capable of applying any combination of refractoriness, facilitation, accommodation, and/or spike rate adaptation. The simulation results show that HCN and KLT channels contribute to reducing model ANF excitability on the order of 1 to 100 ms. These channels contribute to both spike rate adaptation and accommodation. Using our phenomenological model ANF we have also shown that accommodation alone can produce a slow decay in ANF spike rates responding to ongoing stimulation. The CI users that do not benefit from relatively high stimulation rates may be due to ANF accommodation effects. It may be possible to use electrically evoked compound action potentials (ECAP) recordings to identify CI users exhibiting strong effects of accommodation, i.e., the increasing strength of adaptation as a function of increasing stimulation rate. / Dissertation / Doctor of Philosophy (PhD) / Cochlear implants (CI) attempt to restore hearing to individuals with severe to profound hearing deficits by stimulating the auditory nerve with a series of electrical pulses. Recent CI stimulation strategies have attempted to improve speech perception by stimulating at high pulse rates. However, studies have shown that speech perception performance does not necessarily improve with pulse rate increases, leading to speculation of possible causes. Certain ion channels located in auditory nerve fibers may contribute to driving the nerve to reduce its excitability in response to CI stimulation. In some cases, those channels could force nerve fibers to cease responding to stimulation, causing a breakdown in communication from the CI to the auditory nervous system. Our simulation studies of the auditory nerve containing certain types of channels showed that the effective rate of communication to the brain is reduced when stimulated at high rates due to the presence of these channels.

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La morphine demeure l'antalgique de référence pour le traitement de la douleur (nociception), mais elle est également responsable d‘effets secondaires importants. Des études ont montré que les animaux privés de canaux potassiques TREK-1 (TWIK-related K+channels) étaient plus sensibles à la douleur. Plus récemment, il a été démontré que le canal potassique TREK-1 joue un rôle crucial dans l'analgésie induite par la morphine chez les souris, alors qu'il n'est pas impliqué dans les effets secondaires (constipation, dépression respiratoire et dépendance). Ces résultats suggèrent que les canaux TREK-1 constituent des cibles d‘intérêt pour la conception de nouveaux antalgiques sans effets indésirables liés aux opioïdes. Des études antérieures au sein de notre laboratoire ont permis l'identification de quatre structures chefs de file, activatrices des canaux TREK-1, présentant une activité antalgique in vivo. La structure 3D du canal TREK-1 n‘étant pas élucidée au moment de nos travaux, nous avons décidé d'effectuer une optimisation basée sur une étude de relation structure-activité (RSA). Trente-six analogues ont été synthétisés par condensation de Knoevenagel et évalués pour leur effet antalgique (test de l‘acide acétique, test de la plaque chaude) et leur capacité à activer le canal TREK-1 (électrophysiologie). La capacité des substituants du noyau aromatique à établir des interactions de type liaison hydrogène ainsi que le volume de ces substituants ont une influence déterminante sur l'activité. Des résultats prometteurs ont émergé de cette étude RSA: 5 molécules présentent une très bonne activité antalgique (> 50% d'inhibition de la douleur, test de la plaque chaude) ainsi que d'une bonne activation de TREK-1 canaux (R ≥ 2 à 10 μM ou R ≥ 4 au-dessus de 20 μM). / Morphine remains the analgesic of reference for the treatment of pain (nociception), but it is also responsible for serious adverse effects. Research studies have shown that animals deprived of potassium channels TREK-1 (TWIK-related K+ channels) were over-sensitive to pain. More recently, it has been demonstrated that the TREK-1 potassium channel is a crucial contributor of morphine-induced analgesia in mice, while it is not involved in morphine-induced constipation, respiratory depression and dependence. These results suggest that the TREK-1 channels constitute targets of interest for the design of novel analgesics without opioid-like adverse effects. Previous studies within our consortium led to the identification of four lead structures as TREK-1 activators exhibiting analgesic activity in vivo.Since the 3D structure of TREK-1 was not available at the time, we decided to perform hit optimization by conventional structure-activity relationship (SAR) studies. Thirty six analogs were synthesized via Knoevenagel condensation and evaluated for their analgesic effect (writhing test, hot plate assay) and their ability to activate TREK-1 channel (electrophysiology). It turned out that the possibility to form hydrogen bonding interaction (aryl moiety) and the volume of substituents of the amide or ester has a crucial influence on activity. Promising results emerged from this SAR study: 5 molecules display a very good analgesic activity (> 50% inhibition of pain, hot plate assay) as well as a good activation of TREK-1 channels (R ≥ 2 at 10μM or R ≥ 4 above 20μM).

Afin de subvenir aux besoins et au bon développement du fœtus, la femme enceinte subit de nombreux changements cardiovasculaires. Notamment, la grossesse cause une accélération significative de la fréquence cardiaque au repos, créant ainsi un environnement arythmogène. Les arythmies supraventriculaires sont les arythmies cardiaques les plus fréquentes pendant la grossesse. Les femmes peuvent développer des arythmies de novo, tandis que d’autres peuvent voir leurs arythmies préexistantes exacerbées pendant leur grossesse. Bien que les arythmies supraventriculaires puissent compromettre la santé de la mère et du fœtus, les mécanismes qui en sont responsables restent à être explorés. Puisque les arythmies supraventriculaires peuvent être d’origine sinusale et auriculaire, l’objectif principal de cette thèse était de déterminer la contribution du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes dans la survenue de ces arythmies. Depuis près de 20 ans, le laboratoire s’est intéressé aux mécanismes sous-jacents à l’accélération de la fréquence cardiaque associée à la grossesse. Plus précisément, le rôle des courants ioniques responsables de la dépolarisation diastolique et de la dépolarisation principale du potentiel d’action spontané du nœud sinusal ont été étudiés. Toutefois, bien que les courants ioniques responsables de la phase de repolarisation sont tout aussi importants dans l’automaticité cardiaque, le remodelage des courants K+ par la grossesse n’a pas encore été étudié. Ainsi, la première étude de cette thèse avait pour but d’examiner la contribution du courant potassique activé par l’acétylcholine (IKACh) dans l’accélération de l’automaticité cardiaque pendant la grossesse. Sachant que le remodelage des oreillettes peut également contribuer au développement d’arythmies supraventriculaires, le but de la deuxième étude était d’explorer le remodelage électrique, structurel et contractile des oreillettes pendant la grossesse. Afin de répondre aux objectifs de cette thèse, une analyse détaillée a été réalisée in vivo, sur les tissus et/ou les cellules isolées du nœud sinusal et des oreillettes de souris femelles non-gestantes et gestantes. Dans la première étude, nous avons montré que la fonction de IKACh, l’expression d’une des sous-unités formant le canal ionique (Kir3.1/Kcnj3) et l’expression du récepteur muscarinique de type 2 (M2R) sont diminuées dans le nœud sinusal de souris gestantes. En accord avec ces changements, des études cellulaires et in vivo ont montré que la réponse du nœud sinusal aux agents muscariniques est réduite pendant la grossesse. Les résultats de cette étude suggèrent que la réduction de IKACh contribue à l’accélération de la fréquence cardiaque pendant la grossesse. Dans la seconde étude, nous avons démontré que les oreillettes de souris gestantes subissent une hypertrophie physiologique, en plus d’une augmentation de leur fonction contractile. Cette augmentation de contraction est expliquée par 1) un remodelage des unités contractiles cellulaires, soit les sarcomères, et 2) un prolongement de la durée du potentiel d’action auriculaire expliqué par la réduction du courant potassique transitoire sortant indépendant du Ca2+ (Ito) et de l’expression de son canal potassique KV4.3 (Kcnd3). Par ailleurs, des contractions spontanées et des relâches spontanées de Ca2+ diastoliques sont plus fréquemment observés dans les oreillettes de souris gestantes. Ce remodelage structurel, contractile et électrique des oreillettes crée un environnement favorable au développement d’arythmies supraventriculaires pendant la grossesse. Ces études permettent une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes causés par la grossesse. Les nouvelles connaissances acquises dans ces études sont d’une grande importance pour la santé des femmes et, à terme, pourraient permettre d’améliorer la gestion des arythmies induites par la grossesse. De nos jours, ce sujet de recherche est encore plus essentiel, considérant l’âge maternel avancé et la présence de comorbidités chez les femmes enceintes, des facteurs de risque supplémentaires d’arythmies cardiaques. / Pregnant women undergo several cardiovascular changes to support the needs and the healthy development of their fetus. Notably, pregnancy causes a significant acceleration in resting heart rate, creating an arrhythmogenic environment. Supraventricular arrhythmias are the most frequent type of cardiac arrhythmias during pregnancy. Some women may develop arrhythmias de novo, while others may have their pre-existing arrhythmias exacerbated during pregnancy. Although supraventricular arrhythmias can compromise the health of both the mother and fetus, their underlying mechanisms remain to be explored. Considering that supraventricular arrhythmias can be of both nodal and atrial origin, the main objective of this thesis was to determine the contribution of sinoatrial node and atrial remodeling to the occurrence of these arrhythmias. For almost 20 years, the laboratory has been investigating the mechanisms underlying the accelerated heart rate associated with pregnancy. More specifically, the role of ionic currents responsible for the diastolic depolarization and the main depolarization of the spontaneous action potential of the sinoatrial node has been studied. However, although the ionic currents responsible for the repolarization are equally important in cardiac automaticity, the remodeling of K+ currents by pregnancy has yet to be investigated. Therefore, the aim of the first study presented in this thesis was to examine the acetylcholine-activated K+ current IKACh during pregnancy and its contribution to the increased cardiac automaticity. Since atrial remodeling may also contribute to the development of supraventricular arrhythmias, the aim of the second study was to explore the electrical, structural, and contractile remodeling of the atria during pregnancy. To meet the objectives of this thesis, a detailed analysis was carried out in vivo, on tissue and/or isolated cells from the sinoatrial node and atria of non-pregnant and pregnant female mice. In the first study, we showed that the function of IKACh as well as the expression of one of its ion channel-forming isoforms (Kir3.1/Kcnj3) and the type 2 muscarinic receptor (M2R) is decreased in the sinoatrial node of pregnant mice. In line with these changes, the responsiveness to muscarinic agents of sinoatrial node is reduced during pregnancy, at cellular level and in vivo. These results strongly suggest that reduced IKACh may contributes to pregnancy-induced increased heart rate. In the second study, we demonstrated that the atria of pregnant mice undergo physiological hypertrophy, in addition to an increase in their contractile function. This increase in contraction is explained by 1) the remodeling of cellular contractile units, i.e. the sarcomeres, and 2) a prolongation of atrial action potential duration explained by a reduction in the Ca2+-independent transient outward K+ current (Ito) and expression of its underlying K+ channel KV4.3 (Kcnd3). Moreover, spontaneous contractions and spontaneous diastolic Ca2+ releases are more frequently observed in atrial myocytes of pregnant mice. Collectively, this structural, contractile, and electrical remodeling of the atria may contribute to the development of supraventricular arrhythmias during pregnancy. These studies provide a better understanding of the cellular and molecular mechanisms responsible for the pregnancy-induced remodeling of the sinoatrial node and atria. The new knowledge gained from these studies is of great importance to women's health and may ultimately help to improve the management of pregnancy-induced arrhythmias. Nowadays, this area of research is even more essential considering the advanced maternal age and the presence of comorbidities in pregnant women, additional risk factors for cardiac arrhythmias.