Le Syndrome de Down, aneuploïdie la plus courante, a pour cause première la présence d'un chromosome 21 surnuméraire. L'établissement de cartes de corrélation génotypes/phénotypes chez les patients atteints du Syndrome de Down a permis de mettre en évidence la kinase DYRK1A, codée par le gène DYRK1A localisé dans la région DCR-1 du chromosome 21, comme candidat pouvant être impliqué dans l'apparition d'un retard mental. Comprendre le rôle et la régulation de DYRK1A est donc essentiel et pour cela, utiliser un test fiable de mesure d'activité de l'enzyme est indispensable. Nous avons développé une nouvelle méthode de dosage de l'activité kinase de DYRK1A utilisant la chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC). Cette méthode s'est révélée très sensible et peu coûteuse. En utilisant cette nouvelle méthode, nous avons confirmé les principales données obtenues in vitro sur l'activité de DYRK1A. Nous avons également caractérisé le comportement d'inhibiteurs connus de DYRK1A (harmine) et confirmé les résultats rapportés dans la littérature. En collaboration avec l'équipe du Dr. Dodd nous avons criblé des dérivés hétérocycliques azotés de faible poids moléculaire, inhibiteurs potentiels de DYRK1A. Enfin, le test d'activité a été utilisé ex vivo sur des extraits de cerveau de souris. Nos résultats indiquent que cette nouvelle méthode de dosage d'activité kinase est spécifique, reproductible et rapide. Elle peut potentiellement s'appliquer à d'autres kinases, phosphatases et plus largement à d'autres enzymes catalysant une réaction de modification de protéines. La GnRH joue un rôle essentiel en régulant la sécrétion et la synthèse de LH et de FSH via des récepteurs spécifiques (GnRHR) exprimés à la surface des cellules gonadotropes hypophysaires. L'expression tissulaire spécifique du Gnrhr est contrôlée par une combinatoire bien définie de facteurs de transcription comportant trois acteurs majeurs, SF1, LHX3 et ISL1. Au contraire du Gnrhr, nous montrons que les séquences régulatrices d'Isl1 en amont du site d'initiation de transcription (TSS) sont insuffisantes pour diriger l'expression hypophysaire spécifique, suggérant l'existence de mécanismes additionnels. De fait, les régions régulatrices (ou promoteurs) ainsi que les "corps" des gènes sont altérés par des modifications épigénétiques. Les résultats, obtenus par immunoprécipitation de la chromatine, montrent que dans les lignées cellulaires exprimant Isl1, notamment les cellules gonadotropes, Isl1 est complexé avec des histones H3 triméthylées sur la Lys4 (H3K4Me3) au niveau du TSS, une marque d'histones corrélée avec les gènes actifs. En revanche, dans les lignées cellulaires où Isl1 est silencieux, il est complexé avec des histones H3 triméthylées sur la Lys27, marque liée à la répression des gènes. On observe cette même corrélation au niveau du TSS du Gnrhr. De plus, notre étude suggère que la méthylation de l'ADN, en amont de l'îlot CpG est inversement corrélée à l'activité de ce gène. Ces données suggèrent que les modifications épigénétiques sont essentiellement responsables de l'expression hypophysaire spécifique d'Isl1contrairement à l'expression du Gnrhr qui semble principalement dépendante de la présence de facteurs de transcription tissulaires spécifiques majeurs. Mots clefs : ISL1, récepteur du GnRH, antéhypophyse, régulation épigénétiques, modifications des histones, méthylation de l'ADN, protéine LIM à homéodomaine, cellules gonadotropes.

De nombreuses solutions sont développées pour diminuer l'influence des multitrajets sur la précision et la disponibilité des systèmes GNSS. L'intégration de capteurs supplémentaires dans le système de localisation est l'une des solutions permettant de compenser notamment l'absence de données satellitaires. Un tel système est certes d'une bonne précision mais sa complexité et son coût limitent un usage très répandu.Cette thèse propose une approche algorithmique destinée à améliorer la précision des systèmes GNSS en milieu urbain. L'étude se base sur l'utilisation des signaux GNSS uniquement et une connaissance de l'environnement proche du récepteur à partir d'un modèle 3D du lieu de navigation.La méthode présentée intervient à l'étape de filtrage du signal reçu par le récepteur GNSS. Elle exploite les techniques de filtrage statistique de type Monte Carlo Séquentiels appelées filtre particulaire. L'erreur de position en milieu urbain est liée à l'état de réception des signaux satellitaires (bloqué, direct ou réfléchi). C'est pourquoi une information sur l'environnement du récepteur doit être prise en compte. La thèse propose également un nouveau modèle d'erreurs de pseudodistance qui permet de considérer les conditions de réception du signal dans le calcul de la position.Dans un premier temps, l'état de réception de chaque satellite reçu est supposé connu dans le filtre particulaire. Une chaîne de Markov, valable pour une trajectoire connue du mobile, est préalablement définie pour déduire les états successifs de réception des satellites. Par la suite, on utilise une distribution de Dirichlet pour estimer les états de réception des satellites / Most of the GNSS-based transport applications are employed in dense urban areas. One of the reasons of bad position accuracy in urban area is the obstacle's presence (building and trees). Many solutions are developed to decrease the multipath impact on accuracy and availability of GNSS systems. Integration of supplementary sensors into the localisation system is one of the solutions used to supply a lack of GNSS data. Such systems offer good accuracy but increase complexity and cost, which becomes inappropriate to equip a large fleet of vehicles.This thesis proposes an algorithmic approach to enhance the position accuracy in urban environment. The study is based on GNSS signals only and knowledge of the close reception environment with a 3D model of the navigation area.The method impacts the signal filtering step of the process. The filtering process is based on Sequential Monte Carlo methods called particle filter. As the position error in urban area is related to the satellite reception state (blocked, direct or reflected), information of the receiver environment is taken into account. A pseudorange error model is also proposed to fit satellite reception conditions. In a first work, the reception state of each satellite is assumed to be known. A Markov chain is defined for a known trajectory of the vehicle and is used to determine the successive reception states of each signal. Then, the states are estimated using a Dirichlet distribution

Les récepteurs ionotropiques du glutamate sont responsables de la vaste majorité de la neurotransmission excitatrice rapide dans le système nerveux central. Parmi eux, les récepteurs NMDA (rNMDA) sont les médiateurs de la plasticité synaptique, fondement cellulaire des processus d’apprentissage et de mémoire. Leurs dysfonctionnements sont impliqués dans de nombreuses pathologies neurologiques et psychiatriques comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, l’épilepsie et la schizophrénie. Les rNMDA forment des complexes hétérotétramériques massifs (>500 kDa) dotés de propriétés allostériques uniques grâce à un ensemble de 8 domaines extracellulaires bilobés organisé en deux strates superposées : la couche de domaines N-terminaux (NTD) et la couche de domaines de liaison de l’agoniste (ABD). Malgré un nombre croissant de structures complètes de rNMDA, le mécanisme de transduction permettant aux interactions entre ces domaines de contrôler l’activité du récepteur restait inconnu. En combinant analyse expérimentale et computationnelle, nous montrons qu’un mouvement de roulis à l’interface entre les deux dimères de la couche d’ABD est un déterminant clé du processus d’activation et de modulation des rNMDA. Cette rotation des deux dimères d’ABD constitue un commutateur conformationnel qui règle l’ouverture du canal en fonction de la conformation des NTD situés à l’opposé. Ce travail révèle comment des changements conformationnels concertés entre couches de domaines gouvernent l’activité des rNMDA. Il illumine notre compréhension d’un récepteur synaptique majeur du système nerveux central et ouvre la voie à la conception de nouveaux agents pharmacologiques ciblant le mécanisme allostérique élucidé. / Ionotropic glutamate receptors are responsible for the vast majority of fast excitatory neurotransmission in the central nervous system. Among them, NMDA receptors (NMDARs) are key mediators of synaptic plasticity, which is considered as the cellular basis of learning and memory. NMDAR dysfunction is implicated in numerous neurological and psychiatric brain disorders such as Alzheimer and Parkinson’s disease, epilepsy and schizophrenia. NMDAR form massive hetero tetrameric complexes (>500 kDa) endowed with unique allosteric capacity provided by a cluster of eight extracellular clamshell-like domains arranged as two superimposed layers: the Nterminal domain (NTD) layer and the agonist binding domain (ABD) layer. Despite an increasing number of full-length NMDAR structures, the transduction mechanism by which these domains interact in an intact receptor to control its activity remained poorly understood. Combining experimental and in silico analysis, we identify a rolling motion at an interface between the two constitute dimers in the ABD layer as a key determinant in NMDAR activation and modulation pathways. This rotation of the two ABD dimers acts as a conformational switch that tunes channel opening depending on the conformation of the membrane-distal NTD layer. This work unveils how NMDAR domains move and operate in a concerted manner to transduce conformational changes between layers and command receptor activity. It illuminates our understanding of a major synaptic receptor of the central nervous system and paves the way for the development of new pharmacological tools targeting the elucidated allosteric mechanism.

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Les systèmes de navigation par satellite (GNSS) font partie de notre quotidien. On peut présentement les trouver dans un ensemble d’applications. Avec les nouveaux besoins, des nouveaux enjeux sont aussi apparus : le traitement du signal dans les environnements urbains est extrêmement complexe. Dans cette thèse, le traitement des signaux GNSS à faible puissance est abordé, en particulier dans la première phase du traitement, nommé acquisition de signal. Le premier axe de rechercheporte sur l’analyse et la compensation de l’effet Doppler dans l’acquisition. Le décalage Doppler perçu par l’utilisateur est un des paramètres principaux pour la configuration du module d’acquisition. Dans cette étude, des solutions sont proposées pour trouver le meilleur compromis sensibilité-complexité propre à l’acquisition. En deuxième axe, la caractérisation des détecteurs différentiels est abordée, en particulier la quantification de sa sensibilité. Pour l’acquisition des signaux faibles, après une première phase d’intégration cohérente, il faut passer par une intégration «postcohérente» (noncohérente ou différentielle.) L’analyse exécutée ici permet de meilleur identifier le meilleur choix entre les deux possibilités. Le troisième axe de recherche est consacré à la méthode de Détection Collective (CD), une innovation qui fait l’acquisition simultanée de tous les signaux visible par le récepteur. Plusieurs analyses sont réalisées incluant l’amélioration de la procédure de recherche de la CD, et l’hybridisation avec l’acquisition standard. Enfin on effectuel’analyse de la CD dans un contexte multi-constellation, en utilisant simultanément des vrais signaux GPS et Galileo. / Satellite navigation (GNSS) is a constant in our days. The number of applications that depend on it is already remarkable and is constantly increasing. With new applications, new challenges have also risen: much of the new demand for signals comes from urban areas where GNSS signal processing is highly complex. In this thesis the issue of weak GNSS signal processing is addressed, in particular at the first phase of the receiver processing, known as signal acquisition. The first axe of research pursued deals with the analysis and compensation of the Doppler effect in acquisition. The Doppler shift that is experienced by a user is one of the main design drivers for the acquisitionmodule and solutions are proposed to improve the sensitivity-complexity trade-off typical of the acquisition process. The second axe of research deals with the characterization of differential GNSS detectors. After a first step of coherent integration, transition to post coherent (noncoherent or differential) integration is required for acquiring weak signals. The quantification of the sensitivity of differential detectors was not found in literature and is the objective of this part of the research. Finally, the third axe of research is devoted to multi-constellation Collective Detection (CD). CD is an innovative approach for the simultaneous processing of all signals in view. Severalissues related to CD are addressed, including the improvement of the CD search process and the hybridization with standard acquisition. Finally, the application of this methodology in the context of a multi-constellation receiver is also addressed, by processing simultaneously real GPS and Galileo signals.

La réglementation mondiale, pour des appareils de courte portée, permet l’utilisation sans licence de plusieurs Gigahertz de bande autour de 60 GHz. La bande des 60 GHz répond aux besoins des applications telles que les réseaux de capteurs très haut débit autonome en énergie,ou les transmissions à plusieurs Gbit/s avec des contraintes de consommation d’énergie. Il y a encore peu de temps, les interfaces radios fonctionnant dans la bande millimétrique n’étaient réalisables qu’en utilisant des technologies III-V couteuses. Aujourd’hui, les avancées des technologies CMOS nanométriques permettent la conception et la production en masse des circuits intégrées radiofréquences (RFIC) à faible coût.Cette thèse s’inscrit dans des travaux de recherches dédiés à la réalisation d’un système dans un boîtier (SiP, System in Package) à 60 GHz contenant à la fois l’interface radio (bande de base et circuits RF) ainsi qu’un réseau d’antennes. La première partie de cette thèse est dédiée la conception de la tête RF de l’émetteur-récepteur à faible consommation pour l’interface radio. Les blocs clefs de cette tête RF (amplificateurs, mélangeurs et un oscillateur commandé en tension) sont conçus, réalisés et mesurés en utilisant la technologie CMOS 65 nm de ST Microelectronics. Des éléments actifs et passifs sont développés spécifiquement pour l’utilisation au sein de ces blocs. Une étape importante vers l’intégration de la tête RF complète de l’émetteur-récepteur est l’assemblage de ces blocs de base afin de réaliser une puce émetteur et une puce récepteur. A ce but, une tête RF pour le récepteur a été réalisée. Ce circuit présent une consommation et un encombrement plus réduit que l’état de l’art.La deuxième partie de cette thèse présente le développement des modèles comportementaux des blocs de base conçus. Ces modèles au niveau système sont nécessaires afin de simuler le comportement du SIP, qui devient trop complexe si des modèles détaillés du niveau circuitsont utilisés. Dans cette thèse, une nouvelle technique modélisant le comportement en régime transitoire et régime permanent ainsi que le bruit de phase des oscillateurs commandés en tension est proposée. Ce modèle est implémenté dans le langage de description de matérielVHDL-AMS. La technique proposée utilise des réseaux de neurones artificiels pour approximer la caractéristique non linéaire du circuit. La dynamique est décrite dans l’espace d’état. Grâce à ce modèle, il est possible de réduire d’une façon drastique le temps de calcul des simulations système tout en conservant une excellente précision / Worldwide regulations for short range communication devices allow the unlicensed use of several Gigahertz of bandwidth in the frequency band around 60GHz. This 60GHz band is ideally suited for applications like very high data rate, energy-autonomous wireless sensor networks or Gbit/s multimedia links with low power constraints. Not long ago, radio interfaces that operate in the millimeter-wave frequency range could only be realized using expensive compound semiconductor technologies. Today, the latest sub-micron CMOS technologies can be used to design 60GHz radio frequency integrated circuits (RFICs)at very low cost in mass production. This thesis is part of an effort to realize a low power System in Package (SiP) including both the radio interface (with baseband and RF circuitry) and an antenna array to directly transmit and receive a 60GHz signal. The first part of this thesis deals with the design of the low power RF transceiver front-end for the radio interface. The key building blocks of this RF front-end (amplifiers, mixers and a voltage controlled oscillator (VCO)) are designed, realized and measured using the 65nm CMOS technology of ST Microelectronics. Full custom active and passive devices are developed for the use within these building blocks. An important step towards the full integration of the RF transceiver front-end is the assembly of these building blocks to form basic transmitter and receiver chips. Circuits with small chip size and low power consumption compared to the state of the art have been accomplished.The second part of this thesis concerns the development of behavioral models for the designed building blocks. These system level models are necessary to simulate the behavior of the entire SiP, which becomes too complex when using detailed circuit level models. In particular, a novel technique to model the transient, steady state and phase noise behavior of the VCO in the hardware description language VHDL-AMS is proposed and implemented. The model uses a state space description to describe the dynamic behavior of the VCO. Its nonlinearity is approximated by artificial neural networks. A drastic reduction of simulation time with respect to the circuit level model has been achieved, while at the same time maintaining a very high level of accuracy

Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l’induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d’une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d’évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d’abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β’-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l’obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d’ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d’énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l’objet de tests in vivo afin d’évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l’introduction de groupements aromatiques en α de l’atome d’azote devrait accroître l’efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature. / Bispidines are polycyclic chirales diamines which are usefull ligands for asymmetric induction. Bispidine HZ2 is known to be an agonist and selective of κ-receptors, receptors invoved in pain mechanism. This work focuses on the development of a versatile asymmetric synthesis of bispidine backbone, allowing structural modifications, in order to evaluate the pharmacologic potential of compounds prepared. Initially, we synthetized 2,3,6-trisubstituted piperidines thanks to an intramolecular stereospecific Mannich reaction between a β,β’-diaminoketal and various aldehydes. Piperidones, thus obtained, which have an amino-ethyl function in position 3, were submitted to a second Mannich reaction, in order to prepare bicyclic bispidines. Then, we wish to obtain bispidines of restricted conformation. The condensation of several aldehydes on piperidones which have an amino-ethyl function in position 3, enabled the formation of the corresponding imides, precursors of N-acyliminium ions. Tricyclic and tetracyclic bispidines were obtained by a cyclisation in acid conditions in presence of enol ethers. A NMR study enabled to give rise to the adopted conformations of the bispidines prepared (chair-chair, chair-boat, chair-twist). Finally, the synthetized compounds were tested in vivo in order to evaluate their analgesic potential. They showed a moderate activity. However, the introduction of aromatic groups in position α of the nitrogen atom would increase the efficiency of our compounds, according to the literature.

Les muscles permettent de générer force et mouvements et ont des fonctions métaboliques importantes. Mon travail a consisté à caractériser le rôle et les mécanismes d’actions des androgènes dans le muscle strié. Nous avons montré que l’ablation du récepteur des androgènes dans les myofibres n’affecte pas la masse musculaire car à la fois les voies anaboliques (IGF1) et cataboliques (myostatine) sont dérégulées. Cependant, l’absence du récepteur dans les myofibres diminue l’hypertrophie musculaire induite par une surcharge mécanique et limite l’atrophie induite par les glucocorticoïdes. Son ablation augmente également l’autophagie, entrainant une déstructuration des sarcomères, conduisant à une diminution de la force musculaire. De plus, sa délétion diminue la vitesse d’absorption du glucose lors d’une surcharge glucidique. Le récepteur des androgènes dans les myofibres régule donc la masse et la force musculaire, ainsi que l’import du glucose. / Muscles generate strength and movement, and have important metabolic functions. The aim of my work was to characterize the role and mechanisms of action of androgen receptor in skeletal muscle. We show that ablation of the androgen receptor in skeletal muscle myofibers does not affect muscle mass as both anabolic (IGF1) and catabolic pathways (myostatin) are deregulated. However, the absence of this receptor in myofibers decreases muscle hypertrophy induced by mechanical overload and limits glucocorticoids-induced muscle atrophy. Its ablation also increases autophagy, leading to sacromeres destructuration, resulting in decreased muscle strength. Moreover, its deletion reduced the rate of glucose absorption during a glucidic overload. Thus, myofibres androgen receptor regulates muscle mass and strength, as well as glucose import.