Les arthrogryposes multiples congénitales (AMC), limitations articulaires multiples survenant au cours du développement et présentes à la naissance, sont un ensemble hétérogène de maladies dont le dénominateur commun est une diminution des mouvements fœtaux. Dans la majorité des cas, l'AMC est liée à un mécanisme impliquant le système neuromusculaire. Les causes sont dans un grand nombre de cas d'origine génétique. La connaissance de cette cause permet de proposer un conseil génétique avec une évaluation précise du risque de récurrence et éventuellement un diagnostic anténatal. La connaissance du mécanisme sous-jacent participe à l'évaluation du pronostic et permet d'élargir les connaissances sur la mise en place du système neuromusculaire. Mes travaux de thèse ont porté sur ces deux aspects. Dans un premier temps, j'ai étudié l'expression du récepteur de la ryanodine RyR1 dans le muscle squelettique fœtal humain. Les mutations de RYR1 sont responsables de myopathies congénitales. Dans les formes sévères précoces, une AMC peut être occasionnellement associée. L'expression de RyR1 est détectée dès 14 semaines d'aménorrhée dans le muscle fœtal humain. Ce résultat confirme l'expression précoce de RyR1 chez l'homme et permet d'expliquer la possibilité de limitations articulaires. Dans un second temps, j'ai étudié une famille consanguine avec trois enfants atteints d'arthrogrypose distale à la recherche de la cause génétique sous-jacente. L'analyse pangénomique m'a permis de lier pour la première fois le gène ECEL1, codant une endopeptidase, à une pathologie humaine. La recherche de mutations d'ECEL1 dans une cohorte de 20 patients a permis d'identifier cinq autres familles. Toutes les mutations sont transmises sur un mode autosomique récessif et conduisent à une perte de fonction de la protéine. L'ensemble des patients présentent un phénotype clinique et IRM semblable et distinct des autres tableaux d'arthrogrypose distale. Au total, ces travaux confirment l'expression précoce de RyR1 chez l'homme et identifient le gène ECEL1 comme une cause récurrente d'un type particulier d'arthrogrypose distale autosomique récessive. / Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is a heterogeneous group of disorders characterised by multiple joint contractures at birth due to diminished foetal movements. In most cases, the underlying mechanism involves the neuromuscular system. Genetic causes are frequent. Identifying the genetic cause is paramount for precise recurrent risk assessment, genetic counselling and prenatal diagnosis. Elucidating the underlying mechanism allows for prognostic evaluation and expands our knowledge on the development of the human neuromuscular system. My thesis focused on these two aspects. First I studied the expression of the ryanodine receptor 1 in human foetal skeletal muscle. RYR1 mutations cause congenital myopathies. AMC can occasionally be associated with severe forms of RYR1 related congenital myopathies. RyR1 is expressed at 14 weeks of gestational age in human skeletal muscle. Thus it confirms the early expression of RyR1 in human and can account for the occurrence of joint contractures. Second, in order to identify an underlying genetic cause, I studied a consanguineous family with three affected children showing a distal arthrogryposis phenotype. The genome wide linkage study allowed me to link for the first time the endopeptidase coding gene ECEL1 to a human disease. Five other families were shown to carry ECEL1 mutations after screening a cohort of 20 families with distal arthrogryposis. All mutations were recessive and predicted to lead to a loss of function of the protein. All patients showed a recognisable clinical and MRI phenotype that differed to that of currently known distal arthrogryposes. Altogether, these results confirm the early expression of RyR1 in human and identify ECEL1 as a recurrent cause of a distinct type of distal arthrogryposis.

Pour un réacteur à eau pressurisée, la contamination radioactive du circuit primaire constitue un problème majeur pour les opérations de maintenance. La principale source de cette contamination est le relâchement des produits de corrosion des tubes GV en alliages base nickel représentant environ les trois quarts de la surface totale du circuit primaire. L’oxydation des alliages base nickel en milieu primaire, à l’origine du relâchement, a fait l’objet de nombreuses études. Certaines pistes d’amélioration ont d’ailleurs d’ores et déjà été explorées comme la métallurgie des tubes et plus précisément leur état de surface, la pré-oxydation, l’addition de zinc au sein du milieu primaire. Cependant, la compréhension du phénomène demeure lacunaire. La nature et la structure de la couche d’oxyde formée sur les alliages base nickel est relativement bien connue, mais pas sa cinétique de formation et de relâchement ou de façon bien moins précise. L’objet principal de cette étude est donc le développement et la mise en œuvre d’un dispositif expérimental innovant permettant de suivre l’épaisseur d’oxyde formée par une mesure optique de réflectométrie in situ, ainsi que le relâchement en ligne par mesure de concentration par ICP – MS. Les échantillons utilisés lors des différents essais expérimentaux ont également été analysés par diverses techniques notamment l’XPS et le MET afin d’apporter de nouveaux éléments sur la nature ou la structure des couches d’oxyde. En outre, ces analyses, permettant également d’évaluer les épaisseurs d’oxyde ont contribué à valider les résultats d’oxydation obtenus par réflectométrie. L’utilisation de ce moyen expérimental a permis d’obtenir des résultats, certes peu nombreux mais aux perspectives prometteuses. / The radioactive contamination is a significant issue for the maintenance of the primary loop of a water pressurized reactor. The corrosion products released by steam generators tubes made of nickel base alloys, which represent seventy five percent of the whole primary loop surfaces, are highly responsible for this pollution. The oxidation of nickel base alloys in primary water is thus a widely studied subject. Besides, some mitigation means have already been performed like the control of tube manufacturing and of their surface state in particular, a pre-oxidation process, the injection of zinc into primary water. However, the phenomenon remains deficiently understood. The oxide layer nature and structure, formed on nickel base alloys is relatively well known, but this knowledge is far less precise about the layer formation and release kinetics. The main subject of this study is thus to develop an innovative experimental facility which permits to obtain the layer thickness by in situ optical reflectometry measurements, and the corrosion products release by concentration ICP – MS in line measurements. The implementation of these two techniques has needed lots of theoretical and technical adjustments, especially in situ way of using the reflectometry. Some analyses, XPS and MET in particular, have been performed on the different used samples to bring new facts about the nature and structure of oxide layers. Moreover, these analyses have contributed to validate the oxidation results, by measuring the oxide layer thickness and comparing it to the reflectometric results. The different tests realized with this new experimental device are quite promising and should be used and improved to perform others valuable tests.

23000 tonnes de déchets graphites seront générés lors du démantèlement de la première filière de réacteurs en France (9 réacteurs Uranium Naturel Graphite Gas, UNGG). Ces déchets radioactifs sont classés dans la catégorie Faible Activité Vie Longue (FAVL). Dans le cadre de la loi, l’agence nationale pour la gestion des déchets radioactifs (Andra) étudie un concept de stockage à faible profondeur. Cette étude s’intéresse plus particulièrement au carbone 14, qui est un des principaux radionucléides à vie longue (5730 ans) dans les déchets graphite, mais aussi au tritium qui est l’un des principaux contributeurs de la radioactivité à court terme. Ces deux radionucléides ont la particularité d’exister sous différentes formes, aussi bien en phase gaz (14CO2, HT,…) qu’en phase liquide (14CO32-, HTO,…). Leur spéciation va influencer leur migration du stockage vers l’environnement. Des expériences de lixiviation en milieu alcalin (NaOH 0,1mol.L-1, simulant les conditions de stockage), ont été réalisées sur des échantillons de graphites irradiés provenant de deux réacteurs : SLA2 et G2, afin de quantifier leur relâchement et de définir leur spéciation. Les études montrent que le carbone se trouve aussi bien en phase gaz qu’en phase liquide. Dans la phase gaz, le relâchement est faible (< 0,1%), et correspond à des formes oxydables. Le carbone 14 est relâché majoritairement en phase liquide : 65% de la fraction d’inventaire relâchée est sous forme de carbone 14 inorganique, et 35% de carbone 14 organique. Deux formes de tritium ont été identifiées dans la phase gaz : HTO et HT/Tritium Organiquement Lié. Plus de 90% du tritium en phase gaz se trouve sous forme HT/TOL, mais ce relâchement est faible (<0,1%). Majoritairement le tritium est en phase liquide sous forme HTO. / 23000 tons of graphite wastes will be generated during dismantling of the first generation of French reactors (9 gas cooled reactors). These wastes are classified as Long Lived Low Level wastes (LLW-LL). As requested by the law, the French National Radioactive Waste Management Agency (Andra) is studying concepts of low-depth disposals.In this work we focus on carbon 14, the main long-lived radionuclide in graphite waste (5730y), but also on tritium, which is the main contributor to the radioactivity in the short term. Carbon 14 and tritium may be released from graphite waste in many forms in gaseous phase (14CO2, HT…) or in solution (14CO32-, HTO…). Their speciation will strongly affect their migration from the disposal site to the environment. Leaching experiments, in alkaline solution (0.1 M NaOH simulating repository conditions) have been performed on irradiated graphite, from Saint-Laurent A2 and G2 reactors, in order to quantify their release and characterize their speciation. The studies show that carbon 14 exists in both gaseous and aqueous phases. In the gaseous phase, release is weak (<0.1%) and corresponds to oxidizable species. Carbon 14 is mainly released into liquid phase, as both inorganic and organic species. 65% of released fraction is inorganic and 35% organic carbon. Two tritiated species have been identified in gaseous phase: HTO and HT/Organically Bond Tritium. More than 90% of tritium in that phase corresponds to HT/OBT. But release is weak (<0.1%). HTO is mainly in the liquid phase.

La triadine est une famille de protéines du muscle squelettique. Quatre isoformes de la triadine ont été clonées: Trisk 95, Trisk 51, Trisk 49 et Trisk 32. Ce sont des protéines transmembranaires du reticulum sarcoplasmique (RS). Trisk 95 et Trisk 51 sont localisées dans la triade où elles sont associées au récepteur de la ryanodine (RyR), un canal calcique. Trisk 49 et Trisk 32 sont localisées dans le RS longitudinal. Il a été montré que Trisk 95 régule les relâchements de Ca2+ du RyR. L'objectif de ce travail de thèse a été d'étudier les fonctions des triadines dans le muscle squelettique grâce à différentes approches et techniques complémentaires. Dans un premier temps, Trisk 95 et de Trisk 51 ont été étudiées par surexpression in vivo dans les muscles de souris. La caractérisation de ces muscles a permis de mettre en évidence l'association du RyR avec la cavéoline, une protéine de la membrane plasmique. Dans un second temps, la fonction de Trisk 32 a été étudiée dans le muscle squelettique. L'étude précise de sa localisation a permis de montrer qu'elle est localisée dans la triade, dans le RS longitudinal, et à proximité des mitochondries. Des expériences de co-immunoprécipitation ont révélé qu'elle est associée avec le RyR et avec le récepteur de l'IP3. De par ses partenaires, Trisk 32 semble jouer un rôle dans la régulation de nombreux mécanismes impliquant le Ca2+. Enfin, le gène de la triadine a été invalidé chez la souris. Cette souris KO triadine présente une faiblesse musculaire et des défauts dans l'ultrastructure de la triade. Ces résultats indiquent qu'en plus de sa fonction de régulation des relâchements de Ca2+ la triadine pourrait avoir un rôle structural.

En rampe de puissance, le combustible nucléaire est soumis à d'importantes contraintes thermiques et mécaniques, et subit une modification profonde de son environnement chimique. Le combustible contraint fortement la gaine, notamment au niveau des zones inter-pastilles, ce qui, associé au relâchement de produits de fission corrosifs, peut conduire à sa rupture par corrosion sous contraintes. Les évolutions simultanées de la mécanique, de la thermique et de la chimie du combustible sont liées, et participent au bon ou mauvais comportement de l'UO2 en rampe de puissance. L'objectif de ce travail est de modéliser à l'échelle d'une pastille de combustible, l'évolution couplée de la chimie, de la thermique et de la mécanique, et de préciser l'impact de ces couplages sur le comportement de l'UO2 en rampe de puissance. La finalité est d'évaluer un terme source en relâchement d'iode pour alimenter les modèles de corrosion sous contraintes dédiés aux études d'Interaction Pastille-Gaine. / Nuclear fuels under power transient undergo high thermal and mechanical stresses, as well as deep chemical modifications. Stresses on the cladding at the inter-pellet plane due to the pellet thermal expansion, associated to the corrosive fission product release, can lead to clad failures, resulting from a stress corrosion cracking mechanism. The thermal, mechanical and chemical properties of the UO2 irradiated fuel are closely dependent and play a major role on the behavior of the material during a power transient. The aim of this work is to model at the pellet scale the chemical, thermal and mechanical coupled changes of the UO2 fuel during a power transient scenario and to evaluate the consequences on the fuel behavior. The final objective is to obtain an evaluation of the iodine release source term to be used in I-SCC modelling codes dedicated to Pellet-Clad-Interaction studies.

L’identification des mécanismes de relâchement des Produits de Fission (PF) hors de combustible nucléaire irradié lors d’un accident grave est primordiale pour le développement de codes capables d’estimer précisément le terme source (nature et quantité des radionucléides émis dans l’environnement). Parmi les différents PF, les Ba, Cs, Mo et le Ru sont particulièrement intéressants, car ils peuvent interagir entre eux ou avec d’autres éléments et donc affecter leur relâchement. Dans le cadre de cette thèse, deux axes de travail ont été mis en place avec l’objectif d’identifier les phases chimiques présentes avant l’accident et leur évolution au cours de l’accident lui-même. L’approche expérimentale a consisté à reproduire les conditions d’un accident nucléaire à l’échelle du laboratoire, en utilisant des échantillons de combustibles irradiés et des matériaux modèles (UO₂ vierge dopés en 12 PF). Le principal avantage de ces derniers est l’utilisation de méthodes de spéciation chimique comme la Spectroscopie d’Absorption des rayons X, qui n’est pas aujourd’hui encore disponible pour les combustibles irradiés. Trois échantillons de combustible irradié ont été étudies, représentatifs de l’état initial (i.e. avant l’accident), d’une étape intermédiaire en température (1773K) et d’un état avancé d’accident nucléaire (2873K). Pour les matériaux modèles, plusieurs séquences accidentelles (de 573K à 1973K) ont été réalisés. Les résultats expérimentaux ont permis d’établir un nouveau mécanisme de relâchement des PF en en fonction des conditions oxydantes et réductrices du scénario accidentel. Ces résultats ont démontré aussi l’importance des matériaux modèles pour l’étude des accidents nucléaires graves, en complémentarité aux combustibles irradiés. / The identification of Fission Products (FP) release mechanism from irradiated nuclear fuels during a severe accident is of main importance for the development of codes for the estimation of the source-term (nature and quantity of radionuclides released into the environment). Among the many FP Ba, Cs, Mo and Ru present a particular interest, since they may interact with each other or other elements and thus affect their release. In the framework of this thesis, two work axes have been set up in order to identify, firstly, the chemical phases initially present before the accident and, secondly, their evolution during the accident itself. The experimental approach consisted in reproducing nuclear severe accidents conditions at laboratory scale using both irradiated fuels and model materials (natural UO₂ doped with 12 FP). The advantage of these latter is the possibility of using characterization methods such as X-ray Absorption Spectroscopy which are not available for irradiated fuels. Three irradiated fuel samples have been studied, representative to an initial state (before the accident), to an intermediate stage (1773K) and to an advanced stage (2873K) of a nuclear severe accident. Regarding to model materials, many accident sequences have been carried out, from 573 to 1973K. Experimental results have allowed to establish a new release mechanism, considering both reducing and oxidizing conditions during an accident. These results have also demonstrated the importance of model materials as a complement to irradiated nuclear fuels in the study of nuclear severe accidents.

Au-dessus d'un taux de combustion seuil ≥ 7 at %, les produits de fission volatils Cs, I, et Te ou métalliques (Mo) sont partiellement relâchés hors du combustible et finissent par constituer une couche de composés de PF qui remplit progressivement le jeu existant entre la périphérie de la pastille et la surface interne de la gaine en acier inoxydable. Nous appelons cette couche JOG pour Joint Oxyde-Gaine. Mon sujet de thèse est axé sur l'étude thermodynamique du système (Cs, I, Te, Mo, O) + (U, Pu) ainsi que sur l'étude de la diffusion de ces produits de fission à travers le combustible vers le jeu combustible-gaine pour former le JOG.L'étude thermodynamique constitue la première étape de mon travail. Sur la base d'une analyse critique des données expérimentales issues de la littérature, les systèmes Cs-Te, Cs-I, Cs-Mo-O ont été modélisés par la méthode CALPHAD. En parallèle, une étude expérimentale a été entreprise pour valider la modélisation CALPHAD du système binaire Cs-Te. Dans une deuxième étape, les données thermodynamiques résultant de la modélisation CALPHAD ont été introduites dans la base de données du code de calcul thermodynamique ANGE (code interne au CEA dérivé du logiciel SOLGASMIX) dont la finalité est le calcul de la composition chimique du combustible irradié. Dans une troisième étape, le code de calcul thermodynamique ANGE (Advanced Numeric Gibbs Energy minimiser) a été couplé avec le code de simulation du comportement thermomécanique du combustible des RNR-Na GERMINAL V2. / For a burn-up higher than 7 at%, the volatile FP like Cs, I and Te or metallic (Mo) are partially released from the fuel pellet in order to form a layer of compounds between the outer surface of the fuel and the inner surface of the stainless cladding. This layer is called the JOG, french acronym for Joint-Oxyde-Gaine.My subject is focused on two topics: the thermodynamic study of the (Cs-I-Te-Mo-O) system and the migration of those FP towards the gap to form the JOG.The thermodynamic study was the first step of my work. On the basis of critical literature survey, the following systems have been optimized by the CALPHAD method: Cs-Te, Cs-I and Cs-Mo-O. In parallel, an experimental study is undertaken in order to validate our CALPHAD modelling of the Cs-Te system. In a second step, the thermodynamic data coming from the CALPHAD modelling have been introduced into the database that we use with the thermochemical computation code ANGE (CEA code derived from the SOLGASMIX software) in order to calculate the chemical composition of the irradiated fuel versus burn-up and temperature. In a third and last step, the thermochemical computation code ANGE (Advanced Numeric Gibbs Energy minimizer) has been coupled with the fuel performance code GERMINAL V2, which simulates the thermo-mechanical behavior of SFR fuel.