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Fundamentação: O tromboembolismo pulmonar (TEP) é uma doença freqüente no ambiente hospitalar e com significativa mortalidade. A investigação diagnóstica envolve uma série de etapas e o desfecho dos pacientes investigados para TEP, mas cuja investigação não confirmou nem excluiu TEP, não está bem documentado. Objetivo: Comparar a mortalidade intra-hospitalar nos casos com suspeita de TEP agudo entre aqueles com diagnóstico confirmado, diagnóstico excluído e investigação inconclusiva. Métodos: Estudo observacional, comparado, retrospectivo (coorte histórica), de pacientes adultos ( 18 anos) com suspeita de TEP internados no HCPA de 1996 a 2000 que realizaram testes diagnósticos para TEP (cintilografia pulmonar perfusional, angio-TC ou arteriografia pulmonar convencional) ou com CID-9 413/CID10 I26 (embolia pulmonar) na ficha de admissão ou na nota de alta/óbito. Resultados: Dos 741 pacientes selecionados, 687 constituíram a amostra final (54 excluídos). A média de idade foi 61,53 ± 16,75 anos, sendo 292 homens (42,5%). Ocorreu início dos sintomas de TEP no domicílio em 330 casos (48%) e no hospital em 357 (52%). Em 120 pacientes (17,5%) TEP foi objetivamente confirmado, em 193 (28,1%) foi objetivamente excluído e em 374 (54,4%) a investigação foi não conclusiva. A mortalidade intra-hospitalar da amostra foi de 19,1% (n=134). Na análise univariada, sexo masculino, hipotensão, TEP nosocomial, neoplasia maligna, investigação não conclusiva, ausência de tratamento para TEP, investigação em 1996-1997 foram associados à maior mortalidade. Na análise multivariada, hipotensão (beta 2,49, IC95% 1,35-4,63), TEP objetivamente confirmado (beta 2,199, IC95% 1,15-4,21), investigação não conclusiva (beta 1,70, IC95% 1,00 – 2,87), neoplasia maligna (beta 2,868, IC95% 1,80-4,45), TEP nosocomial (beta 1,57, IC95% 1,02-2,41), ano de inclusão 1996- 1997 (beta 1,71, IC95% 1,15-2,67) e infecção torácica ou abdominal (beta 1,71, IC95% 1,08-2,71) foram independentemente associados à maior mortalidade intrahospitalar (p<0,05). Conclusões: Pacientes com TEP agudo objetivamente confirmado tiveram mortalidade intra-hospitalar significativa-mente maior que pacientes nos quais TEP foi excluído. A investigação não conclusiva para TEP foi um fator independente para mortalidade intra-hospitalar em pacientes com suspeita desta doença. / Background: Pulmonary thromboembolism (PE) is frequent in hospital setting and has significant mortality. Diagnostic approach of PE has many steps and follow-up of patients with non-confirmed PE is unknown. Purpose: To compare the inhospital mortality in cases with suspected acute PE among those with confirmed diagnosis, excluding diagnosis and inconclusive diagnostic workup. Methods: Historical cohort including adult patients ( 18 years) with clinically suspected PE that performed perfusion lung scan, CT-angiography, pulmonary arteriography or had PE ICD-9 413/ICD-10 I26 at admission or in discharge charts, from 1996 to 2000. We excluded patients with incomplete or lost medical records. Medical records were reviewed using a standardized form. Statistical analysis was done by chi-square-test, Student’s t test and logistic regression, with statistical significance of 5% (bilateral). Results: Of 741 patients, 687 were included (54 were excluded). Mean age was 61.53 ± 16.75 years, 292 patients were men (42.5%). Primary PE was identified in 330 cases (48%) and secondary PE in 357 (52%). In 120 patients (17.5%), PE was objectively confirmed, in 193 (28.1%) was objectively excluded, and in 374 cases (54.4%) the diagnostic approach was non-conclusive. In-hospital mortality was 19.1% (n=134). In univariate analysis, male gender, hypotension, secondary PE, cancer, non-conclusive approach, untreated PE, inclusion in 1996- 1997 were associated to the highest mortality. In multivariate analysis, hypotension (beta 2.49, 95% confidence interval [CI] 1.35-4.63), PE objectively confirmed (beta 2.199, 95%CI 1.15-4.21), non-conclusive approach (beta 1.70, 95%CI 1.00-2.87), cancer (beta 2.87, 95%CI 1.80-4.45), secondary PE (beta 1.57, 95%CI 1.02-2.41), inclusion in 1996-1997 (beta 1.71, 95%CI 1.15-2.67) and thoracic or abdominal infection (beta 1.71, 95%CI 1.08-2.71) were associated with the highest in-hospital mortality (p<0.05). Conclusions: Patients with acute PE objectively confirmed had significantly higher in-hospital mortality than patients in whom PE was excluded. Non-conclusive approach of PE was an independent factor for in-hospital mortality in patients with suspected disease.

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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a hematologic malignancy with variable survival rates and prognosis depends of many factors. New immunophenotypic markers can be directly associated with prognosis in several subtypes of acute leukemia. Following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines, a systematic review of PubMed, Scopus, Science Direct, Web of Science and Cochrane Library was carried out through 2012 to 2016.The search resulted in 23 articles that were fully read, and 9 of these articles met the inclusion criteria. The studies methodological quality was evaluated by STROBE tool that showed eight articles scoring >90% revealing a high methodological quality. The included studies evaluated 11 new immunophenotypic markers in a total of 765 patients with ALL which common ALL was the most cited subtype. From these 11 markers, 8 were associated with poor prognosis (CD86, CD135, CD117, CD133, CD71, CXCR4, VLA-4 and CD38+/CD58-), and 3 of them (CD304, CD27 and CD200) were related to good prognosis. The meta-analysis demonstrated that presence of CD71 and absence of CD38+/CD58- phenotype in ALL have been associated with an increase of relapse rates (0.23; IC 95%; 0.03–0.43) and a decrease in overall survival (0.23; IC 95%; -0.05–0.51) at 60 months. This study provides information regarding to immunophenotypic markers as independent prognostic factors that could be included into clinical protocols, helping in the risk stratification and therapeutic guidance. Thus, CD38+/CD58- phenotype is a medium-term predictor of mortality for patients with ALL. / A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica com valor de prognóstico bem definido e taxas de sobrevida variáveis. Novos marcadores imunofenotípicos podem estar diretamente associados ao prognóstico em vários subtipos de leucemias agudas. Sendo assim, foi realizada uma revisão sistemática e metanálise nas bases de dados PubMed, Scopus, Science Direct, Web of Science e Cochrane Library (utilizando as diretrizes do PRISMA) no período de 2012 até 2016. A pesquisa resultou em 23 artigos, que foram lidos em texto completo, dos quais nove preencheram os critérios de inclusão. A qualidade metodológica dos estudos avaliada pela ferramenta STROBE demonstrou oito artigos com pontuação > 90%, revelando alta qualidade metodológica. Os estudos incluídos avaliaram 11 novos marcadores imunofenotípicos em 765 pacientes com LLA e o subtipo LLA comum foi o mais citado. A partir desses 11 marcadores, oito foram associados com mau prognóstico (CD86, CD135, CD117, CD133, CD71, CXCR4, VLA-4 e CD38+/CD58-) e três deles (CD304, CD27 e CD200) estavam relacionados com bom prognóstico. A metanálise demonstrou que a presença do CD71 e a ausência do CD38+/CD58- em LLA foram associadas a taxas de recaídas aumentadas (0,23; IC 95%, 0,03-0,43) e diminuição da sobrevida global (0,23; IC 95%; -0,05 -0,51) em 60 meses. Dessa forma, esses novos marcadores imunofenotípicos fornecem informações como fatores de prognósticos independentes que podem ser incluídos nos protocolos clínicos, auxiliando na estratificação e na conduta terapêutica. Assim, o fenótipo CD38+/CD58- é um preditor de mortalidade a médio prazo para pacientes com LLA. / São Cristóvão, SE

Orientadores: Konradin Metze, Randall Luis Adam / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-16T05:29:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Elston_LilianBarreto_D.pdf: 2689434 bytes, checksum: 2eeb1a5a1e47810949c3286be8cd9633 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: O sistema de graduação histológica desenvolvido por Patnaik et al. (1984), provou ser de relevância prognóstica nos Mastocitomas Cutâneos Caninos (MCC). Os parâmetros subjetivos utilizados em sua graduação têm levado patologistas veterinários a conferir diferentes graus a uma mesma amostra. Este fato pode refletir negativamente no estabelecimento do protocolo terapêutico baseado em tal método. A ampliação das possibilidades de ferramentas prognósticas objetivas pode auxiliar a diminuir o problema da concordância da graduação. Este estudo tem por objetivo calcular a concordância entre observadores no processo de graduação, estabelecer quais os parâmetros são de relevância prognóstica, desenvolver nova técnica simplificada de graduação baseada em parâmetros histológicos de concordância adequada, e estabelecer a relevância prognóstica das variáveis de sociologia celular como ferramenta prognóstica objetiva e confiável. Grau de Patnaik, parâmetros histológicos e o coeficiente kappa livre de margens foram calculados para cada uma das amostras dos 81 cães de diferentes raças, sexo, e idade. De 56 destas amostras foram obtidos dados quanto à sobrevida e, de suas lâminas histológicas, foram adquiridas imagens digitalizadas para fins de análise sintática estrutural (ASE). ASE das amostras, mediante construção de grafos como Mosaico Voronoi (MV), Triangulação Delaunay (TD) e Árvore Geradora Mínima (AGM), foi automaticamente realizada pelo programa "Sociology" desenvolvido pelo Dr. Randall Luiz Adam. Nossos resultados confirmaram a fraca concordância do método de Patnaik para graduação dos MCCs por três experimentados patologistas veterinários (Kfree=0,28). A avaliação mitótica (quanto maior o seu número pior o prognóstico) e a granulação intracitoplasmática (quanto mais granulação melhor o prognóstico) revelaram-se como variáveis independentes de relevância prognóstica (B=0.760 e -0,989; p=0,045 e 0,014 respectivamente) e com razoável concordância (Kfree?0,35), quando todas as variáveis relevantes (p?0,05) quanto à sobrevida e de razoável concordância foram submetidas à análise multivariada pela Regressão de Cox. Deste modo, desenvolveu-se um método simples, sob a forma de escore o qual variava de -2 a +2 (porquanto a granulação tem caráter protetor sendo B = - 0,989) e se mostrava estatisticamente significativo para sobrevida (p?0,004). Por outro lado, o estudo da sociologia celular revelou que, os coeficientes de variação (CV) do perímetro, da esfericidade e da área dos polígonos do MV (p=0.029, p=0,028 e p= 0,031 respectivamente), o CV dos ângulos máximos dos triângulos da TD (p=0,026), provaram ser variáveis objetivas significativas, indicando a relação entre desordem arquitetural e malignidade. Desta forma o estudo matemático da arquitetura tissular de MCCs revelou-se como uma nova e promissora ferramenta na avaliação prognóstica de MCCs. / Abstract: Histological based grading system developed by Patnaik et al. (1984) has proved to be of prognostic relevance in Cutaneous Mast cell tumors (CMC). The subjective histological parameters used in grading may lead different veterinary pathologists to access different grade for the same MCC, this fact may negatively reflect in the treatment protocol based on this grading system. Disclosing new objective prognostic tools may help to minimize the problem of grading. The aim of this study is to calculate interobserver agreement in the grading process, to establish which histological parameters are of prognostic relevance, to reveal a novel simplified prognostic technique based on these parameters and to establish the prognostic relevance of cellular sociology parameters as an objective prognostic tool. Patnaik's grade, histological parameters and the Kappa free coefficient were calculate for each one of eighty-one dogs from different breeds, sex, and ages. From 56 with defined survival time we achieved digitalized images with cellular sociology purposes. The "Sociology" software then performed syntactic Structural Analysis (SSA) with Voronoi Tessellation (VT), Delaunay Triangulation (DT) and Minimum Spanning Tree (MST). Our results statistically confirmed the poor interobserver agreement in the MCC grading (Kfree= 0,28). When all agreement and prognostic relevant parameters were submitted to multivariate analyses with Cox regression, mitotic evaluation and intracitoplasmatic granulation showed to be independents parameters with prognostic relevance (B= 0,760 e -0,989; p= 0,045 and p=0,014) and with reasonable agreement (Kfree<0,35). We performed a score that varies from -2 to +2 (since granulation is a protective one) with these two relevant parameters. This new simple score system significantly correlated to survival (p ? 0,004). In the other hand, the prognostic relevance of cellular sociology, reveals that coefficient of variation (CV) of perimeter, area and roundness from Voronoi polygons (p=0,029; 0,031; 0,028 respectively) and CV of maximum angle of DTs (p=0,026) are significant objective parameters. These findings indicated the relationship between structural disorder and malignancy of MCTs and pointed out SSA as a new reliable tool to prognosticate MCTs. / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica

Orientadores: Ligia Vera Montali da Assumpção, Laura Sterian Ward / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T14:23:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Facuri_FlaviadeOliveira_M.pdf: 578836 bytes, checksum: 4c224d3c01a3c8a3e00291b69608eec2 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Com o aprimoramento dos métodos diagnósticos, houve um aumento na incidência dos microcarcinomas (MC) de tiróide, definidos como tumores com tamanho menor ou igual a 1 cm, principalmente os diferenciados, considerados de excelente prognóstico. No entanto, há relatos de casos de MC em que ocorrem recorrências e até metástases à distância. Ainda não há um consenso quanto aos critérios mais precisos para distinguir quem são esses pacientes. Os objetivos desse trabalho foram: verificar os aspectos clínicos, laboratoriais e de evolução em uma população portadora de microcarcinoma diferenciado da tireóide e compará-los às possíveis diferenças dos pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide (CDT) maiores que 1cm, ou seja, os não-microcarcinomas (NMC). Também procuramos correlacionar o estadiamento ao diagnóstico, de acordo com dois critérios diferentes (TNM e Ohio State University - OSU), com a evolução clínica dos pacientes com CDT, enfatizando os portadores de MC. Para isso, foram selecionados 308 dos 365 prontuários retrospectivamente estudados de pacientes atendidos de 1982 a 2005 no ambulatório de Câncer de Tireóide do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, seguidos de acordo com o mesmo protocolo de conduta. A média de seguimento foi de 88,3 ± 66,8 meses (mediana de 67,5 meses), sendo 226 com carcinoma papilífero (CP) e 82 com carcinoma folicular (CF), 254 (82,5%) do sexo feminino e 54 (17,5%) do sexo masculino. Analisaram-se 3 grupos: microcarcinomas (Grupo 1, n = 38) e carcinomas maiores de 1 cm (NMC): 170 CP (Grupo 2) e 57 CF (Grupo 3), de acordo com estadiamento pelos critérios do TNM e da OSU e evolução clínica favorável - considerada como ausência imagem suspeita ao ultrassom e de captação de 131I na PCI e tireoglobulina sérica indetectável - ou desfavorável - considerada como presença de metástase detectável em região cervical ou à distância por qualquer método de imagem ou por tireoglobulina sérica detectável. . Nossa análise estatística demonstrou que os pacientes com NMC estadio I e II tanto pelo TNM quanto pelo critério OSU evoluem mais favoravelmente que os estadios III e IV (p=0,0001). Além disso, os pacientes com estadio III e IV pelo critério OSU apresentam risco maior para evolução desfavorável (89%; OR = 15,5) do que os com estádio III e IV pelo TNM (42% - OR = 9,2). Dessa forma, os pacientes classificados como estadio OSU III e IV apresentam chance 10 vezes maior de evolução desfavorável do que os classificados como estadios OSU I e II, enquanto que essa chance para a classificação TNM é apenas 3,2 vezes maior. No entanto, para os MC, o estadiamento não foi útil para diferenciar a evolução clínica favorável ou desfavorável (p= 0,339). Quando comparados aos NMC, os MC apresentam melhor evolução (p= 0,015). Concluímos que os pacientes com MC apresentam boa evolução, sugerindo que seja possível tratá-los de forma menos intervencionista. Entretanto, os sistemas de estadiamento atualmente em uso não definem prognóstico nestes pacientes. Será necessário um seguimento mais longo, em particular para os pacientes com MC que apresentem uma evolução desfavorável, bem como a identificação de outros fatores e/ou marcadores de mau prognóstico para caracterizar a sua evolução / Abstract: The improvement of diagnostic methods has led to an increase in the frequency of microcarcinomas (MC), defined as tumors ? 1 cm, mainly differentiated histologic types, often with an excellent prognosis. However, there are reports of MC that present recurrence and even distant metastasis. Still, there is not an agreement on the best criteria to identify these patients. The present study aims to verify the clinical, laboratorial aspects and clinical evolution in patients with differentiated thyroid microcarcinoma and compare them to patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC) > 1cm (NMC). We also tried to correlate the initial stage, according to TNM and OSU staging systems, with clinical evolution of patients with DTC, emphasizing MC. We retrospectively studied 308 of 365 records of patients followed at the outpatient ambulatory of Thyroid Cancer at State University of Campinas from 1982 to 2005, followed by the same protocol. The median follow-up was 88,3 ± 66,8 months (median 67,5 months), 226 papillary (PC) and 82 follicular (FC) carcinomas, 254 (82,5%) females and 54 (17,5%) males. We analyzed 3 groups: microcarcinomas (Group 1, n = 38) and carcinomas > 1cm (NMC): 170 PC (Group 2) and 57 FC (group 3) for stage and clinical evolution. The statistic analysis showed that patients with NMC both TNM and OSU stage I and II have a better prognosis than stages III and IV (p=0,0001). Furthermore, patients stage OSU III and IV are at higher risk of a poor prognosis (89%; OR = 15,5) than TNM III and IV (42% - OR = 9,2). Therefore, patients stage OSU III and IV have a ten-fold risk of a bad outcome than I and II, while TNM III and IV have only a 3,2-fold risk of a bad outcome. However, the staging systems did not help in predicting good or poor prognosis of MC (p= 0,339), as they usually have good prognosis (p= 0,015). Thus, we conclude that, like other studies recently published, MC could be treated less aggressively, due to its good prognosis. Nevertheless, the staging systems currently in use do not contribute to predict prognosis in these patients. It will be necessary to wait for a longer follow-up of the patients with MC who present a poor outcome and to identify the various risk factors and/or markers to predict the risk of a bad prognosis / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Athanase Billis / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T23:58:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ribeiro_MaisaMomessodeQuintal_D.pdf: 5438814 bytes, checksum: 7ebc71e57ee2f75f13a6adb902af916a (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A capacidade de prever os tumores órgão-confinados e a recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical é o objetivo principal dos nomogramas pré-terapêuticos. A aferição da extensão tumoral do carcinoma em biópsias transretais aumenta o valor preditivo desses nomogramas. Os objetivos deste trabalho são avaliar características anatomoclínicas dos pacientes submetidos à prostatectomia radical entre 1997 e 2008 no Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, associando os aspectos morfológicos encontrados nas biópsias transretais com a extensão tumoral final, a situação das margens cirúrgicas, o estádio patológico e a recorrência bioquímica. Nas biópsias, a extensão tumoral foi avaliada através das seguintes formas: 1- Número e percentagem de fragmentos comprometidos por carcinoma; 2- Extensão total e percentual de carcinoma em milímetros de todos os fragmentos e 3- Maior extensão e maior percentual de carcinoma em um único fragmento. A presença de invasão perineural, de formações glomeruloides e de micronódulos colágenos nas biópsias foram associadas a diferentes variáveis clinicopatológicas. Foram incluídas no estudo todas as prostatectomias radicais submetidas inteiramente a exame histológico e estadiadas segundo os critérios da AJCC, 7ª edição. A extensão tumoral nas prostatectomias radicais foi avaliada através do sistema de contagem de pontos. Os valores de PSA ?0,2ng/mL foram considerados como marcadores bioquímicos de progressão tumoral. Para a associação entre variáveis contínuas foi utilizado o teste de Spearman. Para a comparação entre os diferentes métodos de extensão tumoral e o estádio patológico final >T2 e a situação das margens cirúrgicas foi utilizada regressão logística binária. O tempo de sobrevida livre de doença foi estudado usando o produto limite de Kaplan-Meier. Para avaliar o risco de recorrência bioquímica, foram realizadas análises uni e multivariadas, baseadas no modelo de Cox. Foram considerados significantes os valores de p?0,05. Todos os métodos de avaliação da extensão tumoral foram capazes de prever estádio patológico final >T2 e o comprometimento das margens cirúrgicas. Com a exceção da maior extensão e do maior percentual de carcinoma num único fragmento, todos os métodos estiveram associados a um maior risco de recorrência bioquímica. Somente a percentagem de fragmentos com carcinoma (%NFC), a maior extensão tumoral num único fragmento (MFC), o comprimento total da neoplasia em milímetros (ETC) e o percentual de carcinoma em todos os fragmentos (%ETC) mostraram diferença significativa no tempo de recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical (Kaplan-Meier). O percentual do comprimento total de carcinoma (%ETC) apresentou maior valor preditivo que as demais aferições em relação ao estádio patológico final >pT2 e à recorrência bioquímica. O número de fragmentos comprometidos por carcinoma apresentou a melhor capacidade preditiva na avaliação do comprometimento das margens cirúrgicas. Em análise multivariada, o modelo que combinou PSA pré-operatório, graduação histológica de Gleason e %ETC mostrou maior capacidade preditiva de estádio patológico >pT2 e risco de recorrência bioquímica. Os micronódulos colágenos, as formações glomeruloides e a infiltração perineural foram achados infrequentes nas biópsias (13,7%, 11,9% e 20,8%, respectivamente). Não houve associação entre a presença de micronódulos colágenos com qualquer variável clínica, patológica ou recorrência tumoral. As formações glomeruloides estiveram diretamente relacionadas com a idade dos pacientes e com a graduação histológica de Gleason, tanto nas biópsias como nas prostatectomias radicais. A invasão perineural esteve diretamente relacionada à doença extraprostática (estádio patológico >T2). Não houve associação entre invasão perineural e recorrência bioquímica pós-cirurgia. Para o anatomopatologista em sua rotina diária é menos morosa e mais prática a simples aferição do número de fragmentos com carcinoma (NFC) e o percentual em relação ao total de fragmentos da amostra (%NFC). Essas aferições, associadas ao PSA pré-operatório e à graduação histológica de Gleason, constituem um modelo preditivo significante do estádio patológico final >T2 / Abstract: The focus of pre therapeutic nomograms is to preview organ-confined prostate cancer and biochemical recurrence. Measuring cancer extent on needle prostatic biopsies enhance the predictive value of nomograms. The objectives of this study were evaluate clinical and pathological characteristics of patients submitted to radical prostatectomy at University of Campinas from 1997 to 2008, correlating the morphological aspects on prostate needle biopsy with final tumoral extent, positive surgical margins, pathological stage and biochemical recurrence. Tumor extent was evaluated on needle biopsies as: 1- Number and percentage of cores with carcinoma; 2- Total length and percentage of cancer in mm in all cores; and, 3- The greatest length and percentage of cancer in a single core. Perineural invasion, collagenous micronodules and glomeruloid structures were also observed and correlated to different clinical and pathological variables. All surgical specimens were whole-mount processed and totally embedded. The pathological stage was defined by AJCC, 7th edition. Tumoral extent was evaluated by a semiquantitative point-count method. Biochemical progression was defined as PSA ?0.2ng/mL. Logistic regression was used to relate the variables to pathological stage>T2 and surgical margins. Spearman test was used to associate continuous variables. Time to biochemical (PSA) progression-free outcome was studied using the Kaplan-Meier product-limit analysis; the comparison between the groups was done using the log-rank test. For the risk of recurrence, univariate and multivariate analyses were based on Cox model. Two-sided P value <0.05 was considered statistically significant. All measurements significantly predicted stage >pT2 and positive surgical margins. With the exception of the greatest length and percentage of cancer in a single core, all other methods were associated with a higher risk for biochemical recurrence. Only percentage of cores with carcinoma, greatest length of tumor in a single core and length and percentage of cancer in all cores significantly showed different time for PSA recurrence (Kaplan-Meier). Percentage of length of carcinoma in all cores was significantly and consistently stronger than other measures in all comparisons and combined to preoperative PSA and Gleason grade in multivariate analysis gained prediction for pathologic stage >T2 and was independent for risk of biochemical recurrence. The number of cores with carcinoma was stronger than other measures to predict positive surgical margins. Collagenous micronodules, glomeruloid structures and perineural invasion were infrequent findings on needle biopsies (13,7%, 11,9% e 20,8%, respectively). Collagenous micronodules were not related to any clinical or pathological variable, as well as tumoral recurrence. Glomeruloid structures were related to age and Gleason grade on needle biopsies and radical prostatectomies. Perineural invasion were directly associated to pathological stage >T2 (extraprostatic disease). There was no association between biochemical recurrence and perineural invasion, even in patients with organ-confined cancer. Percentage of total length of carcinoma in mm in all cores was statistically the strongest predictor of stage >pT2 and biochemical recurrence following radical prostatectomy, however, number and percentage of biopsy cores with cancer (the easiest way to measure tumor extent) are also statistically significant predictors and may be the favorite choice for the great majority of practical pathologists. Combined with preoperative PSA and Gleason grade on biopsy may improve the predictive value for stage >pT2 / Doutorado / Anatomia Patologica / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Ricardo Della Coletta / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-18T03:02:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bitu_CarolinaCavalcante_D.pdf: 12909729 bytes, checksum: c5ca376c5fe8c4d1424a81763646b013 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Os membros da família HOX de genes homeobox são classicamente conhecidos por regular a proliferação e a diferenciação celular durante o desenvolvimento embrionário. Contudo, inúmeros estudos demonstraram uma expressão alterada de alguns membros desta família em neoplasias, incluindo melanomas, leucemias e cânceres de cólon, pulmão, rim e próstata. Estudos em nosso laboratório caracterizaram o perfil de expressão dos 39 genes da família HOX em amostras orais de tecido normal e carcinoma espinocelular (CEC), identificando alguns genes diferencialmente expressos. Dentre estes genes estavam HOXA1 e HOXB7. Interessantemente, as expressões aberrantes de HOXA1 e/ou HOXB7 em neoplasias malignas foram relacionadas a um controle da proliferação, desdiferenciação, invasão e efetividade no reparo do DNA. Os objetivos deste estudo foram compreender os efeitos da superexpressão e da neutralização dos genes HOXA1 e HOXB7 na modulação dos principais eventos biológicos associados aos fenótipos tumorais e determinar o valor prognóstico da expressão destes genes para pacientes afetados por CEC oral. Para alcançar estes objetivos, construímos clones da linhagem celular de queratinócitos normais HaCAT superexpressando os genes HOXA1 (HaCAT-HOXA1) ou HOXB7 (HaCAT-HOXB7), inibimos a expressão endógena destes genes na linhagem de CEC oral SCC-9 por meio da técnica de RNA de interferência e realizamos análise imunohistoquímica em 132 amostras de CEC oral para correlacionar às positividades de HOXA1 e HOXB7 com as características clínico-patológicas dos tumores. Nossos resultados revelaram que as superexpressões de HOXA1 e HOXB7 significantemente promoveram a proliferação das células HaCAT, enquanto que a inibição destes genes nas células SCC-9 resultou em uma dramática inibição da proliferação. As superexpressões de HOXA1 e HOXB7 não foram capazes de modular as taxas de apoptose, adesão e invasão, a expressão de marcadores da transição epitéliomesênquima (TEM) e não promoveu crescimento independente de ancoragem (softagar). Tumores classificados com expressão elevada de HOXA1 demonstraram estádio clínico T e N mais avançados, menor diferenciação das células neoplásicas e elevado potencial proliferativo. Pacientes apresentando tumores com elevada positividade para HOXA1 demonstraram uma sobrevida de 5 anos significantemente menor que pacientes com tumores demonstrando baixa positividade para HOXA1 (p=0,026). A expressão imuno-histoquímica de HOXB7 correlacionou significantemente com consumo de bebidas alcoólicas, estádio clínico N, infiltração vascular e potencial proliferativo dos tumores. Expressão elevada de HOXB7 foi também significantemente correlacionada com menor sobrevida global (p=0,009) e uma tendência para menor sobrevida livre de doença foi observada para pacientes com tumores classificados com forte expressão de HOXB7 (p=0,083). Uma positiva correlação entre as expressões de HOXA1 e HOXB7 foi evidenciada (rs=0,25 e p=0,008). Em conclusão, nossos resultados sugerem que as superexpressões dos genes HOXA1 e HOXB7 podem contribuir para a progressão tumoral por promoverem a proliferação das células tumorais e indicam que HOXA1 e HOXB7 podem ser determinantes importantes do prognóstico de pacientes com CEC oral / Abstract: HOX genes are master regulators of cellular proliferation and differentiation during embryogenesis. However, some members of the HOX family have been shown to be dysregulated in malignancies, including melanomas, leukemias and cancers of colon, lung, kidney and prostate. In previous studies we have described the expression profile of all 39 HOX genes in oral samples from normal mucosa and squamous cell carcinoma (SCC), identifying some differentially expressed. Among those were HOXA1 and HOXB7. The aberrant expression of both genes has been related with the rgulation of proliferation, differentiation and invasion, and with the control of the DNA repair effectiveness. The goals of this study were to verify the role of HOXA1 and HOXB7 on modulation of tumor-associated phenotypes and to determine whether their expressions are associated with clinicopathological features of the tumors. To achieve our goals, we generated clones from HaCAT human epithelial cell line overexpressing HOXA1 (HaCAT-HOXA1) or HOXB7 (HaCAT-HOXB7), inhibited the endogenous levels of these genes in the SCC-9 human oral carcinoma cell line by interference RNA (iRNA), and performed immunohistochemical analysis in 132 oral SCC samples. Our results demonstrated that both HOXA1 and HOXB7 overexpression in HaCAT cells promote proliferation, whereas downregulation of HOXA1 and HOXB7 endogenous levels in SCC-9 cells decreases it. HOXA1 and HOXB7 overexpression did not influence apoptosis, cellular adhesion and invasion, expression of epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers and also did not promote anchorage-independent growth (softagar). High number of HOXA1-positive cells significantly correlated with T and N stage, tumor cellular differentiation and proliferative potential of the tumors. Patients whose tumors contained high number of HOXA1-positive cells had shorter overall survival in 5 years than patients with low positivity of this protein (p=0.026). The immunohistochemical expression of HOXB7 was significantly correlated to alcohol consumption, clinical N stage, vascular infiltration and tumor proliferative potential. High expression of HOXB7 was also significantly correlated to shorter overall survival (p=0.009), and a tendency towards shorter disease-free survival was observed in patients with tumors containing elevate HOXB7 expression (p=0.083). A positive correlation between HOXA1 and HOXB7 immunohistochemical expression was observed (rs=0.25, p<0.008). In conclusion, our results suggest that overexpression of HOXA1 and HOXB7 can contribute to tumor progression by increasing tumor cell proliferation and indicate that both HOXA1 and HOXB7 may be important determinants of OSCC patient's prognosis / Doutorado / Patologia / Doutor em Estomatopatologia