La sénescence cellulaire est un mécanisme suppresseur de tumeur. En effet, elle se caractérise par l’inhibition irréversible de la prolifération cellulaire, en réponse par exemple à l’expression de certains oncogènes activés. In vivo, les névi, dont 80% expriment l’oncogène B-RAF-V600E, sont des exemples visibles d’un tissu composé de cellules exprimant un oncogène et sénescentes, protégeant ainsi de la transformation vers le mélanome. On retrouve cependant B-RAF-V600E dans 50% des mélanomes malin, ce qui implique la possibilité d’un échappement à la sénescence. Lors de ma thèse, j’ai étudié les mécanismes d’induction de sénescence par B-RAF-V600E, et un possible mécanisme d’échappement induit par les glucocorticoïdes (GC). Les GC sont fréquemment utilisés en traitement topique pour leurs propritétés anti-inflammatoire mais aussi comme immunosuppresseurs. Nous avons constaté qu’ils interfèrent avec l’induction de la sénescence in vitro. En étudiant leurs effets sur les modifications du programme transcriptionnel induites par l’expression de B-RAF-V600E, j’ai mis en évidence le rôle d’une de leurs cibles, le facteur de transcription EGR1, dans l’induction de la senescence. Les GC réduisent l’expression de EGR1 et EGR1 contrôle positivement l’expression des inhibiteurs de kinases dépendantes de cycline CDKN2B et CDKN1A. EGR1 se comporte comme un senseur du niveau d’activation de la voie MAPK/ERK pour induire un arrêt rapide de la prolifération. J’ai aussi constaté que les GC, mais pas la perte de EGR1, permettent un échappement total à la sénescence induite par B-RAF-V600E, impliquant l’existence d’autres cibles. Mes résultats montrent le rôle de EGR1 dans l’induction de la sénescence et incitent à évaluer l’effet des glucocorticoïdes sur la tumorigénèse liée à l’expression de B-RAF-V600E et dans l’augmentation de la prévalence des cancers de la peau chez les patients greffés. / Cellular senescence is a tumor suppressor mechanism. Indeed, it corresponds to an irreversible cell cycle arrest, in response for instance to the expression of an activated oncogene. In vivo, nevi, 80% of which express the B-RAF-V600E oncogene, are composed of cells that expressed an oncogene and became senescent, protecting against progression to melanoma. Nevertheless, B-RAF-V600E is found in 50% of malignant melanoma, which implies mechanisms of senescence escape. During my PhD, I studied the mechanisms of senescence induction by B-RAF-V600E, and a possible escape mechanism by glucocorticoids (GC). GC are often used in topical treatment of skin diseases for their anti-inflammatory properties, and are also used as immunosuppressant. We observed that they interfere with senescence induction in vitro. While studying the effects of GC, I identifiedone of their targets, transcription factor EGR1, and showed that GC repress EGR1 which positively controls the expression of cell cycle inhibitors CDKN2B and CDKN1A. EGR1 acts as a sensor of the level of MAPK/ERK pathway activation to induce a rapid cell-cycle arrest. I also showed that GC, but not the loss of EGR1, allow full escape to senescence induced by BRAF-V600E, implying the existence of other targets. My results demonstrate the role of EGR1 in senescence induction, and highlight the need to evaluate GC action on tumorigenesis linked to B-RAF-V600E, as well as in the higher prevalence of skin cancers in transplanted patients.

Le colza (Brassica napus L.) est une plante de grande culture nécessitant de forts intrants azotés et présentant une faible Efficience d’Utilisation de l’Azote (EUA) principalement due à une faible efficience de remobilisation cet élément durant la sénescence foliaire. Actuellement, une amélioration du bilan agroenvironnemental de la culture du colza, nécessite la mise au point de nouvelles pratiques culturales permettant de maintenir (voire d’améliorer) son rendement tout en limitant les doses d’intrants azotés. Dans ce contexte, l’utilisation d’éléments bénéfiques tels que le silicium (Si) dont les effets ont déjà été démontrés dans la tolérance à certains stress nutritionnels (phosphore et potassium) constitue une alternative intéressante. Les objectifs de cette étude visent à étudier l’effet du Si (i) sur la progression de la sénescence foliaire, l’absorption et la remobilisation de l’azote et les performances agronomiques du colza cultivé en hydroponie ou en conditions de plein champ et soumis ou non à une limitation ou une privation en azote. Nos travaux montrent, qu’en dépit de son caractère faiblement accumulateur en Si, le colza absorbe le Si puis le stocke essentiellement au niveau racinaire. Par ailleurs, un apport de Si de courte durée (7 jours ; 1,7 mM) à des jeunes plantes privées en azote provoque un retard de sénescence des feuilles matures associé un maintien de leur teneur en chlorophylles et de leur activité photosynthétique. De plus, au champ, un apport de Si (12 kg ha-1) à des plantes cultivées avec 160 kg N ha-1 s’accompagne d’une augmentation du rendement grainier (+4,2 quintaux ha-1). L'utilisation de l’indice agronomique «Agronomic Nitrogen Recovery (ANR)» combinée à l’étude de l’expression de gènes codant des transporteurs d’azote (BnaNRT1.1, BnaNRT2.1, BnaAMT1.1) montrent que le Si agit notamment en stimulant l’absorption de l’azote chez le colza. Enfin, une analyse différentielle par RNAseq des transcriptomes racinaires de jeunes plantes traitées ou non avec du Si pendant une courte durée (7 jours ; 1,7 mM), montre que le Si module l’expression de 1079 gènes, 334 étant induits et 745 réprimés. Ce résultat indique qu’en plus de son rôle mécanique, le Si exerce également un rôle signalétique. / Rapeseed (Brassica napus L.) is a crop that requires high nitrogen inputs and has a low Nitrogen Utilization Efficiency (NUE) mainly due to a low remobilization efficiency during leaf senescence. Currently, an improvement of the agro-environmental balance of rapeseed, requires the development of new cultural practices to maintain (or even improve) its yield in response to low nitrogen inputs. In this context, the use of beneficial element such as silicon (Si) with previously demonstrated effects on tolerance to some nutritional stress (phosphorus and potassium), constitutes an interesting alternative. The objectives of this study are to investigate the effect of Si on the progression of leaf senescence, nitrogen uptake and remobilization but also on agronomic performances of rapeseed grown in hydroponics or in field conditions and submitted or not to a limitation or deprivation of nitrogen inputs. Our work shows that despite being considered as a low Si accumulator, rapeseed takes up and stores Si mainly in its roots. In addition, a Si supply for a short time (7 days; 1.7 mM) to young plants deprived of nitrogen leads to a delay of senescence of mature leaves associated with a maintenance of their chlorophyll content and their photosynthetic activity. In addition, in field conditions, a supply of Si (12 kg ha-1) to plants grown with 160 kg N ha-1 leads to an increase of yield (+4.2 quintals ha-1). Furthermore, calculation of the "Agronomic Nitrogen Recovery (ANR)" combined with the expression of genes encoding nitrogen transporters (BnaNRT1.1, BnaNRT2.1, and BnaAMT1.1) shows that Si increases the nitrogen uptake. Finally, a differential analysis by RNAseq of roots transcriptomes from young plants treated or not with Si for a short time (7 days; 1.7 mM), shows that Si modulates the expression of 1079 genes, 334 being induced and 745 repressed. This result indicates that in addition to its mechanical role, Si acts also a signal, a role very poorly demonstrated in the literature.

La sénescence induite par l'oncogène, ou OIS (Oncogene-Induced Senescence), est un mécanisme permettant d'empêcher la prolifération anarchique des cellules lors du stress oncogénique. Lors de la tumorigenèse, ce processus est inhibé par l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs pour permettre la prolifération et la transformation cellulaire. L'OIS est un processus conservé dans les cellules primaires, cependant, nous l'avons observé dans des cellules transformées à la suite de l'expression de H-RasV12. Nous avons étudié les acteurs de cette réponse dans une lignée d'adénome colorectal ayant déjà inactivé les suppresseurs de tumeurs p16Ink4a et p53. Nous avons observé que l'oncogène Ras induisait l'expression de p21Waf1 et conduisait à la mise en place de la sénescence. Dans ces conditions, nous avons vu que p21Waf1 inhibait la transcription des gènes du cycle cellulaire Cdc25A et Plk1 pour permettre l'arrêt de la prolifération. Au cours de ce travail nous avons remarqué que certaines cellules échappaient à cet arrêt. Par l'étude de la présence de SAHF (Senescence- Associated Heterochromatine Foci), nous avons observé que ces cellules ne présentaient plus ce phénotype caractéristique de la sénescence, mais des marqueurs de cellules mésenchymateuses, et que certaines d'entre elles avaient subi une dédifférenciation. Les résultats que nous avons obtenus indiquent que lors de l'expression de l'oncogène Ras, certaines cellules échappent à l'OIS et que cet échappement est associé à une EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition) et à l'émergence de cellules dédifférenciées. L'EMT contribuerait à l'échappement des cellules à l'arrêt du cycle cellulaire.

Activée par la chimiothérapie, la sénescence est un mécanisme suppresseur de tumeur qui bloque la progression tumorale. Cependant, des cellules cancéreuses sont capables d’échapper à cette pression ce qui provoque une rechute clinique. Nous avons récemment décrit que les cellules émergentes acquièrent la capacité de résister à l’anoïkis et dépendent de Mcl-1. Cette voie de survie est activée par la kinase Akt qui inhibe la protéine Noxa et l’apoptose. L’une des caractéristiques de la sénescence est l’apparition d’un phénotype sécrétoire appelé SASP qui peut induire des effets délétères aux cellules voisines. Dans cette étude nous avons observé que le sécrétome des cellules persistantes induit la résistance à l’anoïkis, la migration et l’invasion des cellules parentales. Des études de protéomique réalisées au laboratoire ont montré que laTSP-1 est surexprimée dans les stades avancés de tumeurs de patients du sein et du colon. Lors de la persistance, la TSP-1 et son récepteur CD47 sont exprimés plus fortement par les cellules sénescentes. Le blocage de la TSP-1 ou de sa liaison à CD47 augmente l’émergence et induit la formation de sphéroïdes traduisant une augmentation de la proportion de cellules souches. Les facteurs d’auto-renouvellement Nanog etKlf4 sont induits précocement en réponse au traitement. Suite à l’inactivation de CD47 ou à une stimulation avec laTSP-1, l’expression de Nanog est bloquée. L’inhibition de Nanog ou de Klf4 diminue l’émergence. Ainsi, dans les cellules sénescentes, CD47 activerait le mécanisme d’auto-renouvellement et favoriserait l’émergence. En seliant, la TSP-1 bloquerait ces mécanismes et agirait comme un suppresseur de tumeur. / Activated by chemotherapy, senescence is a suppressive mechanism that prevents tumor progression. However some cancer cells can emerge and induce clinical relapse. We have recently described that emergent cells resist toanoikis and depend on Mcl-1. This survival pathway is activated by Akt kinase that inhibits Noxa and apoptosis. One of the caracteristics of senescence is the appearance of the secretory phenotype called SASP that can induce deleterious effects to neighboring cells. In this study, we observed that the secretome of persistant cells induces anoïkis resistance, migration and invasion of parental cells. Proteomics analysis performed at laboratory showed that TSP-1 is over expressed in advanced stages of colon and breast tumors. During persistance, TSP-1 and its receptor CD47 are more expressed by senescent cells. Blockade of TSP-1 or its binding on CD47 increases persistence and induces spheroïds generation showing an increase in the proportion of stem cells. Self-renewal factors Nanog and Klf4 are early expressed following treatment. Following CD47 inactivation or stimulation withTSP-1, the expression of Nanog is blocked. The inhibition of Nanog or Klf4 reduces emergence. So, in senescent cells, CD47 could activate self-renewal and could promote emergence. By linking to its receptor, TSP-1 could block these processes et coud act as a tumor suppressor.

Le carcinome ovarien est l'une des tumeurs gynécologiques les plus meurtrières dans le monde et particulièrement au Canada. En effet, il s’agit du troisième cancer de l’appareil reproducteur féminin le plus fréquent au Canada, selon la Société Canadienne du Cancer qui estima que sur 3 000 canadiennes ayant été diagnostiquées avec un cancer de l’ovaire en 2022, environ 1 950 ne survivront pas à la maladie. Les traitements de première ligne pour ce cancer comprennent la chirurgie cytoréductive associée à une chimiothérapie à base de platine et de taxane comme l’association des anticancéreux que sont le Carboplatine et Paclitaxel. Nous retrouvons également comme traitement la radiothérapie, et, plus récemment, les inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARPi) comme l'Olaparib qui sont désormais utilisés en première ligne dans ce type de cancer. Ces traitements peuvent entraîner différentes décisions concernant le devenir des cellules, impliquant non seulement la mortalité ou la survie des cellules cancéreuses, mais aussi un arrêt de la prolifération induit par le traitement appelé TIS pour sénescence induite par la thérapie. Alors que les décisions relatives au devenir des cellules sont déterminantes pour l'issue du traitement du cancer, notre capacité à mesurer le devenir des cellules dans le cancer en temps réel est extrêmement limitée. Pour cette raison, il n'existe pas de modèles de cancer de l'ovaire qui puissent fournir un suivi non invasif du devenir des cellules à des moments spécifiques avec des biomarqueurs adaptés, pour décrypter le rôle des différents devenirs cellulaires, ou pour servir de contrôles expérimentaux précis dans les tests précliniques des stratégies d'intervention basées sur le devenir des cellules. Néanmoins, nous avons démontré qu’un fragment du promoteur du gène de la protéine p21, que nous avons nommé p21SEN, n'est exprimé que pendant la sénescence induite par les radiations, la chimiothérapie et les PARPi dans des lignées d’adénocarcinome ovarien à cellules claires (TOV21G). En effet, nous avons généré des lignées exprimant une protéine fluorescente verte dirigée par le promoteur p21SEN et ainsi, nous avons pu observer et suivre son activation à travers un signal vert durant la sénescence induite par les différents traitements utilisés. De plus, de façon intéressante, nos résultats ont également permis de montrer que cette expression de p21SEN durant la TIS semble être partiellement indépendante du facteur de transcription p53. Ainsi, nous suggérons que le promoteur p21SEN pourrait servir de rapporteur, en partie indépendant de p53, de l'induction de la sénescence dans un modèle utilisant un système de surveillance non invasif des décisions relatives au devenir des cellules dans le cancer de l'ovaire. / Ovarian carcinoma is one of the deadliest gynecological tumors worldwide, and particularly in Canada. In fact, it is the third most common cancer of the female reproductive system in Canada, according to the Canadian Cancer Society, which estimates that out of 3,000 Canadian women diagnosed with ovarian cancer in 2022, around 1,950 will not survive the disease. First-line treatments for this cancer include cytoreductive surgery combined with platinum and taxane chemotherapy such as the combination of the anticancer drugs Carboplatin and Paclitaxel. Other treatments include radiation therapy and, more recently, poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) such as Olaparib, which are now used as first-line therapy for this type of cancer. These treatments can lead to different cell fate decisions, involving not only cancer cell death or survival, but also a treatment-induced proliferation arrest called TIS for therapy-induced senescence. While cell fate decisions are critical to the outcome of cancer treatment, our ability to measure cell fate in real time in cancer is extremely limited. For this reason, there are no ovarian cancer models that can provide non-invasive monitoring of cell fate at specific time points with tailored biomarkers, to decipher the role of different cell fates, or to serve as accurate experimental controls in preclinical testing of fate-based intervention strategies. Nevertheless, we have demonstrated that a fragment of the p21 promoter, which we have termed p21SEN, is expressed only during radiation-, chemotherapy-, and PARPi-induced senescence in clear cell ovarian adenocarcinoma cell lines (TOV21G). Indeed, we generated cell lines expressing a green fluorescent protein directed by the p21SEN promoter and thus, we were able to observe and follow its activation through a green signal during the senescence induced by the different treatments used. Moreover, interestingly, our results also showed that this expression of p21SEN during TIS seems to be partially independent of the transcription factor p53. Thus, we suggest that the p21SEN promoter could serve as a partially p53-independent reporter of senescence induction in a model using a non-invasive monitoring system of cell fate decisions in ovarian cancer.

Le vieillissement est l'un premier facteur de risque pour plusieurs maladies telles que l’athérosclérose, la fibrose, l’Alzheimer, le diabète de type 2 et le cancer. L'accumulation de cellules sénescentes avec l'âge contribue au développement de maladies liées à l'âge en induisant une inflammation chronique causée par le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Il y a également une augmentation de la sécrétion de vésicules extracellulaires (EV) lors de la sénescence. Les EV sont des structures à bicouche lipidique permettant le transport de molécules actives vers des cellules réceptrices. De plus, les EV participent aux effets pathologiques des cellules sénescentes. Ainsi, nous proposons que les macrophages sénescents participent au développement de maladies liées à l’âge en induisant l'inflammation par l’action combinée des facteurs solubles du SASP et des EV. Tout d'abord, nous avons établi un modèle de macrophages sénescents induit par l’oncogène Raf-1. Une analyse transcriptionnelle de notre modèle a démontré un profil inflammatoire régulé par Nf-κB. La sécrétion d'EV est également augmentée par les macrophages sénescents. En outre, les EV dérivées de macrophages sénescents sont enrichies en miARN, tels que miR-21, miR-155 et miR-132, ainsi qu'en protéines ribosomiques, qu'en protéine Alix et qu'en protéine Mvp. Les sécrétions des macrophages sénescents induisent un échappement de la sénescence chez les cellules MEF, probablement par l'action combinée des molécules solubles du SASP et des EV. Nous concluons que les macrophages sénescents sécrètent des signaux prolifératifs et inflammatoires dans les cellules réceptrices, ce qui suggère leur rôle potentiel dans le développement de cancer. Le traitement avec le navitoclax élimine les macrophages sénescents et pourrait prévenir leurs effets pathologiques. / Aging is the first risk factor for several diseases such as atherosclerosis, fibrosis, Alzheimer’s, type 2 diabetes and cancer. The accumulation of senescent cells with age contributes to development of age-related diseases by inducing chronic inflammation. This inflammation is induced by the senescence-associated secretory phenotype (SASP). During senescence, there is also an increase of extracellular vesicles (EV) secretion. EVs are lipid bilayer structures that allow the transport of active molecules to recipient cells. In addition, EVs participate in pathologic effects of senescent cells. Thus, we propose that senescent macrophages participate in development of age-related diseases by inducing inflammation through the combined effect of SASP soluble factors and EV. First, we established a model of senescent macrophages induced by the oncogene Raf-1. Transcriptional analysis of our model demonstrated an Nf-κB-regulated inflammatory profile. EV secretion is also increased by senescent macrophages. Moreover, EVs derived from senescent macrophages are enriched in miRNA, such as miR-21, miR-155 and miR-132, as well as ribosomal proteins, Alix protein an Mvp protein. Secretion of senescent macrophages induce senescence escape in MEF cell, probably through the combined action of SASP soluble factor and EV. We conclude that senescent macrophages secrete proliferative and inflammatory signals in recipient cell, suggesting their potential role in cancer development. Treatment with navitoclax eliminates senescent macrophages and may prevent their pathological effects.

La sénescence et l’apoptose sont deux mécanismes oncosupresseurs induits dans les lésions pré-malignes et capables de s’opposer à la prolifération cellulaire incontrôlée induite par l’activation d’oncogènes mitogéniques. Leur inhibition est nécessaire à la conversion d’une lésion bénigne en tumeur maligne. Nous avons démontré que les gènes embryonnaires TWIST1, TWIST2 et SNAI3 sont fréquemment réactivés dans les cancers humains. De par leur capacité à inactiver fonctionnellement la protéine oncosuppressive p53, ces facteurs embryonnaires permettent d’inhiber la sénescence et l’apoptose induites en réponse à l’activation d’oncoprotéines mitogéniques, de transformer in vitro des fibroblastes primaires murins et de leur accorder un pouvoir tumorigène. Dans les cellules épithéliales, cet échappement aux mécanismes de sauvegarde est associé à une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et à l’acquisition conséquente de capacités de migration, d’invasion et d’auto-renouvellement. Ces résultats nous ont donc permis de mettre en exergue un lien étroit entre l’inhibition des systèmes de sauvegarde cellulaire et l’EMT et de proposer que la réactivation des gènes embryonnaires tels TWIST ou SNAI3 soit suffisante pour promouvoir la conversion maligne et la dissémination précoce des cellules cancéreuses / Senescence and apoptosis, the two main oncosuppressive mechanisms activated in premalignant tumors, restrict cell proliferation in response to mitogenic oncogene activation. Their inhibition is required for malignant conversion of benign lesions. We demonstrated that TWIST1, TWIST2 and SNAI3 embryonic genes are frequently reactivativated in human cancers. By functionally inactivating the p53 oncosuppressive protein, these embryonic factors override oncogene-induced senescence and apoptosis and cooperate in vitro with mitogenic oncoproteins in murine primary fibroblast transformation, providing cells with tumorigenic potential. In epithelial cells, failsafe program escape is associated with an epithelialmesenchymal transition (EMT), and the consequent acquisition of motility, invasive properties and selfrenewal capabilities. These data highlight an intimate crosstalk between failsafe program escape and EMT and suggest that reactivation of embryonic genes such as TWIST or SNAI3 is sufficient to promote both malignant conversion and early cancer cell dissemination

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les télomères sont des structures nucléo-protéiques présentes à l'extrémité des chromosomes. Ils sont un des facteurs garant de la stabilité génomique. Ils assurent la protection des extrémités des chromosomes et leur entière réplication. Les dysfonctionnements du télomère sont impliqués dans la tumorigénèse et le vieillissement.Un des rôles majeurs des télomères est d'éviter que les extrémités des chromosomes ne soient reconnues comme des cassures double brin de l'ADN et traitées comme telles par la machinerie de réparation. Cependant, de nombreuses protéines impliquées dans la reconnaissance et le métabolisme des cassures double brin, comme la protéine Tel1 et le complexe MRX par exemple, sont présentes au niveau des télomères et participent au maintien de leur taille par la télomérase. En s'appuyant sur cette analogie, j'ai étudié le rôle télomérique de l'endonucléase Sae2 et de l'hélicase Sgs1, impliquées dans l'étape de dégradation du brin 5' qui précède la réparation des cassures double brin de l'ADN par recombinaison.Les rôles des protéines Sae2 et Sgs1 ont été étudiés sur les télomères natifs et sur les télomères érodés lors de la sénescence réplicative. L'ensemble de mes résultats suggèrent que, bien que les télomères érodés en absence de télomérase soient reconnus comme une cassure double brin de l'ADN et traités comme tels par les nucléases et hélicases, le rôle majeur de Sae2 et Sgs1 au niveau des télomères natifs serait de les protéger contre des recombinaisons illégitimes au cours de leur réplication. / Telomeres are nucleoprotein complexes that protect the extremities of linear chromosomes, avoiding end-to-end fusions and nucleolytic degradation of chromosome ends. The failure of cells to properly maintain telomeres can be an important source of chromosome instability involved in cancer progression and aging.A major role of telomeres is to prevent chromosome ends from being recognized as damage-induced double-strand DNA breaks (DSBs). However, many proteins involved in recognition and processing of DSBs are also involved in telomeres maintenance, like Tel1 and MRX. Based on this analogy, I have studied the role at telomeres of the role of the endonuclease Sae2 and the helicase Sgs1, two proteins that have a key function in the processing of DSBs through nucleolytic degradation of their 5' end.The role of protein Sae2 and Sgs1 has been studied at native and eroded telomeres. My results showed that eroded telomeres, in telomerase deficient cells, are recognized and resected as a double-strand break DNA by a set of nucleases and helicases including Sae2 and sgs1. In contrast, the main role of Sae2 and Sgs1 at native telomeres would be to protect telomeres against illegitimate recombination during replication.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique ou associée à une maladie sous-jacente est un trouble inexpliqué dont les formes graves, chez l'adulte comme le nouveau-né, restent mortels et pour lequel à ce jour, aucun traitement satisfaisant n'est disponible. Elle est caractérisée par une augmentation anormale de la pression artérielle pulmonaire (PAP) moyenne supérieur à 25 mmHg au repos et 30 mmHg à l'effort alors que chez un sujet sain elle est comprise entre 10 et 15 mmHg. L'hyperplasie des cellules musculaires lisses artérielle pulmonaire (CML-AP) est le principal déterminant du processus de remodelage vasculaire pulmonaire qui sous-tend l'hypertension artérielle pulmonaire.Il existe cependant des similitudes entre le cancer et l'hypertension artérielle pulmonaire. En effet, certains dysfonctionnements cellulaires et métaboliques sont communs aux deux maladies. En effet, des anomalies sont souvent retrouvées à la fois dans le cancer et dans les pathologies prolifératives, comme une mutation du gène codant pour le facteur de transcription p53, l'inactivation post-transcriptionnelle de p53 via l'inhibition de son interaction avec son régulateur négatif MDM2 (murine à double minute 2), l'augmentation de l'activité de la télomérase ainsi que la translocation de la sous-unité TERT vers la mitochondrie.Un moyen thérapeutique de choix dans le cancer ou autre pathologie proliférative est l'induction d'une sénescence cellulaire.Dans notre première étude, nous avons induit la sénescence des CML-AP en inhibant l'interaction p53-MDM2 en utilisant la Nutlin-3a, antagoniste spécifique et puissant de la liaison p53-MDM2, afin de limiter sa dégradation par le protéasome et ainsi augmenter son activité. Dans notre deuxième étude nous avons induit une sénescence des CML-AP en inhibant génétiquement ou pharmacologiquement la télomérase. Ces deux études ont montré que l'induction d'une sénescence cellulaire prévient et réverse partiellement l'HTAP dans différents modèles expérimentaux, en diminuant le nombre de CML-AP prolifératives et en augmentant le nombre de cellules sénescentes (p21-positives) sans induire davantage d'apoptose. Nous avons également confirmé l'implication de l'activité de la télomérase dans le développement de l'hypertension artérielle pulmonaire expérimentale ainsi que la translocation de la sous unité TERT dans la mitochondrie au cour de l'HTAP.La sénescence cellulaire semble donc être une cible thérapeutique de choix dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. / Pulmonary artery hypertension (PH) occurring as an idiopathic condition or associated with an underlying disease is an unexplained disorder whose sever forms in adults and neonates are fatal and for which no satisfactory treatment is available. PH is characterized by an abnormal increase in pulmonary artery pressure (PAP) greater than 25 mmHg at rest and 30 mmHg during exercise while in a healthy person is between 10 and 15 mmHg. Hyperplasia of pulmonary artery smooth muscle cells (PA-SMCs) is the primary determinant of the pulmonary vessel remodeling process that underlies PH.However, similarities exist between cancer and PH. Indeed, some cellular and metabolic dysfunctions are common to both diseases. Abnormalities are often found in both cancer and proliferative disorders, such as an inactivating mutation in the gene encoding the transcription factor p53, a post-transcriptional p53 inactivation via interaction of the p53 protein with its negative regulator MDM2 (mouse double minute 2), increasing the telomerase activity and translocation of the TERT subunit to mitochondria.A selecting means in therapeutic cancer or other proliferative diseases is the induction of cellular senescence.In our first study, we induced CML-AP senescence by inhibiting the p53-MDM2 interaction using Nutlin-3a, a specific and potent antagonist of the p53-MDM2 binding, to limit its degradation by the proteasome and thus increase its activity. In our second study we induced CML-AP senescence by genetical or pharmacological inhibition of telomerase. Both studies showed that the induction of cellular senescence in PA-SMCs prevents and partially reverses PH in different experimental models, by reducing the number of proliferative CML-AP and increasing the number of (p21-positive) senescent cells without inducing more apoptosis. We also confirmed the involvement of telomerase activity and the translocation of the TERT subunit in the mitochondria during PH development.