La réévaluation des impacts toxicologique et environnemental des répulsifs synthétiques conduit à reconsidérer les répulsifs d'origine naturelle pour la prévention des maladies transmises par les insectes (dengue, chikungunya, paludisme,...). Cette étude se rapporte aux structures de type bis(oxazolidine) envisagées comme prodrogues de répulsifs naturels par leur conversion avec le tris(hydroxyméthyl)aminométhane (TRIS). Différents protocoles et voies de synthèse ont été étudiés sur une série représentative d'aldéhydes pour définir l'étendue et les limites de l'approche permettant de concentrer deux unités d'un même principe actif au sein de bis(oxazolidines) symétriques et de reproduire un effet synergique avec deux unités différentes formant des bis(oxazolidines) dissymétriques. La fonctionnalisation des bis(oxazolidines) a été également envisagée pour moduler leur balance hydrophile-lipophile. L'étude de la réaction de cyclocondensation met en évidence l'influence des paramètres structuraux sur le procédé de synthèse des bis(oxazolidines), la stabilité des intermédiaires (monooxazolidines) et la stéréosélectivité de la réaction. L'interprétation des résultats est proposée sur la base des effets (stéréo)-électroniques. Cette étude démontre l'intérêt de cette approche chimique pour la production de prodrogues de répulsifs naturels qui peuvent constituer des atouts pour le développement durable.

Actuellement, les nucléosides représentent une classe majeure de composés dans les différentes thérapies anti-virales. Leur développement au cours des 50 dernières années a contribué à la mise sur le marché d'une quarantaine de composés, notamment dans la lutte des hépatites, des herpès et du VIH. Les infections virales représentent cependant toujours un large problème de santé publique, de par l'apparition de résistances aux médicaments existants ainsi que de nouvelles espèces virales. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux antiviraux plus actifs et plus sûrs. Dans ce manuscrit, il est décrit la synthèse métallo-catalysée d'acyclonucléosides phosphonate innovants, modifiés sur la partie phosphonate, nucléobase et sur la chaîne acyclique. Pour ce faire, nous nous sommes appuyés sur des réactions de métathèses croisées et la synthèse convergente d'un large panel de nucléobases et phosphonates modifiés. Une importance toute particulière a été donnée à l'utilisation de nouvelles techniques d'activation comme le micro-onde ou les ultrasons. Ces divers procédés de synthèse ont permis la synthèse de trois séries d'alkényl phosphononucléosides, qui se sont révélés d'une activité antivirale remarquable sur certains virus à herpès, comme le VZV ou le CMV. / Nucleosides represents a major class of compounds in different antiviral chemotherapies. Their development from now 50 years has led to the emergence of nearly 40 compounds, to contain many epidemics and in the fight against viral infections as HIV, hepatitis or herpes. Viral infections still represent a tremendous problem in public health with the emergence of resistance to known drugs and the appearance of new viruses. In this context, it's essential to develop new antivirals with higher activity and safer. This manuscript describes organo-metallic syntheses of new modified acyclonucleoside phosphonates, on the nucleobase, the phosphonate or the acyclic spacer. Thus, the use of cross-metathesis and convergent syntheses of a broad panel of nucleic bases and modified phosphonates represents a cornerstone of our work. A particular importance was given to the use of new activations way, as ultrasound or microwave irradiation. Those processes allowed us to synthetize three new families of acyclic phosphononucleosides, which revealed a remarkable antiviral activity against some herpes viruses, as VZV or CMV.

La réévaluation des impacts toxicologique et environnemental des répulsifs synthétiques conduit à reconsidérer les répulsifs d'origine naturelle pour la prévention des maladies transmises par les insectes (dengue, chikungunya, paludisme,…). Cette étude se rapporte aux structures de type bis(oxazolidine) envisagées comme prodrogues de répulsifs naturels par leur conversion avec le tris(hydroxyméthyl)aminométhane (TRIS). Différents protocoles et voies de synthèse ont été étudiés sur une série représentative d'aldéhydes pour définir l'étendue et les limites de l'approche permettant de concentrer deux unités d'un même principe actif au sein de bis(oxazolidines) symétriques et de reproduire un effet synergique avec deux unités différentes formant des bis(oxazolidines) dissymétriques. La fonctionnalisation des bis(oxazolidines) a été également envisagée pour moduler leur balance hydrophile-lipophile. L'étude de la réaction de cyclocondensation met en évidence l'influence des paramètres structuraux sur le procédé de synthèse des bis(oxazolidines), la stabilité des intermédiaires (monooxazolidines) et la stéréosélectivité de la réaction. L'interprétation des résultats est proposée sur la base des effets (stéréo)-électroniques. Cette étude démontre l'intérêt de cette approche chimique pour la production de prodrogues de répulsifs naturels qui peuvent constituer des atouts pour le développement durable. / The more sensitive human and environmental risk assessments of non natural repellents have encouraged the rehabilitation of botanical-based repellents for the prevention of insect-transmitted diseases (dengue, chikungunya, malaria…). This study is related to bis(oxazolidine) structures envisaged as prodrug derivatives of natural repellents by their conversion with tris(hydroxymethyl)aminomethane (TRIS). The scope and limitations of various procedures and pathways have been assessed with structurally diverse aldehydes to concentrate two identical units in the symmetrical structures and to reproduce a synergistic effect with two different units in the unsymmetrical ones. Subsequent functionalization of the heterocyclic derivatives has been achieved to modulate their hydrophilic-lipophilic balance. The study of the cyclocondensation reaction shows evidence for the influence of structural effects not only on the chemical process but also on the relative stability of the monocyclic intermediates and the stereochemical outcomes of the reaction. The results are discussed on the basis of (stereo)-electronic effects. Finally, this study confirms the feasibility of this chemical approach to produce prodrugs of natural repellents which could appear as a contributive effort to sustainable development.

Le paclitaxel (Taxol®) et son analogue hémisynthétique le docetaxel (Taxotere®) appartiennent à une famille d'agents antitumoraux dont l'originalité réside dans leur structure tétracyclique inusuelle et complexe, et surtout dans leur mécanisme d'action. Ils ont en effet pour cible principale une protéine constitutive du fuseau mitotique, la tubuline.<br /> Bien que très utilisés en clinique (cancers du sein, de l'ovaire, du poumon), ils présentent un inconvénient majeur pour leur emploi : leur grande toxicité et leur mode d'administration induisent de graves effets secondaires. De plus, des phénomènes de résistance apparaissent également.<br /> Une méthode efficace d'amélioration de ces composés est de les transformer en prodrogues moins cytotoxiques et plus hydrosolubles. L'intérêt prépondérant de cette transformation apparaît dans la possibilité de délivrer ces produits de manière mieux ciblée, plus spécifique des tumeurs. Elles pourront alors être utilisés dans le cadre du concept PMT (Prodrug Mono Therapy) ou dans une stratégie immunociblée de type ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy).<br /><br /> Dans cette optique, des prodrogues glucuronylées du paclitaxel et du docetaxel ont été conçues et synthétisées. L'espaceur employé est un espaceur double, reliant un carbamate de p-hydroxybenzyle à une chaîne diamine. Ces prodrogues ont été évaluées biologiquement (stabilité, cytotoxicité, hydrolyse enzymatique) pour valider cette approche. L'utilisation du nouvel espaceur a donné des résultats satisfaisants, en particulier pour les hydrolyses enzymatiques qui ont été améliorées par rapport à celles des prodrogues décrites précédemment. La conception et la synthèse de différents espaceurs applicables à la préparation d'autres prodrogues sont également présentées.

Les nucléosides modifiés représentent aujourd'hui une famille incontournable dans la chimiothérapie antivirale. Leur développement progressif au cours de ces 50 dernières années a permis d'endiguer de nombreuses épidémies et d'apporter des traitements efficaces contre de nombreux virus tels que les herpès, les hépatites ou encore le VIH. Toutefois, les infections virales continuent de représenter un problème de santé publique majeur en raison de l'émergence de souches virales résistante aux traitements existants ainsi que l'apparition de nouveaux virus. A ce titre, le développement de nouveaux antiviraux plus actifs, plus sûrs et/ou possédant des modes d'action alternatifs reste plus que jamais d'actualité. Ce manuscrit, divisé en deux grandes parties, présente d'abord la synthèse métallo-catalysée de nouvelles familles de dérivés nucléosidiques (acycliques et osidiques) puis s'étend ensuite à la préparation de dérivés hétérocycliques à visée anti-VIH. Ainsi, dans une première partie, l'utilisation de réactions de métathèses croisées, catalysées au Ru et activées par les ultrasons, ainsi que l'emploi de lipases dans des réactions de protections/déprotections régiosélectives nous ont permis d'élaborer deux nouvelles familles de nucléosides acycliques alkényles. D'autre part, des réactions d'hétérocouplages acétyléniques catalysées au Ni/Cu ont été réalisés dans le cadre de la synthèse d'une bibliothèque de 2'-déoxyuridines portant un motif 1,3-diyne en position C5. Dans une deuxième partie, la réaction multicomposante de Biginelli a été utilisée dans le développement d'une série de dérivés de dihydropyrimidines β-dicétoacides à visée anti-VIH par inhibition de l'intégrase virale.

Les cibles épigénétiques telles que les histones désacétylases (HDAC) sont étudiées comme nouveaux traitements anticancéreux, leur fonctionnement anormal étant associée aux processus cancéreux. De nombreux inhibiteurs de ces enzymes sont apparus tel que le SAHA ou le CI-994. Notre laboratoire a développé un nouvel analogue de la trichostatine A appelé NODH. Malgré leur activité anticancéreuse in vitro prometteuse, ces inhibiteurs souffrent de leur manque de solubilité, d'effets toxiques et de leur rapide métabolisation par l'organisme. Afin de pallier ces limitations, ces iHDAC peuvent être conjugués à des vecteurs capables de les transporter dans l'organisme et de les libérer une fois la cible tumorale atteinte. Ce travail de thèse a consisté dans un premier temps à développer des prodrogues acido-sensibles capable de libérer la substance active après endocytose par les cellules. Ces systèmes ont été appliqués aux trois iHDAC SAHA, CI-994 et NODH. Les prodrogues développées ont ensuite été accrochées sur des nanoparticules polymériques connues pour leur biocompatibilité et leur accumulation dans les tumeurs grâce à l'effet EPR. L'activité anticancéreuse de certaines nanoparticules a été validée par des tests in vitro et in vivo. Un deuxième travail a été entrepris concernant la préparation de prodrogues fluorescentes pH labiles capables de libérer la substance active et de moduler la fluorescence par la variation du pH. La dernière partie de ce travail a été consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse par voie superacide potentiellement stéréosélective de benzofuranones nécessaires à la préparation d'analogues de NODH. / Epigenetic targets like histone deacetylases (HDAC) are studied as new anticancer treatments, their dysfunctioning being associated to cancer mechanisms. Several epigenetic target inhibitors have been developed like SAHA or CI-994. Our group has developed a new trichostatin A analogue called NODH. Despite their promising in vitro anticancer effect, these inhibitors suffer from lack of solubility, toxic effects and rapid clearance. These constrains make the HDACi good candidates for ligation to vectors able to carry them in the body and to release them when the tumor is reached. The first part of this thesis work has focused on the development of acid sensitive prodrugs able to release an active substance after cellular internalization by endocytosis. These systems were applied to three HDACi SAHA, CI-994 and NODH. These prodrugs were then conjugated to polymeric nanoparticles known for their biocompatibility and their accumulation in tumors exploiting the EPR effect. The anticancer activity of some nanoparticles has been validated by in vitro and in vivo tests. The second part of this work was carried out in order to prepare pH sensitive fluorescent prodrugs able to release the active molecule and to modulate the fluorescent effect by pH changes. The last part of this work was dedicated for the development of a new synthesis in suparacid potentially stereoselective of several benzofuranones required for the preparation of NODH analogs.

Les précédents travaux menés au laboratoire avaient permis d’obtenir des lipides cationiques biolabiles dérivés d’un constituant naturel des membranes cellulaires, la DOPC, en masquant temporairement sa charge négative par l’introduction d’un substituant, clivable sous stimuli acide ou enzymatique. Ce concept s’était révélé efficace pour la délivrance, in vitro et in vivo, d’acides nucléiques, avec un impact toxicologique minimisé. Ce doctorat est la transposition de ce système à une approche thérapeutique du cancer, à l’aide de constructions dérivées d’alkylphospholipides (APLs), des lipides antitumoraux. De nombreuses prodrogues biolabiles (pro-APLs) ont été développées à partir de trois APLs prometteurs : miltéfosine, périfosine et érufosine. L’évaluation et l’optimisation de l’activité biologique des pro-APLs ont conduit à des formulations performantes pour la délivrance in vitro d’un ADN thérapeutique TRAIL et la production in situ d’APLs, pour une combothérapie antitumorale. / Previous work in the laboratory had resulted in biolabile cationic lipids derived from a naturally cell membrane component, DOPC, by temporarily masking its negative charge by the introduction of a cleavable substituent, under acidic or enzymatic stimuli. This concept was particularly efficient for the delivery, in vitro and in vivo, of nucleic acids such as DNA plasmid or siRNA, with a minimized toxicological impact for cells. The present study is the transposition of this system to a therapeutic approach to cancer, using constructions derived from alkylphospholipids (APLs), a recent class of antitumor lipids. Biolabile prodrugs (pro-APLs) have been developed from three promising APLs: miltefosine, perifosine and erufosine. The biological evaluation of pro-APLs activity and the optimization of various parameters led to efficient formulations for the in vitro delivery of a therapeutic DNA plasmid, related to TRAIL, and the in situ APLs production for a potential antitumor combotherapy.

Les nucléosides modifiés représentent aujourd'hui une famille incontournable dans la chimiothérapie antivirale. Leur développement progressif au cours de ces 50 dernières années a permis d'endiguer de nombreuses épidémies et d'apporter des traitements efficaces contre de nombreux virus tels que les herpès, les hépatites ou encore le VIH. Toutefois, les infections virales continuent de représenter un problème de santé publique majeur en raison de l'émergence de souches virales résistante aux traitements existants ainsi que l'apparition de nouveaux virus. A ce titre, le développement de nouveaux antiviraux plus actifs, plus sûrs et/ou possédant des modes d'action alternatifs reste plus que jamais d‘actualité. Ce manuscrit, divisé en deux grandes parties, présente d'abord la synthèse métallo-catalysée de nouvelles familles de dérivés nucléosidiques (acycliques et osidiques) puis s'étend ensuite à la préparation de dérivés hétérocycliques à visée anti-VIH. Ainsi, dans une première partie, l'utilisation de réactions de métathèses croisées, catalysées au Ru et activées par les ultrasons, ainsi que l'emploi de lipases dans des réactions de protections/déprotections régiosélectives nous ont permis d'élaborer deux nouvelles familles de nucléosides acycliques alkényles. D'autre part, des réactions d'hétérocouplages acétyléniques catalysées au Ni/Cu ont été réalisés dans le cadre de la synthèse d'une bibliothèque de 2'-déoxyuridines portant un motif 1,3-diyne en position C5. Dans une deuxième partie, la réaction multicomposante de Biginelli a été utilisée dans le développement d'une série de dérivés de dihydropyrimidines β-dicétoacides à visée anti-VIH par inhibition de l'intégrase virale. / Modified nucleosides represent the cornerstone of antiviral chemotherapy. Their progressive development over the last 50 years permitted to contain many epidemics and provided effective treatments against many viruses such as herpes, hepatitis or HIV. However, viral infections remain a major public health problem due to the emergence of resistant strains to existing treatments and the appearance of new viruses. As such, the development of new antivirals, most active and safer and/or acting through alternative mechanisms remains, more than ever, necessary. In this context, the work presented in this manuscript are part of the effort to design and synthesize new molecules with antiviral activities. This manuscript, divided in two parts, firstly focus on the metallo-catalyzed synthesis of new families of nucleoside derivatives (acyclic and osidic) and continue with the synthesis of heterocyclic structures targeting anti-HIV activity. Thus, the use of Ru-catalyzed metathesis reactions under ultrasonic activation and the lipases-catalyzed regioselective protection/deprotection reactions allowed us to develop two new families of alkenyl acyclic nucleosides. The synthesis and antiviral evaluation of C5-(1,3-diyne)-2'-deoxyuridine derivatives, prepared by Ni/Cu-mediated alkyne C-H heterocoupling reaction, are also described. In the second part, the multicomponent Biginelli reaction has been used to develop a series of dihydropyrimidine derivatives bearing a β-diketoacids unit targeting anti-HIV activity by inhibition of the viral integrase.