O presente estudo tem como objetivo descrever a mortalidade fetal e pósnatal em gestações gemelares monocoriônicas monoamnióticas, e analisar fatores preditores do número de crianças vivas no momento da alta hospitalar. Realizado de forma retrospectiva, envolveu pacientes com gestações gemelares monocoriônicas monoamnióticas, com ambos os fetos vivos no primeiro atendimento realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no período de 2004 a 2014. Para a análise da proporção de crianças vivas, de acordo com os subgrupos estudados, foi utilizado o teste chi-quadrado. Regressão ordinal multivariada foi utilizada para investigar os fatores preditores associados. O nível de significância estatística adotado foi de 0,05. Foram incluídas 39 gestantes com idade média de 27,3 + 6,3 anos. Destas, 17 (43,6%) eram nulíparas e 8 (20,5%) apresentavam algum antecedente clínico prévio à gestação. O primeiro exame ultrassonográfico ocorreu em idade gestacional média de 21,7 ± 6,2 semanas (intervalo: 12,7 - 36,1). A incidência de complicações obstétricas e/ou clínicas na gestação foi de 28,2% (n=11), e de intercorrências fetais, 30,7% (n=12), dentre as quais: malformações (n=7), alteração da vitalidade fetal (n=1), feto acárdico (n=2), síndrome da transfusão feto fetal (n=1) e infecção congênita (n=1). O óbito intrauterino ocorreu em 12,8% (n=5) das gestações. A idade gestacional média do parto foi de 32,7 ± 3,7 semanas, e 94,7% foram cesáreas. O peso médio dos nascidos vivos foi de 1832 ± 591 g, com discordância média de peso ao nascer de 7,5 ± 7,2%; 4 (5,9%) fetos apresentavam restrição de crescimento. Excluindo um caso que evoluiu para abortamento, a taxa de óbitos fetais foi de 9,2% (7/76; IC95% 3,8 - 18,1) e o coeficiente de mortalidade até a alta hospitalar foi de 17,9% (12/67, IC95%: 9,6 - 29,2), sendo a mortalidade global de 25% (19/76; IC95% 15,8 - 36,3). A mortalidade no subgrupo sem malformações foi de 16,7% (10/60; IC95% 8,3 - 28,5). O tempo médio de internação das crianças, que foram de alta vivas, foi de 18,1 ± 20,5 dias. Foram fatores significativos para predição do número de crianças vivas: presença de intercorrência fetal (OR 29,3, IC95%: 4,1 - 210; p=0,001) e idade gestacional do parto (OR 0,64, IC95%: 0,49 - 0,83; p=0,001) / The present study, involving monochorionic monoamniotic twin pregnacies, examines fetal e post natal mortality, and investigates predictors of the number of children alive at hospital discharge. It is a retrospective study involving monochorionic monoamniotic twin pregnancies with two live fetuses at the first ultrasound scan at the Department of Obstetrics and Gynecology, São Paulo University Medical School Hospital, between 2004 and 2014. Chi-square test was used for comparison of subgroups according to the number of children alive at hospital discharge. Prediction analysis was performed with multivariate ordinal regression. Significance level was set at 0,05. The study population included 39 women, with mean maternal age of 27,3 ± 6,3 years, 17 (43,6%) were nulliparous and 8 (20,5%) presented a previous disease. The first ultrasound examination was performed at 21,7 ± 6,2 weeks (range: 12,7 - 36,1). The incidence of obstetric and/or clinical complications during pregnancy was 28,2% (n=11), and fetal complications occurred in 30,7% (n=12), including: major fetal abnormalities (n=7), fetal distress (n=1), acardic twin (n=2), twin-to-twin transfusion syndrome (n=1) and congenital infection (n=1). Stillbirth occurred in 5 (12,8%) pregnancies. Mean gestational age at delivery was 32,7 ± 3,7 weeks, and 94,7% were cesarean. The average birthweight was 1832 ± 591g and mean birth weight discordance was 7,5% ± 7,2; 4 (5,9%) neonates were growth restricted. The rate of stillbirth was 9,2% (7/76; 95%CI 3,8 - 18,1) and death before hospital discharge coefficient was 17,9% (12/67, 95%CI 9,6 - 29,2). Overall mortality rate was 25% (19/76; 95%CI 15,8 - 36,3). In the subgroup without fetal structural defects, mortality was 16,7% (10/60; 95%CI 8,3 - 28,5). Mean length of hospital stay was 18,1 ± 20,5 days amongst children that were discharged alive. The number of children alive at hospital discharge was correlated with the occurrence of fetal complications (OR 29,3, 95%CI 4,1 - 210; p=0,001) and gestational age at delivery (OR 0,64, 95%CI 0,49 - 0,83; p=0,001)

A diminuição no custo de computadores pessoais tem favorecido a construção de sistemas computacionais complexos, tais como aglomerados e grades. Devido ao grande número de recursos existentes nesses sistemas, a probabilidade de que faltas ocorram é alta. Uma abordagem que auxilia a tornar sistemas mais robustos na presença de faltas é a detecção de sua ocorrência, a fim de que processos possam ser reiniciados em estados seguros, ou paralisados em estados que não ofereçam riscos. Abordagens comumente adotadas para detecção seguem, basicamente, três tipos de estratégias: as baseadas em mensagens de controle, em estatística e em aprendizado de máquina. No entanto, elas tipicamente não consideram o comportamento de processos ao longo do tempo. Observando essa limitação nas pesquisas relacionadas, este trabalho apresenta uma abordagem para medir a variação no comportamento de processos ao longo do tempo, a fim de que mudanças inesperadas sejam detectadas. Essas mudanças são consideradas, no contexto deste trabalho, como faltas, as quais representam transições indesejadas entre estados de um processo e podem levá-lo a processamento incorreto, fora de sua especificação. A proposta baseia-se na estimação de cadeias de Markov que representam estados visitados por um processo durante sua execução. Variações nessas cadeias são utilizadas para identificar faltas. A abordagem proposta é comparada à técnica de aprendizado de máquina Support Vector Machines, bem como à técnica estatística Auto-Regressive Integrated Moving Average. Essas técnicas foram escolhidas para comparação por estarem entre as mais empregadas na literatura. Experimentos realizados mostraram que a abordagem proposta possui, com erro \'alfa\' = 1%, um F-Measure maior do que duas vezes o alcançado pelas outras técnicas. Realizou-se também um estudo adicional de predição de faltas. Nesse sentido, foi proposta uma técnica preditiva baseada na reconstrução do comportamento observado do sistema. A avaliação da técnica mostrou que ela pode aumentar em até uma ordem de magnitude a disponibilidade (em horas) de um sistema / The cost reduction for personal computers has enabled the construction of complex computational systems, such as clusters and grids. Because of the large number of resources available on those systems, the probability that faults may occur is high. An approach that helps to make systems more robust in the presence of faults is their detection, in order to restart or stop processes in safe states. Commonly adopted approaches for detection basically follow one of three strategies: the one based on control messages, on statistics or on machine learning. However, they typically do not consider the behavior of processes over time. Observing this limitation in related researches, this work presents an approach to measure the level of variation in the behavior of processes over time, so that unexpected changes are detected. These changes are considered, in the context of this work, as faults, which represent undesired transitions between process states and may cause incorrect processing, outside the specification. The approach is based on the estimation of Markov Chains that represent states visited by a process during its execution. Variations in these chains are used to identify faults. The approach is compared to the machine learning technique Support Vector Machines, as well as to the statistical technique Auto-Regressive Integrated Moving Average. These techniques have been selected for comparison because they are among the ones most employed in the literature. Experiments conducted have shown that the proposed approach has, with error \'alpha\'= 1%, an F-Measure higher than twice the one achieved by the other techniques. A complementary study has also been conducted about fault prediction. In this sense, a predictive approach based on the reconstruction of system behavior was proposed. The evaluation of the technique showed that it can provide up to an order of magnitude greater availability of a system in terms of uptime hours

A pré-eclâmpsia afeta 3 a 5% das gestantes em todo o mundo, contribuindo para complicações materno-fetais graves. Sendo a isquemia placentária considerada um dos fatores primordiais para o desenvolvimento da doença. Essa isquemia está associada à alterações de fatores pró e anti angiogênicos, o presente estudo avaliou os fatores pró angiogênicos angiopoetina 1 e 2 (Ang-1 e Ang-2), que atuam na formação e no crescimento de novos vasos durante a placentação. O objetivo do estudo foi avaliar as concentrações plasmática de Ang-1 e Ang-2 na predição de pré-eclâmpsia e verificar a sensibilidade e especificidade dos mesmos por meio da curva ROC. Foram avaliadas 120 gestantes com idade gestacional entre 20 e 25 semanas, que participaram do projeto Coortes BRISA, que contava com um banco de 1400 gestantes, sendo que 30 gestantes com diagnóstico de pré-eclâmpsia (PE) e que realizaram o parto no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto e 90 gestantes saudáveis (GS) que realizaram parto na MATER ( Maternidade do Centro de Referência da saúde da Mulher). As concentrações plasmáticas de Ang-1 e de Ang- 2 foram determinadas utilizando o método ELISA. Para a análise dos dados, foi realizado ANOVA quando comparamos os grupos quanto às variáveis quantitativas. Para as comparações dos níveis pressóricos das gestantes com pré-eclâmpsia grave x pré-eclâmpsia não grave, no momento do recrutamento e com a doença estabelecida, foi utilizado o modelo de regressão linear com efeitos mistos (efeitos aleatórios e fixos). Para as comparações dos dados foi utilizado o pós-teste por contrastes ortogonais. Na comparação das concentrações de Ang-1 entre GS e PE não houve diferença estatística entre os grupos (P= 0,185) o mesmo foi observado para Ang-2 (P= 0,583). Em relação à razão Ang-1/Ang-2, também não observamos diferença estatística (P= 0,107). A capacidade preditiva dos biomarcadores foi avaliada através da curva ROC e a área sobre a curva para Ang-1, Ang-2 e a razão Ang-1/Ang-2 foram 0,47, 0,52 e 0,57 respectivamente. Nosso estudo não encontrou diferença significativa nas concentrações de Ang-1 E Ang-2 e nem na razão entre Ang-1/Ang-2. Ao realizar a curva ROC observamos, que esses biomarcadores não são bons preditores para pré-eclâmpsia. / Preeclampsia affects 3 to 5% of pregnant women worldwide, contributing to severe maternal-fetal complications. As placental ischemia, a set of primordial factors for the development of the disease was proposed. This ischemia is associated with changes in pro and anti-angiogenic functions, the present study is angiography and angiopoietin 1 and 2 (Ang-1 and Ang-2), which act in the formation and growth of new vessels during placentation. The evaluation of the evaluation of Angio-1 and Ang-2 in the prediction of pre-eclampsia and to verify their sensitivity and specificity by means of the ROC curve. There were 20 pregnant women with gestational age between 20 and 25 weeks, who participated in the BRISA Cohorts project, which had a bank of 1400 pregnant women, 30 pregnant women diagnosed with preeclampsia (PE) and who gave birth at Hospital das Clínicas of Ribeirão Preto and 90 healthy pregnant women (GS) who performed part of MATER (Maternity of the Reference Center for Women\'s Health). Plasma Ang-1 and Ang-2 tests were already using the ELISA method. For an analysis of the data, we performed ANOVA when comparing the groups as the quantitative variables. For the comparisons of pressure levels of pregnant women with severe preeclampsia vs. non-severe preeclampsia at the moment of recruitment and with the disease installed, the linear regression model with mixed effects (random and fixed lexus) was used. For the data comparisons, the orthogonal contrasts post-test was used. When comparing the Ang-1 combinations between GS and PE, it was not possible to compare the groups (P = 0.185). The same was observed for Ang-2 (P = 0.583). In relation to the Ang-1 / Ang-2 ratio, we also did not observe the statistical difference (P = 0.107). The ability to distribute the biomarkers was evaluated through the ROC curve and the area over the curve for Ang-1, Ang-2 and the Ang-1 / Ang-2 ratio were 0.47, 0.52 and 0.57 respectively. Our needs were not as significant at Ang-1 and Ang-2 concentrations nor at the Ang-1 / Ang-2 ratio. When performing a ROC curve we observed that these biomarkers are not good predictors of preeclampsia.

Submitted by Rosana Moreira (rosanapsm@outlook.com) on 2018-07-18T20:35:14Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_ModellingMitigationAlien.pdf: 3291316 bytes, checksum: ebf7063697382b3f3868d4b8e6d3faa0 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciclea Silva (luci@ufpa.br) on 2018-07-19T12:20:20Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_ModellingMitigationAlien.pdf: 3291316 bytes, checksum: ebf7063697382b3f3868d4b8e6d3faa0 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-19T12:20:20Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_ModellingMitigationAlien.pdf: 3291316 bytes, checksum: ebf7063697382b3f3868d4b8e6d3faa0 (MD5) Previous issue date: 2017-12-11 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / G.fast é o padrão mais recente do ITU-T para transmissões DSL, o qual e destinado para topologias do cobre de curtas distâncias e adota uma largura de banda de 106 MHz, que pode ser extendida at é 212 MHz. Em muitas situações os sistemas G.fast serão compostos ou coexistirão com linhas não-coordenadas (o linhas alien), as quais são fonte de forte crosstalk, pois estas linhas não fazem parte do grupo vetorizado. Este documento apresenta uma formula ção que explica o desempenho de m étodos de mitiga ção de alien crosstalk de acordo com o n úmero de linhas alien no ambiente, o mecanismo que defi ne a correla ção desta interferência e um m étodo de mitiga ção de alien crosstalk para transmissões DSL na dire ção de downstream afetadas por m últiplos interferentes, chamado AMMIS. Os resultados das simula c~oes mostram que os m étodos de mitiga c~ao de alien crosstalk encontrados na literatura podem de fato melhorar o desempenho de sistemas G.fast, mas apenas em condi ções específi cas. N os contrastamos estas situa c~oes e apresentamos diretrizes acerca da viabilidade destas t écnicas de mitigação em cen ários com n úmeros distintos de linhas alien. Adicionalmente, o AMMIS apresenta resultados promissores em rela c~ao a taxa de dados quando comparado com os m etodos encontrados na literatura em cen arios com grande quantidade de interferentes, com a vantagem adicional de ainda possibilitar economia de energia. Como suporte para as simula ções, tamb ém apresentamos um conjunto de medi ções de alien crosstalk. / G.fast is the most recent ITU-T standard for DSL transmission, which targets copper topologies with short distances and adopts a bandwidth of 106 MHz extensible to 212 MHz. In several situations, G.fast systems will be composed by or coexist with uncoordinated (or alien) lines, which are sources of strong crosstalk, because these lines are not part of the vectored group. This document presents a formulation to explain the performance of the alien crosstalk mitigation methods according to the number of alien lines in a certain environment, the mechanism that de nes the interference correlation of it and an alien crosstalk mitigation method for downstream DSL transmission impaired by multiple interferers called AMMIS. Simulation results show that alien crosstalk mitigation methods found in the literature can indeed improve the performance of G.fast systems, but only under speci c conditions. We have contrasted these situations and we provide guidelines about the feasibility of the crosstalk mitigation techniques in scenarios with distinct number of alien lines. Additionally, the AMMIS shows promising results in relation to the bit rate when compared with literature methods in scenarios with a large number of interferers, with the additional advantage of allows power savings. As support for the simulations, we also present a set of alien crosstalk measurements.

Submitted by Maicon Juliano Schmidt (maicons) on 2015-05-29T13:32:27Z No. of bitstreams: 1 Júlio Cezar Santos Pires_.pdf: 1421846 bytes, checksum: 20f1800d942c84a72b6cb04d163cc92f (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-29T13:32:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Júlio Cezar Santos Pires_.pdf: 1421846 bytes, checksum: 20f1800d942c84a72b6cb04d163cc92f (MD5) Previous issue date: 2014-04-29 / CTIC/RNP - Centro de Pesquisa e Desenvolvimento em Tecnologias Digitais para informação e Comunicação / Com os constantes avanços tecnológicos, surgem novas tendências para prover uma base de serviços para a nova era da tecnologia da informação. Com isso, surgem novos paradigmas para sistemas distribuídos, como, por exemplo, a Computação em Nuvem (ou Cloud Computing), que possui como ideia base a disponibilização de recursos computacionais sob demanda por meio da Internet, permitindo, assim, a sua utilização em qualquer lugar e pelos mais diversos tipos de aplicações. Entre as principais características da computação em nuvem, tem-se a elasticidade, provisionamento de serviço e cobrança baseada na utilização efetiva dos recursos. Visando tornar estas características, na prática, possíveis, torna-se indispensável que a infraestrutura disponha de um sistema de monitoramento. Neste contexto, este trabalho apresenta o BSPMon, um sistema de monitoramento de recursos preditivo para aplicações paralelas em Cloud Computing. Com o objetivo de ter um controle fino sobre os recursos computacionais, o BSPMon coletará métricas de desempenho nos três níveis da infraestrutura: máquina física, máquina virtual e aplicação, efetuando, desta forma, um monitoramento hierárquico multinível dos recursos. De posse destas métricas de desempenho, o BSPMon efetuará predições sobre as demandas, visando melhores resultados para a tomada de decisão em situações de migração, previsão, controle sobre o SLA, provisionamento e consolidação dos recursos. O sistema proposto atuará no nível de middleware, de forma transparente para a aplicação. A partir das avaliações obtidas na predição, os resultados apontam baixa intrusividade na infraestrutura, eficiência energética e predições com taxa de acerto superior a 90%. / Due to constant technological advances, there are new trends to provide a service base for the new era of information technology. Thus, there are new paradigms for distributed systems, for example, Cloud Computing, which has as basic idea of the provision of computational resources on demand via the Internet, thus allowing their use anywhere and for many different types of applications. Among the main features of cloud computing, there is elasticity, service provisioning and billing based on the effective use of resources. In order to make these features in practice possible, it is essential that the infrastructure to have a monitoring system. In this context, this work presents the BSPMon, a monitoring system of predictive features for parallel applications in Cloud Computing. In order to have fine control over computing resources, the BSPMon collect performance metrics in three levels of infrastructure: physical machine, virtual machine and application, making thus a multilevel hierarchical resource monitoring. With such performance metrics, the BSPMon shall make predictions about the demands, to obtain better results for decision making in migration scenarios, prediction, control over the SLA, provisioning and consolidation of resources. The proposed system will operate in the middleware level, transparently to the application. From the evaluations obtained in the prediction, the results indicate low intrusiveness in infrastructure, energy efficiency and predictions accuracy rate above 90 %.

A determinação do tempo de vida útil dos alimentos é importante, pois garante que estes estejam adequados para o consumo se ingeridos dentro do período estipulado. Os alimentos que apresentam vida curta têm seu tempo de vida útil determinado por estudos não acelerados, os quais demandam métodos multivariados de análise para uma boa predição. Considerando isso, este estudo objetiva: propor um método estatístico multivariado capaz de predizer o tempo de vida útil de alimentos, em estudos não acerados; avaliar sua estabilidade e sensibilidade frente a perturbações provocadas nas variáveis de entrada, utilizando técnicas de simulação bootstrap; apresentar o método SheNon para dados experimentais por meio da construção de contrastes dos tempos preditos dos tratamentos de interesse e compará-los com uma diferença mínima significativa (DMS) obtida empiricamente por meio do método bootstrap. Com os resultados provenientes deste estudo constatou-se que o método proposto mostra-se promissor e estável para a predição do tempo de vida útil de alimentos em estudos não acelerados. O método mostrou-se sensível ao número de tempos (tamanho da amostra) em que o alimento foi observado. Verificou-se, também, bom desempenho na análise de dados experimentais, uma vez que após predição do tempo de vida útil para cada tratamento considerado, pode-se inferir sobre a igualdade dos tempos de vida de diferentes tratamentos. / Consumers are increasingly demanding about the quality of food and expectation that this quality is maintained at high level during the period between purchase and consumption. These expectations are a consequence not only of the requirement that the food should stay safe, but also the need to minimize the unwanted changes in their sensory qualities. Considering food safety and consumer demands this study aims to propose a multivariate statistical method to predict the shelf life of time not accelerated studies, the method SheNon. The development of multivariate method for predicting the shelf life of a food, considering all attributes and their natures describes a new concept of data analysis for estimating the degradation mechanisms that govern food and determines the time period in which these foods retain their characteristics within acceptable levels. The proposed method allows to include microbiological, physical, chemical and sensory attributes, which leads to a more accurate prediction of shelf life of food. The method SheNon features easy interpretation, its main advantages include the ability to combine information from different natures and can be generalized to data with experimental structure. The method SheNon was applied to eggplants minimally processed predicting a lifetime of around 9.6 days.

Os trabalhos realizados e apresentados nesta tese de doutorado compreendem diversos estudos computacionais e experimentais aplicados ao planejamento de candidados a novos fármacos para o tratamento do câncer, de uma metodologia inovadora para investigar a formação de complexos proteicos e de uma base de compostos naturais reunindo parte da biodiversidade brasileira com a finalidade de incentivar e auxiliar a descoberta e o desenvolvimento de novos fármacos no país. No primeiro capítulo, são descritos estudos que permitiram a identificação e o desenvolvimento de novas moléculas com atividade anticâncer, através da integração de ensaios bioquímicos e métodos de modelagem molecular na área de química medicinal. Dessa forma, estudos de modelagem molecular e ensaios bioquímicos utilizando uma base de compostos disponibilizada pela colaboração com o Laboratório de Síntese de Produtos Naturais e Fármacos (LSPNF) da UNICAMP, permitiram identificar uma série de moléculas da classe ciclopenta-β-indóis como inibidores da polimerização de microtúbulos com considerável atividade anti-câncer. Estes compostos apresentaram-se capazes de modular a polimerização de microtúbulos em ensaios in vitro frente ao alvo molecular e a células cancerígenas, com valores de IC50 na faixa de 20 a 30 μM. Além disso, estudos experimentais permitiram identificar o sítio da colchicina na tubulina como a região de interação desta classe e ensaios de migração celular comprovaram sua atividade antitumoral. A partir dos resultados obtidos, estudos mais aprofundados de docagem e dinâmica molecular permitiram elucidar as interações moleculares envolvidas no processo de ligação à proteína tubulina, e a utilização destes modelos moleculares no planejamento, síntese e avaliação de uma nova série de compostos. Com base nos dados obtidos por estudos computacionais, modificações foram propostas e novos inibidores da polimerização de tubulina foram planejados, sintetizados e avaliados, resultando na identificação de um inibidor de elevada atividade e perfil farmacodinâmico superior dentre as moléculas planejadas, com IC50 de 5 μM. Concomitantemente, ensaios de citotoxicidade in vitro demostraram uma interessante seletividade destes compostos por células cancerígenas em comparação a células saudáveis. Os estudos desenvolvidos com inibidores de tubulina aqui apresentados permitiram identificar moduladores da polimerização de microtúbulos com excelente perfil anti-câncer, que servirão como modelo para o desenvolvimento de novos tratamentos eficazes contra o câncer. No segundo capítulo é apresentado um novo método para predizer modificações conformacionais e a formação de complexos multiméricos em sistemas proteicos. Este método foi elaborado durante os estudos desenvolvidos ao longo de um programa de intercâmbio no laboratório The Center for Theoretical and Biological Physics (CTBP, Rice University, Estados Unidos), sob orientação do professor Dr. José Nelson Onuchic. Durante este projeto, estudos de modelagem computacional foram realizados utilizando métodos computacionais modernos desenvolvidos no próprio CTBP, tal como o método de Análise de Acoplamento Direto (DCA, do inglês Direct-Coupling Analysis) e um método de simulação conhecido como Modelagem Baseada em Estrutura (SBM, do inglês Structure-Based Modeling). Nos estudos aqui apresentados, os métodos DCA e SBM desenvolvidos no CTBP foram combinados, modificados e ampliados no desenvolvimento de uma nova metodologia que permite identificar mudanças conformacionais e elucidar mecanismos de enovelamento e oligomerização em proteínas. Os resultados obtidos através da predição de diversos complexos proteicos multiméricos com uma alta precisão mostram que este sistema é extremamente eficaz e confiável para identificar regiões de interface de contato entre proteínas a a estrutura quaternária de complexos macromoleculares. Esta nova metodologia permite a elucidação e caracterização de sistemas proteicos incapazes de serem determinados atualmente por métodos puramente experimentais. No terceiro capítulo desta tese de doutorado, é descrito a construção de uma base virtual de dados em uma iniciativa pioneira que tem como principal objetivo reunir e disponibilizar o máximo possível de toda a informação já obtida através do estudo da biodiversidade brasileira. Esta base, intitulada NuBBE DataBase, reúne diversas informações como estrutura molecular 2D e 3D e informações de atividades biológicas de diversas moléculas já isoladas pelo Núcleo de Bioensaios Biossíntese e Ecofisiologia de Produtos Naturais (NuBBE), localizado na Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP). A NuBBEDB será de grande utilidade para a comunidade científica, fornecendo a centros de pesquisa e indústrias farmacêuticas informações para estudos de modelagem molecular, metabolômica, derreplicação e principalmente para o planejamento e a identificação de novos compostos bioativos. / The work developed during a doctorate program and shown here as a PhD thesis reports the accomplishment of a series of computational and experimental studies focused on the development of new anticancer agents, an innovative methodology for the investigation of protein complexes formation and of a new database for natural products based on the Brazilian biodiversity, in an effort to assist and encourage the discovery and development of new pharmaceutical drugs inside country. The first chapter describes studies that resulted in the identification and development of new molecules with anticancer activity through the integration of biochemical experiments and molecular modeling methods in the area of medicinal chemistry. Thus, molecular modeling studies and biochemical assays using a library of compounds provided by collaboration with the Laboratório de Síntese de Produtos Naturais e Fármacos (LSPNF) from the University of Campinas (Unicamp) have identified a number of molecules of the cyclopenta-b-indole class as inhibitors for microtubule polymerisation, with substantial anti-cancer activity. These compounds showed to be able to modulate microtubule polymerisation on in vitro assays against the molecular target and cancer cells with IC50 values in the range of 20 to 30 μM. Moreover, experimental studies have identified the colchicine site of tubulin as in the region of interaction of this class and cell migration assays have proven their antitumour activity. Based on these results, further studies using molecular docking and molecular dynamics allowed to elucidate the molecular interactions involved in the binding process to tubulin protein, and these molecular models were used to guide the design, synthesis and evaluation of a novel series of compounds. From the data obtained by computational studies, modifications were proposed to design, synthesise and evaluate new tubulin polymerisation inhibitors, resulting in identification of a high-activity inhibitor and superior pharmacodynamic profile and IC50 of 5 μM. Alongside, in vitro cytotoxicity assays demonstrated an interesting selectivity of these compounds for cancer cells when compared to healthy cells. The studies presented here with tubulin inhibitors allowed to identify modulators of microtubule polymerisation with excellent anti-cancer profile, that will provide a valuable scaffold for the development of new effective treatments against cancer. The second chapter presents a new method for predicting changes on the conformational and the formation of multimeric protein complexes. This method was developed during the studies carried out over an exchange program in the Center for Theoretical and Biological Physics (CTBT, Rice University, USA), under the supervision of professor Dr. José Nelson Onuchic. During this project, computer modeling studies were carried using modern methods developed in the CTBT itself, such as Direct-Coupling Analysis (DCA) and a simulation method known as Modeling Based Structure (SBM). In the studies presented here, the DCA and SBM methods developed in CTBP were combined, modified and expanded to develop a new methodology able to identify the conformational changes and to elucidate mechanisms folding and oligomerization of proteins. The results obtained through prediction of various multimeric protein complexes with high accuracy show that this system is extremely effective and reliable to identify interface contacts between proteins and to predict the quaternary structure of macromolecular complexes. This new method allows the characterization and elucidation of protein systems that are currently unable to be solely determined by experimental methods. The third chapter of this doctoral thesis describes the construction of a virtual database in a pioneering initiative that aims to gather and make available all the information already obtained through the study of Brazilian biodiversity. This database, entitled NuBBE DataBase, brings together various information such as 2D and 3D molecular structure and biological activity of several molecules already isolated by the Núcleo de Bioensaios Biossíntese e Ecofisiologia de Produtos Naturais(NuBBE), located at the Universidade Estadual Paulista Julio de Mesquita Filho (UNESP). The NuBBEDB will be useful to the scientific community, providing research and pharmaceutical centers information for molecular modeling studies, metabolomics, derreplication and principally for the planning and identification of new bioactive compounds.

Uma nova ferramenta de aeroacústica computacional baseada em simulações RANS (Reynolds Averaged Navier-Stokes) foi desenvolvida para a predição do ruído gerado pelo escoamento tri-dimensional de jatos complexos. O método é denominado de LRT o qual surgiu da combinação da analogia acústica de Lighthill com o método de acústica geométrica Ray-Tracing. A grande vantagem da utilização do método LRT para predições de ruído é que este determina não apenas as fontes sonoras presentes no escoamento, mas também modela os efeitos da interação fluidoacústica e, sua influência no ruído em um campo distante. Esta característica tornou-se extremamente importante para a indústria de motores aeronáuticos já que investigações em bocais assimétricos estão atualmente em andamento devido à necessidade de redução de ruído. O método LRT é uma ferramenta relativamente rápida de predição de ruído de jatos baseado na Analogia Acústica de Lighthill e que usa como dados de entrada os resultados obtidos à partir de uma simulação RANS do escoamento. A interação fluidoacústica é calculada através da utilização da Teoria de Traçamento de Raios. O método LRT foi formulado como um método tri-dimensional e, portanto, não possui limitações de aplicabilidade para a predição sonora em relação ao tipo de escoamento ou à geometria do bocal. Diversas simulações numéricas foram conduzidas com sucesso para uma grande variedade de escoamento de jatos (jatos simples, coaxiais e assimétricos) utilizando o LRT como uma ferramenta de engenharia. O resultado deste trabalho é uma ferramenta numérica que permite a realização de predições de ruído para casos de escoamento de jatos complexos, assim como possibilita sua aplicação para a investigação de efeitos de interação do escoamento do jato com superfícies hiper-sustentadoras no campo acústico. Adicionalmente, o método LRT pode ser aplicado para complementar análises experimentais possibilitando, portanto, um melhor entendimento sobre os mecanismos fluidodinâmicos e acústicos presentes em escoamentos de jatos complexos. / A novel computational aeroacoustics tool based on RANS (Reynolds Averaged Navier-Stokes method) is developed for predicting the noise generated by complex three-dimensional jet flows. The new method is called LRT which arises from the combination of Lighthills acoustic analogy with Ray-Tracing acoustics. The powerful advantage of applying the LRT method for noise predictions is that it calculates not only the noise sources but it also models and takes into account sound-flow interaction effects without any geometric simplification, such as flow symmetries of the problem. This is now a strong requirement from aero-engines manufactures since investigations on asymmetric nozzles, as a means of noise reductions are in progress. The LRT method is a relatively fast jet noise prediction tool based on Lighthills Acoustic Analogy and it uses a Reynolds-Average Navier-Stokes (RANS) computational fluid dynamics (CFD) simulation as input information. The sound-flow interaction is computed by solving the propagation using Ray-Tracing equations. The LRT method has been formulated as a general three-dimensional method and it has no restrictions on the type of the flow field or nozzle geometry for noise prediction. Successful numerical noise predictions have been carried out for a variety of jet flows (single, coaxial and asymmetric jets) using the LRT as an engineering tool. The outcome from this thesis is a numerical tool that allows noise predictions of complex exhaust systems and the variations in sound field due to modifications of the flow field generated by the interaction of the jet flow with high-lift surfaces. In addition, the LRT method can be applied to complement experimental analysis providing a better understanding about the flow and acoustics mechanisms for complex jets.

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Nessa modalidade de ensino, a interação entre estudantes e professores geralmente é mediada por um Ambiente Virtual de Aprendizagem (AVA), onde ficam registradas em seus logs de interações as ações realizadas pelos estudantes e professores durante o processo de ensino-aprendizagem. O grande volume de dados gerados por essas interações permite a utilização de técnicas de mineração para analisar os dados dos estudantes. Este trabalho aplica técnicas de mineração de dados e aprendizagem de máquina em logs das interações dos estudantes de cursos técnicos a distância dentro dos AVAs com o objetivo de identificar estudantes em situação de risco de evasão, utilizando como variáveis principais de entrada para os modelos de predição apenas a contagem dessas interações e atributos variados das mesmas. Foram utilizados dados de logs no AVA (contagens de interações e situação final dos estudantes) de quatro cursos técnicos EAD. As interações dos estudantes foram contabilizadas separadamente da seguinte forma: quantidade de interações diárias, soma das interações semanais, média semanal das interações, desvio padrão e situação final. Foram avaliados dois cenários diferentes, sendo eles: 1) Geração de modelos de predição com treinamento e teste utilizando dados do próprio curso e a partir de validação cruzada e 2) Treinamento dos modelos com dados de três cursos e teste dos modelos com dados do curso restante. No primeiro cenário, foram obtidos modelos de predição da evasão com ACG de até 84% antes da décima semana de curso, alcançado 95% até a semana 52. No segundo, a maioria dos modelos de predição apresentam resultados de até 80% nas primeiras dez semanas de curso alcançando 98% antes da metade do curso. Um dos modelos alcançou uma ACG de até 95% desde as primeiras semanas. Na comparação direta com o modelo estatístico, ambas as técnicas apresentaram resultados próximos nas primeiras semanas. Entretanto, a partir da décima semana, os modelos gerados por meio de mineração de dados apresentaram um crescimento significativo nas ACG, enquanto que o modelo estatístico se manteve estável. Assim a contribuição deste trabalho é a geração de modelos de predição que possam auxiliar de forma mais precisa no combate a evasão. / Evasion is considered one of the main problems related to e-learning (EAD). In this teaching modality, the interaction between students and teachers is usually mediated by a Virtual Learning Environment (AVA), where the actions taken by students and teachers during the teaching-learning process are recorded in their interaction logs. The large volume of data generated by these interactions allows the use of mining techniques to analyze student data. This work applies data mining and machine learning techniques to logs of students’ interactions of distance technical courses within AVA’s in order to identify students at risk of evasion, using as main input variables for the prediction models Only the count of these interactions and varied attributes of them. Data from logs in the AVA (interaction counts and students’ final situation) of four EAD technical courses were used. Student interactions were counted separately as follows: number of daily interactions, sum of weekly interactions, weekly mean of interactions, standard deviation and final situation. Two different scenarios were evaluated: 1) Generation of prediction models with training and test using data from the course itself and from cross validation and 2) Training of the models with data from three courses and test of the models with data from the course remaining. In the first scenario, prediction models of prediction of ACG evasion up to 84% were obtained before the tenth week of course, reaching 95% until week 52. In the second scenario, most of the prediction models present results of up to 80% In the first ten weeks of the course reaching 98% before the middle of the course. One of the models has achieved an ACG of up to 95% since the first few weeks. In the direct comparison with the statistical model, both techniques showed close results in the first weeks. However, from the tenth week, the models generated through data mining showed a significant growth in the GCA, while the statistical model remained stable. The contribution of this work is the generation of models able to early predict dropout students.

Os modelos beta mistos são amplamente utilizados na análise de dados que apresentam uma estrutura hierárquica e que assumem valores em um intervalo restrito conhecido. Com o objetivo de propor um método de predição dos componentes aleatórios destes, os resultados previamente obtidos na literatura para o preditor de Bayes empírico foram estendidos aos modelos de regressão beta com intercepto aleatório normalmente distribuído. O denominado melhor preditor empírico (MPE) proposto tem aplicação em duas situações diferentes: quando se deseja fazer predição sobre os efeitos individuais de novos elementos de grupos que já fizeram parte da base de ajuste e quando os grupos não pertenceram à tal base. Estudos de simulação foram delineados e seus resultados indicaram que o desempenho do MPE foi eficiente e satisfatório em diversos cenários. Ao utilizar-se da proposta na análise de dois bancos de dados da área da saúde, observou-se os mesmos resultados obtidos nas simulações nos dois casos abordados. Tanto nas simulações, quanto nas análises de dados reais, foram observados bons desempenhos. Assim, a metodologia proposta se mostrou promissora para o uso em modelos beta mistos, nos quais se deseja fazer predições. / The mixed beta regression models are extensively used to analyse data with hierarquical structure and that take values in a restricted and known interval. In order to propose a prediction method for their random components, the results previously obtained in the literature for the empirical Bayes predictor were extended to beta regression models with random intercept normally distributed. The proposed predictor, called empirical best predictor (EBP), can be applied in two situations: when the interest is predict individuals effects for new elements of groups that were already analysed by the fitted model and, also, for elements of new groups. Simulation studies were designed and their results indicated that the performance of EBP was efficient and satisfatory in most of scenarios. Using the propose to analyse two health databases, the same results of simulations were observed in both two cases of application, and good performances were observed. So, the proposed method is promissing for the use in predictions for mixed beta regression models.