Le TD2 est caractérisé par un état inflammatoire de bas grade qui compromet la sécrétion et l‘action de l‘insuline. L‘installation de cette inflammation semble être la conséquence de l‘intoxication aux polluants environnementaux tels que les POP (Polluants Organiques Persistants) et/ou le changement de la flore intestinale, induit par un régime riche en graisse (HFD). L‘intestin est l‘un des premiers tissus exposés aux bactéries pathogènes et à certains POP. Cet organe est aussi le premier impliqué dans la régulation de l‘homéostasie glucidique. Il est donc raisonnable de supposer qu‘une inflammation chronique de l‘intestin puisse avoir des conséquences sur le développement du TD2. Nos objectifs généraux étaient donc : d‘évaluer le rôle de l‘inflammation entérocytaire dans le développement du diabète TD2 et de clarifier l‘effet du Resvératrol (RSV) sur cette maladie. Nos résultats suggèrent que l'inflammation intestinale est impliquée dans l‘établissement d‘un TD2. Cette inflammation pourrait intervenir en libérant des cytokines inflammatoires, en diminuant le taux de GLP-1 et en favorisant le passage des facteurs diabétogènes, de l‘intestin vers les tissus cibles de l‘insuline. L‘induction ou la diminution de l‘inflammation intestinale par des facteurs inflammatogènes (BaP) ou anti-inflammatoires (RSV) sont respectivement associées à l‘aggravation ou à l‘amélioration de l‘état diabétique.Nous avons également montré que le RSV pourrait améliorer l‘état diabétique en normalisant la flore intestinale modifiée par un régime HFD et en augmentant la concentration de GLP-1.. De plus, une co-administration du RSV avec le sitagliptine, un inhibiteur de l‘enzyme DPP4, dégradant le GLP-1, montre une potentialisation de l‘effet du RSV par le sitagliptine: Ces résultats ouvrent la porte pour l‘utilisation de RSV dans la prévention et le traitement du TD2. / The TD2 is characterized by a low-grade inflammatory state that impairs the secretion and action of insulin. Environmental pollutants such as POP (Persistent Organic Pollutants) and the change in gut flora induced by a high fat diet (HFD), are suspected to play an important role in the installation of this inflammation.The intestine is one of the first tissues exposed to pathogenic bacteria and some POP. This organ is also the first take part in the regulation of glucose homeostasis. So, it is reasonable to assume that chronic inflammation of the bowel may affect the development of TD2. Our objectives were: to assess the role of inflammation in the enterocyte development of diabetes TD2 and clarify the effect of Resveratrol (RSV) on the disease.Our results suggest that intestinal inflammation is involved in the establishment of a TD2. This inflammation could affect TD2 through releasing inflammatory cytokines, reducing the concentration of GLP-1 and promoting the passage of diabetogenic factors from the intestine to target tissues of insulin. The induction or reduction of intestinal inflammation by factor inflammatory (BaP) or anti-inflammatory (RSV) are respectively associated with worsening or improvement of the diabetic state.We also showed that the RSV could improve the diabetic state by normalizing the intestinal flora modified by diet and HFD, by increasing the concentration of GLP-1. In addition, co-administration of sitagliptin with RSV, an inhibitor of the enzyme DPP4,which degrade GLP-1, shows a potentiation of the effect of RSV in the sitagliptin: These results open the door for the use of RSV in the prevention and treatment of TD2.Keywords: Resveratrol, type 2 diabetes

Le travail effectué au cours de cette thèse a permis une avancée importante dans la connaissance de l’élicitation des cellules de vigne. Nous avons étudié les effets de deux éliciteurs, le méthyljasmonate et la méthyl-β-cyclodextrine, employés seuls et en élicitation croisée sur des suspensions de cellules de vigne (porte-greffe 41B et Vitis labrusca), pour la production de stilbènes (resvératrol et viniférines). Ceci a permis d’atteindre des concentrations de resvératrol très élevées pour un métabolite secondaire et les relations entre la concentration d’éliciteur, la biomasse à l’inoculum et la durée de l’élicitation ont été étudiées. D’autre part, le travail a également porté sur le changement d’échelle quant à la culture cellulaire et son élicitation et sur le suivi de plusieurs phénomènes et paramètres (croissance cellulaire, consommation des sucres, production du resvératrol, suivi du taux d’oxygène dissous et du pH). Des essais en bioréacteur clos de 5L ont ainsi abouti à une production significative de resvératrol à cette échelle et ont permis l’élaboration de modèles cinétiques rendant compte de la croissance de la biomasse et de la production du resvératrol. Un autre aspect de l’étude s’est intéressé à la localisation intracellulaire de la synthèse du resvératrol. Les résultats obtenus par microscopie confocale ont confirmé que le resvératrol s’accumulait majoritairement dans la paroi de la cellule et dans des vésicules cytoplasmiques (organites sphériques présents à proximité de la paroi), avant d’être excrété dans le milieu de culture. Enfin, une démarche a été initiée en vue de la production d’autres métabolites à partir du resvératrol notamment l’ε-viniférine. / The work presented here addressed two main subjects, namely that of grapevine cells elicitation for the production of stilbenes (resveratrol and viniferins) and the scale up of such culture in bioreactors. Shake-flask cultures of grapevine (rootstock 41B and Vitis labrusca) were elicited with methyl jasmonate or methyl-β-cyclodextrin, alone or in combination. This resulted in a significant accumulation of resveratrol in the medium. The relationship between the production of resveratrol and factors such as the elicitor concentration, inoculation rate and the duration of elicitation phase were studied. The second part of this work was concerned with scale up of the culture from shake-flask to 5 L bioreactor. Several parameters were monitored such as cell growth, sugars consumption, resveratrol production, dissolved oxygen concentration and pH. Kinetic models explaining growth and resveratrol production were developed using the results from three bioreactor batches. Preliminary work was performed to initiate the study of metabolites related to resveratrol such as ε-viniferin. The study also completed previous work that looked at the localisation of resveratrol synthesis within the cells using confocal microscopy. The results confirmed that resveratrol was accumulated mainly in the cell wall and in the cytoplasmic vesicles before being excreted/secreted into the culture medium.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’impact de l’environnement dans le développement de certaines pathologies est avéré bien qu’il soit difficile à évaluer. L’Homme est chroniquement exposé à des cocktails de xénobiotiques -des molécules étrangères à l’organisme- dont la nature, la concentration et les interactions sont variables avec des effets néfastes ou bénéfiques pour la santé humaine. Parmi ceux-ci, les polluants environnementaux jouent un rôle non négligeable dans l’apparition de certains cancers. Au contraire, des molécules naturelles comme le resvératrol, possède des propriétés anti-cancéreuses. Au cours de la cancérogenèse, les cellules tumorales acquièrent un phénotype métabolique réversible caractérisé par une glycolyse et une production de lactate élevées en présence ou non d’oxygène (effet Warburg). La flexibilité du métabolisme permet aux cellules cancéreuses d’assurer des niveaux d’énergie et de métabolites et de co-facteurs suffisants pour maintenir leur phénotype tumoral dans un microenvironnement qui fluctue. Dans cette étude, les effets de différents xénobiotiques seuls ou en mélange ont été évalués sur la progression du phénotype tumoral dans des cellules tumorales humaines. Dans une 1ère partie, les effets de 2 polluants organiques persistants agissant via des voies de signalisation différentes, la tétrachlorodibenzo-para-dioxine (TCDD) et l’a-endosulfan, un pesticide organochloré, ont été étudiés, seuls ou en mélange, sur le phénotype tumoral des cellules tumorales coliques humaines (Caco2). Nous avons montré que la TCDD (25 nM) et l’a-endosulfan (10µM) diminuent les capacités oxydatives des cellules tumorales. Cet effet est plus marqué lorsque les cellules sont exposées au mélange des 2 polluants, suggérant un effet synergique. Ces altérations sont associées à une diminution drastique de la respiration mitochondriale, corrélée à une forte réduction de l’activité du complexe I de la chaine respiratoire des mitochondries. Ces observations sont en partie liées à une diminution de l’expression de NDUFS3, l’une des sous unité du complexe I. Parallèlement, nous avons mis en évidence que l’exposition aux polluants entraine l’engagement des cellules tumorales vers une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Ces données suggèrent que les polluants favorisent la progression tumorale en altérant le métabolisme énergétique des cellules tumorales coliques humaines et en favorisant la mise en place d’une EMT. Le lien entre ces 2 processus ainsi que les voies de signalisation impliquées restent à élucider. Dans une 2ème partie, nous avons évalué les effets du resvératrol (RSV), un composé naturel présent entre autre dans le vin, sur sur la progression du phénotype tumoral. Ce polyphénol a été largement décrit pour ses effets bénéfiques sur le cancer et pour ses capacités à modifier le métabolisme, notamment en mimant la restriction calorique. Nous avons montré que le RSV, à une concentration proche des doses sériques mesurées chez l’Homme (10 µM), diminue la prolifération cellulaire sans affecter la viabilité. Le RSV réoriente le métabolisme énergétique des cellules tumorales en augmentant leurs capacités oxydatives et en diminuant leurs capacités glycolytiques et l’activité de la voie des pentoses phosphates. Nous avons identifié le complexe pyruvate déshydrogénase comme une cible du RSV, mis en évidence que le calcium est impliqué dans cette régulation et que les effets métaboliques induits par le RSV sont relayés en partie par la voie CamKKß/AMPK. L’ensemble de ces résultats démontre que l’environnement, via les xénobiotiques, peut moduler le phénotype tumoral, et que le métabolisme tumoral, en raison de son extrême flexibilité, est une cible majeure de ces modulations. / The impact of the environment in the development of several human diseases is well established but difficult to evaluate. Humans are chronically exposed to xenobiotics mixture - foreign chemicals substances which are not normally present within the organism – with different nature, concentration and interactions leading to deleterious or beneficial effects on human health. Among these xenobiotics, environmental pollutants play a significant role in the development of some cancers. On the contrary, a natural molecule like resveratrol has anti-cancer properties. During carcinogenesis, tumor cells acquire a reversible metabolic phenotype characterized by a high glycolysis and a massive lactate production with or without oxygen (Warburg effect). The flexibility of the metabolism allows cancer cells to provide sufficient levels of energy, metabolites and cofactors to maintain their tumor phenotype in a fluctuating microenvironment. In this study, the effects of several xenobiotics alone or in a mixture were assessed on human cancer cell progression. In the first part, the effects of 2 persistent organic pollutants acting by different signaling pathways, tetrachlorodibenzo-para-dioxin (TCDD) and a-endosulfan, an organochlorine pesticide, were studied alone or in a mixture, on human colonic cancer cells (Caco2) progression. We have shown that TCDD (25 nM) and a-endosulfan (10µM) decrease the oxidative capacity of tumor cells. This effect is more pronounced when cells are exposed to the mixture, suggesting a synergistic effect. These alterations are associated with a drastic decrease in mitochondrial respiration, correlated with a strong reduction in the activity of the mitochondrial respiratory chain complex I. These observations are in part linked to a decrease of NDUFS3 gene expression, one of the subunit of the complex I. We have also found that the dysregulation of tumor cell metabolism was associated with an epithelial-mesenchymal transition (EMT). Our data show that pollutants strengthen the Warburg effect associated with an EMT, which suggests that the pollutants affect the progression of the tumor phenotype. The signaling pathways involved in these observations are under investigation. In the second part, we assessed the effects of resveratrol (RSV), a natural compound present among other in wine, on cancer cell progression. This polyphenol has been widely described for its benefits on cancer and its ability to mimic caloric restriction. We have shown that the RSV, with a close concentration of serum doses measured in humans (10 µM), decreases cell proliferation without modulate cell viability. RSV redirects the energy metabolism of tumor cells by increasing their oxidative capacity, decreasing their glycolytic capacity and reducing the activity of the pentose phosphate pathway. We have identified the complex pyruvate dehydrogenase as a target of the RSV and highlighted that the calcium is involved in the regulation of PDH activity. We have also shown that the RSV induces its metabolic effects in part through CamKKß/AMPK signaling pathway. These results demonstrate that the xenobiotics can modulate tumor phenotype, and tumor metabolism, because of its extreme flexibility, is a major target of these modulations.

Le diabète de type 2 (DT2) progresse dans le monde entier de manière alarmante. Les complications sont graves et les traitements sont souvent inefficaces et donnent beaucoup d'effets indésirables. Le resvératrol (RSV) et la curcumine (Cur), des polyphénols naturels, sont connus pour leurs différentes activités pharmacologiques, y compris antidiabétiques. Les objectifs de cette étude ont été d'évaluer les effets de la combinaison de ces deux polyphénols sur l'amélioration de la tolérance au glucose. Nos résultats montrent que chez des souris soumises à un régime riche en graisse (HFD), le RSV améliore la tolérance au glucose alors que la Cur n'a pas d'effet significatif. De manière surprenante, lorsque les deux polyphénols sont administrés simultanément, la Cur inhibe l'effet du RSV sur l'amélioration de la tolérance au glucose. Pour expliquer cet antagonisme, nous avons évalué l'effet de ces polyphénols associés ou pas sur le métagénome. Nos résultats indiquent que la Cur et le RSV normalisent la flore intestinale altérée par le HFD. Lors d'une association de ces polyphénols, la Cur inhibe aussi l'effet du RSV sur la croissance de certaines espèces bactériennes. Ainsi, la Cur bloque l'effet inhibiteur du RSV sur Alistipes putredinis. Nos données indiquent que ces polyphénols sont en général anti-inflammatoires mais leur association peut être synergique in vitro ou bien, à l'opposé, antagoniste in vivo pour l'expression de certaines cytokines. Afin d'évaluer l'effet physiologique de la modification de la flore intestinale par les polyphénols, nous avons étudié le métabolome. Parallèlement au métagénome, chacun des polyphénols améliore le profil métabolomique altéré par le HFD. Cependant, la Cur s'oppose à l'effet du RSV. Les données de ce travail indiquent que la Cur n'est pas associable au RSV pour améliorer la tolérance au glucose. / Each year, the worldwide impact of type 2 diabetes (T2D) increases significantly. The complications are serious and treatments are often ineffective and provide a lot of side effects. Resveratrol (RSV) and curcumin (Cur) are natural polyphenols known for their different pharmacological activities, including anti-diabetic. The objectives of this study were to evaluate the effects of the combination of these polyphenols on glucose tolerance improvement. Our results show that in animals fed with a high fat diet (HFD), RSV improved glucose tolerance while Cur displayed no significant effect. Surprisingly, when both polyphenols were administered simultaneously, Cur inhibited the effect of RSV on glucose tolerance improvement. To explain this antagonism between both polyphenols on glucose tolerance, we have evaluated the effect of these compounds on the metagenome associated or not. Our results indicate that RSV and Cur normalized gut flora altered by HFD. When Cur and RSV were administrated simultaneously, Cur inhibited the effect of RSV on the growth of some bacterial species. Thus, Cur blocked the inhibitory effect of RSV on Alistipes putredinis. Our data indicate that these polyphenols displayed generally anti-inflammatory effects, but their combination may be either synergistic in vitro or antagonistic in vivo on the expression of some cytokines. To evaluate the physiological effect of the gut flora changes induced by polyphenols, we have drawn a parallel between metagenome and metabolome data. Each of the polyphenols improved by itself the metabolomic profile altered by HFD. However, Cur hindered the effect of RSV. In a whole, this study indicates that combination of Cur with RSV is not successful to further enhance the RSV-induced improvement of glucose tolerance.

La stéatose hépatique est une pathologie associée à l'obésité et à l'insulinorésistance. Les mécanismes à l'origine du développement de la stéatose hépatique sont loin d'être élucidés. Cependant, une altération de la fonction mitochondriale pourrait contribuer à l'accumulation de lipides dans le foie. Par conséquent, l'objectif de ce travail est d'évaluer la fonction mitochondriale dans deux modèles animaux de stéatose hépatique ainsi que les effets de deux molécules, le rimonabant et le resvératrol. Dans un modèle génétique d'obésité, le rat Zucker, aucune altération de la phosphorylation oxydative n'est observée. Dans un modèle plus physiologique, le rat alimenté avec un régime riche en lipides pendant différentes durées, dans les premiers temps d'un apport accru en lipides, le métabolisme hépatique est orienté de manière à utiliser ou à stocker l'excès de lipides. Cette première adaptation est ensuite inversée et une diminution de l'oxydation des acides gras mais également une diminution du stockage de triglycérides sont observées. Le traitement avec du rimonabant de rats alimentés avec un régime en gras, a un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale hépatique notamment en augmentant l'entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc leur oxydation. Enfin, le traitement par du resvératrol de cellules HepG2, entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène mitochondriale et une augmentation de l'activité du complexe I mais sans modification de la biogenèse mitochondriale. Même si la mitochondrie semble peu affectée au cours du développement de la stéatose hépatique, la considérer comme une cible thérapeutique reste pertinent.

Ce travail porte sur la mise au point et l’étude d’un nouveau système de culture in vitro permettant une production efficace de dérivés de t-resvératrol. Pour cela, des lignées de racines transformées de Vitis vinifera L. ont été établies, stabilisées et criblées. Le faible taux de croissance a été amélioré par criblage de différents milieux de cultures et différentes concentrations en saccharose, montrant une préférence pour le milieu ½ SH avec 2% (p/v) de saccharose. Les cinétiques de croissance et de production de stilbènes ont ensuite été évaluées dans ces conditions. Nous avons mis en évidence une production basale de stilbènes par les racines, bien que celles-ci soient aussi fortement inductibles par des traitements d’élicitation par du méthyl jasmonate et des cyclodextrines. Dans ces conditions, les racines transformées de vigne ont montré une forte capacité de production et d’excrétion de différents stilbènes. Un profilage phytochimique des racines et de leur milieu de culture a été réalisé par CPC-RMN et LC-MS pour illustrer cette diversité. En parallèle des études sur un modèle simplifié, les cultures de cellules en suspension ont été réalisées pour rechercher des transporteurs candidats pour l’excrétion active du t-resvératrol vers son lieu d’action. Une approche de protéomique globale de la membrane plasmique par iTRAQ a permis de cibler des candidats de type ABC transporteurs, qui ont ensuite été caractérisés par des approches d’étude de l’expression de leurs transcrits. Ensemble, ces résultats soutiennent l’intérêt de cet outil pour l’étude du métabolisme ainsi que pour la bioproduction de stilbènes. / This work aims at the setting up and the study of a new in vitro culture for a cost-effective production of highly pure resveratrol derivatives. To answer that need, hairy root lines of Vitis vinifera L. were established, stabilized and screened. Their low growth rate was improved by testing various culture media and different sucrose concentrations. The best growth rate was obtained with ½ SH medium with 2% (w/v) sucrose. The growth and stilbene production kinetics were assessed in these conditions. A constitutive production of stilbenes was observed in roots, though they showed a strong response to eliciting treatments such as methyl jasmonate and cyclodextrines. In these conditions, the hairy roots yielded high stilbene production in terms of concentrations as well as diversity. The diversity of the stilbenes obtained has been described by biochemical profiling of both root and their culture medium extracts using CPC-NMR and LC-MS. Together with the study of hairy roots, we used cell suspensions cultures as a simplified model to study the excretion of t-resveratrol. Candidate transporters have been screened for using a global plasma membrane proteomic approach based of iTRAQ. ABC G transporters were pointed out as promising candidates and were further characterized by studying their gene expression. Together, these results support the interest of grapevine hairy root cultures for the study of stilbenes metabolism and their bioproduction.

Le resvératrol, stilbène produit naturellement dans les grappes de raisin, possède un pouvoir anti-tumoral caractérisé par ses effets pléïotropiques. La molécule s’est ainsi montrée capable d’inhiber la cancérogenèse en agissant à de multiples niveaux. Son incidence sur la croissance tumorale in vitro est généralement associée à une perturbation dans le cycle cellulaire et à une induction d’apoptose. De nombreuses molécules dérivées du resvératrol se sont montrées également efficaces pour moduler la croissance tumorale. Nous avons entrepris au cours de ces travaux de thèse d’étudier les activités biologiques de stilbènes issus d’une production de culture cellulaire de vigne. Les résultats de cette étude mettent en évidence une réduction de la croissance tumorale, dans un modèle d’étude in vitro de mélanome humain, pour le resvératrol et quatre oligomères de resvératrol bioproduits. L’étude plus approfondie de trois oligomères de resvératrol a permis de révéler des différences notables par rapport entre les effets du resvératrol et ses dérivés. En effet, bien que l’inhibition de la viabilité cellulaire des lignées cancéreuses s’accompagne d’une perturbation du cycle cellulaire pour le resvératrol et ses dérivés, elle se traduit différemment selon les composés. L’action du resvératrol sur le cycle cellulaire conduit à une nette augmentation des cellules en phase S, tandis que les oligomères de resvératrol n’induisent pas d’accumulation cellulaire franche dans une phase du cycle. De plus les oligomères de resvératrol présentent des capacités anti-invasives et anti-migratoires qui ne sont pas retrouvées chez le resvératrol. Enfin l’étude sur des fibroblastes normaux d’adultes (FNA) souligne que les dérivés du resvératrol diminuent la viabilité de cellules normales et cancéreuses à des concentrations similaires contrairement au resvératrol dont l’action est nettement inférieure sur les cellules saines. Cependant le pouvoir cytotoxique du resvératrol et de ses dérivés reste beaucoup plus faible chez les cellules normales. / Resveratrol, a natural stilbene found in the grapevine, exhibits pleiotropic antitumor activities. This molecule has been shown to inhibit the cancerogenesis processes at different levels. Its impact in tumor growth, in vitro, is generally associate with a disruption in cell cycle and an apoptosis induction. Various resveratrol derivatives appear also efficient to modulate tumor growth. We have studied, during this work, biological activities of stilbenes produced by grapevine cell cutures. Our results show a decrease in melanoma human growth, in vitro, for bioproduced resveratrol oligomers as well as resveratrol itself. Our experiments underline distinct effects between resveratrol and its derivatives. Indeed, all compounds disrupt cell cycle, but resveratrol induces S-phase arrest while resveratrol oligomers failed to induce a clearly phase arrest. Moreover, only resveratrol oligomers only have the ability to counteract invasive and migratory properties of melanoma cells. Finally, experiments performed in normal human fibroblasts study show that resveratrol oligomers present a similar potential to reduce viability of cancer as well as normal cells contrary to resveratrol which is less efficient in normal cells. However the cytotoxicity of resveratrol and its derivatives is significantly reduced on normal cells.

Le but principal de ce travail a été de mettre en évidence le potentiel synthétique de nouvelles bases mixtes fer-lithium dans des réactions de déprotométallation en série aromatique. Dans un premier chapitre, les travaux de la littérature sur les composés fer-métal alcalin et notamment les bases ont d’abord été exposés. Notre étude a permis d’optimiser  une  nouvelle base fer-lithium et a montré la capacité de celle-ci à réaliser des réactions de déprotonation relativement chimiosélectives et efficaces. Les paramètres de la réaction de déprotométallation ont été optimisés en utilisant l’iode comme électrophile. Cette méthode a été étendue à divers hétérocycles et le piégeage subséquent à différents électrophiles. Dans un second chapitre, le comportement de la base fer-lithium développée a été comparé à celui d’autres bases bimétalliques utilisées au laboratoire. La fonctionnalisation des triazoles par ces bases a montré que la base zinc-lithium était la base la plus appropriée pour ce type de substrats. La fonctionnalisation à l’aide de cette base a donc été étendue en série indazole et benzotriazole. Les résultats ont été rationalisés en utilisant les acidités des hydrogènes des substrats (pKₐ). Dans un dernier chapitre, les méthodes développées ont été valorisées par la synthèse de 2,4-diaryl-1,2,3-triazoles analogues du resvératrol. Les propriétés cytotoxiques de ces molécules seront évaluées. Cette application reste à approfondir. / The main purpose of this work was to highlight the synthetic potential of new mixed iron-lithium bases in aromatic deprotometallation reactions. In the first chapter, literature works about iron-alkali metal compounds and notably bases were firstly presented. Our study led to the optimization of a new iron-lithium base and showed its ability to achieve rather chemoselective and efficient deprotonation reactions. The reaction parameters of deprotometallation were optimized by using iodine as the electrophile. This method was extended to various heterocycles and the subsequent trapping to different electrophiles. In a second chapter, the behaviour of the iron-lithium base developed was compared with that of other bimetallic bases used in th laboratory. The functionalization of triazoles using these bases showed that the zinc-lithium was the most suitable base for this kind of substrate. Thus, the functionalization using this base was extended to indazole and benzotriazole series. The results were rationalized by using the hydrogen acidities of the substrates (pKₐ). In the last chapter, the methods developed were made more attractive by the synthesis of 2,4-diaryl-1,2,3-triazoles analogues of resveratrol. The cytotoxic properties of these molecules will be evaluated. This application remains to be explored.

Depuis les cinquante dernières années, l'incidence de la maladie de Crohn,maladie chronique inflammatoire de l'intestin (MICI) a plus que doublée. C'est une pathologie multifactorielle et idiopathique utilisant des traitements comme des anti-inflammatoires, des corticoïdes, des immunosuppresseurs et plus récemment les anti-TNF.Ils présentent des limites avec une intolérance aux principes actifs et une résistance au traitement conduisant à un échec thérapeutique. L’objectif de ce travail sera de développer une forme orale tout en minimisant le risque d’effets secondaires en améliorant la biodisponibilité. Des techniques d'encapsulation protégeant les principes actifs extraits de plantes comme le Resvératrol, le Bêta-carotène, et la Curcumine seront réalisées. Quatre types de synthèse seront respectivement utilisés : la micro-encapsulation , la nanoémulsion, et la synthèse de nanoparticules solides lipidiques (SLN), ainsi que la squalénisation.Une comparaison des effets anti-inflammatoires des traitements conventionnels versus les vecteurs synthétisés au cours de cette étude pourra permettre de conclure sur la contribution originale de ce projet. / For the last fifty years, the incidence of Crohn's disease, a chronic inflammatory bowel disease (IBD) has more than doubled. It is a multifactorial and idiopathic pathology using treatments such as anti-inflammatories, corticosteroids, immunosuppressants and more recently anti-TNFα.They have limits with intolerance to active principles and resistance to treatment leading to therapeutic failure . The goal of this work will be to develop an oral form while minimizing the risk of side effects by improving bioavailability. Encapsulation techniques protecting the active ingredients extracted from plants such as Resveratrol, Beta-carotene, and Curcumin will be performed. Four types of synthesis will be used respectively: micro-encapsulation, nanoemulsion, and the synthesis of lipid solid nanoparticles (SLN), as well as squalenization. A comparison of the anti-inflammatory effects of conventional treatments versus the vectors synthesized during this study. The study may conclude on the original contribution of this project.