Objectif : La mortalité précoce chez la population psychiatrique, notamment atteinte de schizophrénie, est un phénomène fort étayé dans la littérature médicale et l’exposition aux antipsychotiques a été postulée pour expliquer, en partie, celle-ci. À notre connaissance, aucune étude ne s’est intéressée à la mortalité précoce auprès des utilisateurs de clozapine. L’objectif de cette étude est l’exploration des causes spécifiques de la mortalité précoce chez ceux-ci, dont la mortalité subite, inattendue et d’origine indéterminée, et de leurs caractéristiques au moment du décès. Méthodologie : Le devis est de type non expérimental, rétrospectif et descriptif par séries de cas. La population à l’étude est constituée de sujets âgés entre 18 et 64 ans utilisateurs de clozapine au moment du décès. Des variables sociodémographiques, psychiatriques, médicales, pharmacologiques et en lien avec la cause, l’origine et les circonstances du décès, incluant l’autopsie, ont été analysées. Résultats : L’échantillon est composé de 100 sujets pour lesquels 67 ont fait l’objet d’une autopsie. L’âge moyen au moment du décès est de 47,4 ans (écart-type de 9,1 ans). La principale cause de mortalité est la mort subite, inattendue et d’origine indéterminée (n = 63; 63,0%). Si une origine naturelle est déterminée, elle est d’abord pulmonaire (n = 11; 37,9%), principalement en lien avec la pneumonie (n = 8; 72,7%). Une association significative entre la mort subite, inattendue et d’origine indéterminée, et le diagnostic de schizophrénie (valeur-p = 0,022), la dyslipidémie (valeur-p = 0,003) et la plage horaire de la survenue du décès (valeur-p = 0,020) est observée. La majorité, s’élevant à 53,5%, des individus décédés d’une mort subite, inattendue et d’origine indéterminée, dont la nature indéterminée est confirmée par l’autopsie, survient la nuit. Conclusion : La mort subite, inattendue et d’origine indéterminée est la principale cause de mortalité auprès des utilisateurs de clozapine. Elle est associée au diagnostic de schizophrénie et à la plage horaire de la survenue du décès, dont la prépondérance s’avère nocturne, à l’instar de la mort subite chez les épileptiques, appelée Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Déclaration d’intérêt : Aucun. / Objective: Early mortality is associated to psychiatric disorders, especially schizophrenia. Antipsychotics may explain, at least partly, this phenomenon. To our knowledge, there is no literature regarding early mortality among clozapine users. The purpose of this study is to explore the causes of early mortality among these individuals, including sudden, unexpected, and undetermined death, and their related characteristics. Methodology: This study is a non-experimental, retrospective and descriptive case series. The population is aged from 18 to 64 years old and used clozapine at the time of their death. Sociodemographic, psychiatric, medical, pharmacological variables and others related to the cause, origin and circumstances of the death, including autopsy, were analyzed. Results: The sample size is 100 participants. Of these, 67 were autopsied. The mean age at the time of death is 47,4 years (+/- 9,1 years). The leading cause of death is sudden, unexpected death of undetermined origin (n = 63, 63,0%). If a natural origin is determined, it is primarily related to a pulmonary disorder (n = 11; 37,9%), mainly pneumonia (n = 8, 72,7%). A significant association between sudden, unexpected, and undetermined death, and the diagnosis of schizophrenia (p-value = 0,022), dyslipidemia (p-value = 0,003), and time slot of occurrence of death (p-value = 0,020) is observed. Fifty-three percent of patients with sudden unexpected death of undetermined origin, meaning a medical cause could not be identified following an autopsy, died during their sleep or at night. Conclusion: Sudden, unexpected and undetermined death is the leading cause of death among clozapine users. It is associated with schizophrenia and the time slot of the occurrence of death, whose preponderance is nocturnal, as Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is. Declaration of interest: None.

Antecedentes: Los síndromes convulsivos son un problema de salud pública, pues existen 50 millones de personas diagnosticadas a nivel mundial, 80% en países de ingresos bajos/medianos. Estos pacientes tienen más riesgo de morir. Muchas madres optan por parto por cesárea sin necesidad médica exponiendo al feto a riesgos innecesarios. Objetivo: Evaluar si existe asociación entre nacimiento por cesárea y otros factores prenatales/perinatales/infancia temprana, con el desarrollo de convulsiones/epilepsia en 15 años de seguimiento. Metodología: Estudio tipo cohorte, sub-análisis del estudio “Young-Lives” que incluyó niños nacidos entre 2001-2002 (cohorte menor) en Etiopía, India, Perú y Vietnam. Los desenlaces fueron desarrollo de convulsiones/epilepsia en los primeros 6-18 meses de vida, y hasta los 15 años de edad. Se calcularon riesgos relativos crudos y ajustados (RRa) usando regresión de Poisson en forma multinivel. Resultados: Hubo 7497 participantes, 1806 de Etiopía, 1891 India, 1860 Perú, y 1940 Vietnam. Hasta los 6-18 meses, desarrollaron convulsiones 2.72% en Etiopía, 2.05% en India, 0.58% en Perú, y 0.25% en Vietnam. Hasta los 15 años, 3.36% en Etiopía, 4.30% en India, 1.71% en Perú, y 0.75% en Vietnam. Los nacidos por cesárea tuvieron más riesgo de desarrollar convulsiones/epilepsia que los nacidos en el hospital por parto vaginal hasta los 6-18 meses (RRa 2.37; IC95% 1.20-4.67), y hasta los 15 años (RRa 1.95; IC95% 1.05-3.65). Otros factores asociados fueron sexo masculino, madre adolecente, y caídas con vómitos/pérdida de conciencia. Conclusiones: Haber nacido por cesárea se asoció a desarrollo de convulsiones hasta los 6-18 meses, y en menor medida hasta los 15 años. Desarrollar convulsiones hasta los 6-18 meses también se asoció a sexo masculino y caídas con vómitos/pérdida de conciencia. Desarrollar convulsiones hasta los 15 años además se asoció a tener una madre menor de 20 años y caídas con/sin vómitos/pérdida de conciencia. / Background: Seizures are a global health problem that affects 50 million people worldwide, 80% of which are in low/medium income countries. These patients have a higher risk of death. Many mothers opt for a Caesarean section (C-Section) with no medical necessity exposing the fetus to unnecessary risks. Objective: To assess association of birth by C-Section and other antenatal, perinatal and early childhood factors with development of seizures/Epilepsy during 15 years of follow-up. Methods: Cohort study, sub-analysis of “Young-Lives,” including children born between 2001-2002 in Ethiopia, India, Peru and Vietnam. Outcomes include occurrence of seizures/Epilepsy in the first 6-18 months after birth, and until 15 years. Crude and Adjusted Relative Risk (aRR) were calculated using multilevel Poisson regression. Results: There were 7497 participants, 1806 in Ethiopia, 1891 in India, 1860 in Peru, and 1940 in Vietnam. Until 6-18 months, 2.72% developed seizures in Ethiopia, 2.05% in India, 0.58% in Peru, and 0.25% in Vietnam. Until 15 years, 3.36% in Ethiopia, 4.30% in India, 1.71% in Peru and 0.75% in Vietnam. Birth by C-Section had higher risk of developing seizures/Epilepsy than children born by in-hospital vaginal birth, until 6-18 months (aRR 2.37; IC95% 1.20-4.67), and until 15 years (aRR 1.95; IC95% 1.05-3.65). Other identified factors were born male, teenager mother, and falls with vomits/loss of consciousness. Conclusions: Children born by C-Section had higher risk of developing seizures in the first 6-18 months of life and until 15 years. Developing seizures until 6-18 months was also associated with born male, and having fell with vomit/loss of consciousness. Additionally, developing seizures until 15 years was associated with having a teenage mother and having fell with, and without vomit/loss of consciousness. / Tesis

Les différences sexuelles ne se limitent pas uniquement aux organes de reproduction, elles sont aussi très marquées dans plusieurs pathologies humaines. De ce fait, les études impliquant un seul sexe ne pourraient jamais permettre d’élucider les mécanismes qui sous-tendent ces pathologies. De plus, l’exclusion des femelles/filles/femmes des protocoles de recherche a des impacts négatifs sur la qualité de vie des patients, plus spécifiquement celle des filles et femmes. Des études récentes ont suggéré que la testostérone et ses métabolites affectent le développement de l’hippocampe aux niveaux biochimique, morphologique et fonctionnel. En revanche, les données ne sont pas aussi extensives que celles de leurs rôles chez les adultes. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels l’hormone stéroïdienne influence le développement du cerveau facilitera l’identification des cibles thérapeutiques de plusieurs maladies neurodéveloppementales qui affectent le fonctionnement de l’hippocampe. Afin de se développer adéquatement, le cerveau mâle requiert une exposition aux hormones sexuelles mâles pendant une période de temps donnée. En revanche, le cerveau femelle possède une phase critique peu après la naissance au cours de laquelle une exposition aux hormones sexuelles mâles le masculinise en produisant des caractéristiques comparables à celles rencontrées chez des mâles biologiques. Ainsi, la capacité de manipuler les cerveaux femelles dans le but de les masculiniser représente un outil expérimental important pour investiguer les différences sexuelles. Du fait que les hormones sexuelles telles que la testostérone et l’estradiol représentent respectivement l’élément caractéristique de chacun des sexes, cette thèse a pour objectif de disséquer l’implication de la testostérone dans le développement et le fonctionnement du cerveau en étudiant en plus des rats mâles et femelles, des femelles traitées avec la testostérone ainsi que des mâles rendus insensibles à la testostérone. En premier lieu, nous avons investigué sur un système de neurotransmission spécifique, à savoir le système GABAergique, qui est important pour le contrôle des convulsions communément observées dans l’épilepsie. Ce système possède des particularités notables en fonction du sexe, particularités qui pourraient être l’une des causes de la prédisposition des mâles à l’épilepsie. En effet, notre étude révèle qu’au niveau basal, les femelles ainsi que les mâles insensibles à la testostérone montrent très tôt au cours de leur développement une localisation à la membrane du co-transporteur KCC2 qui régule la force de la neurotransmission inhibitrice. Par ailleurs, nous avons aussi détecté des niveaux élevés du neurotrophine BDNF qui est un puissant modulateur du fonctionnement des cellules GABAergiques, ceci, au cours de la première semaine postnatale. Par ailleurs, chez les adultes, nous avons trouvé que les femelles ainsi que les mâles insensibles à la testostérone montrent une augmentation de la transmission GABergique spontanée comparativement aux mâles et aux femelles qui ont été exposées à la testostérone. En somme, ces données démontrent que le fonctionnement de la circuiterie GABAergique est modulé par le niveau de testostérone périnatal, ce qui suggère d’un rôle des hormones sexuelles dans la régulation de l’excitabilité cellulaire. De plus, les différences sexuelles dans le cerveau sont largement déterminées par des facteurs extrinsèques. Parmi ces derniers, le stress du début de la vie est un facteur extrinsèque puissant qui altère l’habileté à contrôler la rétroaction négative des glucocorticoïdes sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Le stress est également connu pour affecter différentiellement les rats mâles comparativement aux femelles. Nous démontrons alors que la corticostérone rend l’hippocampe vulnérable à une seconde insulte, telle que les épilepsies induites par l’hyperthermie. En effet, chez les rats traités à la corticostérone, la latence d’induction des épilepsies par hyperthermie est réduite, le temps de récupération plus long et le nombre d’évènements épileptiques plus nombreux. En outre, nous avons trouvé que tous ces effets sont plus proéminents chez les mâles que chez les femelles. Ces données confirment l’existence d’un lien entre le stress du début de la vie et la susceptibilité aux convulsions hyperthermiques chez les rats mâles et femelles. Une meilleure compréhension des conséquences des convulsions fébriles pourrait aider dans le pronostic et le traitement des patients souffrant d’épilepsie. Somme toute, cette thèse met en lumière le rôle complexe des hormones sexuelles dans la régulation des circuits GABAergiques, des réponses au stress et de l’hyperexcitabilité du cerveau en développement. Une meilleure compréhension des mécanismes pathologiques propres aux modèles animaux mâles et femelles résulterait en de meilleures interventions et thérapies aussi bien chez les hommes que les chez les femmes. / Sex differences extend far beyond reproductive health — there is a widespread prevalence of sex differences in many human diseases and conditions. Therefore, studies limited to a single-sex cannot fully give a comprehensive picture of the underlying disease mechanisms, and the neglect of females/girls/women in biological research negatively impacts patients' quality of life, especially women. Recent data suggest that testosterone and its metabolites affect the hippocampus during development at the biochemical, morphological, and functional levels, although the data are not nearly as extensive as what is known in adults. Therefore, a better understanding of these effects will elucidate steroid hormone-dependent mechanisms of brain development and, possibly, help identifying ways to mitigate the burden of the many neurodevelopmental disorders that involve hippocampal function. The male brain is unique in that it must be exposed to male sex hormones for a fixed period of time, which is so-called critical period. This is deemed a critical period because if androgens levels do not rise at this time in males, the brain will fail to be masculinized. The female brain, on the other hand, has a sensitive period shortly after birth, during which exposure to male sex hormones may masculinize the brain and produce features comparable to those seen in biological males. This capacity to manipulate females toward more masculinized brains represent an important experimental tool to investigate sex differences. Because sexual hormones, such as testosterone and estradiol, are a distinct point of divergence between sexes, my thesis proposes to study the implication of testosterone by using, in addition to male and female animals, females treated with testosterone as well as testosterone-insensitive male rats. First, we investigated a specific neurotransmitter system, the GABAergic system, which contributes to the control of seizures commonly observed in epilepsies. This system shows robust differences between males and females, which may be involved with the predisposition to epilepsy observed in males. Our study revealed that at baseline conditions female and testosterone-insensitive male rats show an earlier localization at the membrane of the chloride co-transporter KCC2, which regulates the strengths of inhibitory neurotransmission, and higher levels of the neurotrophin BDNF, which is a powerful modulator of GABAergic cell function, during the first postnatal week. In addition, we found that female and testosterone-insensitive male rats show enhanced spontaneous GABA synaptic transmission when compared to males and testosterone-exposed females in adults. Overall, these data show that perinatal testosterone levels modulate GABAergic circuit function, suggesting a role of sex hormones in regulating cell excitability. Second, sex differences in the brain are largely determined by extrinsic factors. Early-life stress is one such powerful extrinsic factor that impairs the ability to control glucocorticoid negative feedback on the HPA axis. Stress is also known to differentially affect male and female rats. Here, we show that corticosterone alone renders the hippocampus vulnerable to a second insult, namely hyperthermia-induced seizures, in fact in corticosterone-treated rats the latency to hyperthermia-induced seizures was shorter, the recovery time longer, and a larger number of hyperthermia-induced seizures. Further, these effects were a lot more prominent in males than in females. These findings support a link between early-life stress and hyperthermic seizure susceptibility in both male and female rats. A better understanding of the consequences of febrile seizures could help improve the prognosis and treatment of patients with epilepsy. Altogether, these findings shed light on the complex roles of sex hormones in regulating GABAergic circuits, stress responses and circuit hyper-excitability in the developing brain. A better understanding of disease-mechanisms underlying male and female animal models could lead to better interventions and therapeutics in both men and women.

Problématique: Plus de 50 millions de personnes dans le monde ont de l’épilepsie, une condition neurologique caractérisée par des crises spontanées récidivantes. Malgré les nombreux médicaments anticrises disponibles, plus du tiers des patients continue à présenter des crises invalidantes, souvent accompagnées de blessures (dues à des chutes, fractures, brûlures, etc.) et parfois même de mort subite par arrêt cardio-respiratoire. La détection de crises avec des objets connectés a été un sujet de recherche en croissance au cours des dernières années. Cependant, les études se sont principalement concentrées sur la détection de crises généralisées tonico-cloniques plutôt que sur les crises focales. Question de recherche: Ce projet porte sur la détection de crises épileptiques de types focales avec altération de l’état de conscience (FIAS) via des signaux électrophysiologiques non invasifs captés par un chandail connecté (chandail intelligent Hexoskin) et en utilisant des méthodes d’apprentissage automatique. Méthodologie: Des patients avec épilepsie ont été recrutés à l’unité de monitoring d’épilepsie (UME) du CHUM pour porter le chandail Hexoskin. Celui-ci mesure trois différents signaux, soit l’électrocardiographie (ECG), l’accélérométrie et les signaux respiratoires. De ces signaux, 82 caractéristiques ont été extraites et des classificateurs d’apprentissage automatique ont été entraînés pour détecter le début des crises épileptiques. Résultats obtenus: Vingt-sept patients ont porté le chandail de manière continue pendant plus de 4 750 heures. 113 FIAS ont été enregistrées. Un modèle XGBoost avec une fenêtre de 10 sec et un chevauchement de 5 secondes ont donné les meilleurs résultats. En utilisant un seuil de 0,65, nous avons détecté 71 crises, ce qui a donné une sensibilité de 66 %, un temps en alerte de 15 % et un taux de fausses alertes (FAR) de 30 par 24 heures. Un seuil de 0,85 a permis de réduire les fausses alertes (8 % du temps en alerte, FAR de 21 par 24 heures), mais avec une sensibilité inférieure de 57 %. Les performances ont varié d'un patient à l'autre : la sensibilité était élevée et le FAR était faible pour certains patients, et inversement pour d'autres, indiquant une variabilité dans l'efficacité de l'algorithme selon les patients. Conclusions: Les résultats suggèrent qu’il est possible de détecter les FIAS avec le chandail Hexoskin mais que le taux de fausse alarme reste en général un peu trop élevé. / Problem Statement: More than 50 million people worldwide have epilepsy, a neurological condition characterized by recurrent, spontaneous seizures. Despite the availability of numerous antiseizure drugs, more than a third of patients continue to experience seizures, often accompanied by injuries (such as falls, fractures, burns) and, in some cases, sudden death due to cardiorespiratory arrest. Seizure detection using wearable technology has become a growing research area in recent years. However, most studies have focused on generalized tonic-clonic seizures rather than focal seizures. Research Question: This project investigates the use of machine learning methods applied to non-invasive physiological signals recorded by a connected shirt (the Hexoskin smart shirt) to detect focal impaired awareness seizures (FIAS). Methodology: Patients with epilepsy were recruited from the epilepsy monitoring unit (EMU) at the University of Montreal Hospital Center (CHUM) and wore the Hexoskin shirt, which measures three different signals: electrocardiography (ECG), accelerometry, and respiratory signals. From these signals, 82 features were extracted, and machine learning classifiers were trained to detect the onset of epileptic seizures. Results: A total of 113 FIAS from 27 patients were analyzed in this study. Patients wore the shirt continuously for over 4,750 hours. A XGBoost Model using a window of 10 seconds and overlap of 5 seconds gave the best results. Using a threshold of 0.65, we detected 71 seizures, yielding a sensitivity of 66%, a warning time of 15%, and a false alarm rate (FAR) of 30 per 24 hours. A threshold of 0.85 reduced false alarms (8% warning time, FAR of 21 per 24 hours) but also resulted in lower sensitivity (57%). The performance varied between patients: some had high sensitivity and low FAR, while others showed the opposite, indicating variability in the algorithm’s effectiveness across patients. Conclusions: The results suggest that, while the false alarm rate remains somewhat high, it is possible to detect FIAS. It was also observed that seizures in some patients were more easily detectable than in others, which may be explained by the significant variability in seizure semiology.

Afrikaans text / The Canadian and South African legal systems established equivalent constitutional values and principles pertaining to searches conducted with or without a valid search warrant. It creates the basis for a comparative study on this particular aspect. The Supreme Court of Canada held in R v A. M 2008 S.C.C 19 random sniffer dog searches conducted without neither a reasonable suspicion nor any legislative authority on learners enrolled in public schools, is unconstitutional due to its infringement of a learner's reasonable expectation to privacy, as protected in section 8 of the Canadian Charter of rights and Freedoms. South African learners are randomly search by law enforcement officers by using sniffer dogs for purposes of detecting the possession of illegal drugs in instances without neither a reasonable suspicion nor statutory authority. The search is subsequently conducted in terms of the common law. The common law is not regarded as law of general application to limit a fundamental right in terms of the limitation clause. By taking into consideration the ratio in R v A. M (supra) the conclusion is subsequently that random sniffer dog searches conducted on learners in South African public schools, without neither a reasonable suspicion nor statutory authority, is unconstitutional which infringes section 14 of the Constitution of South Africa of 1996. / Die basis vir hierdie studie is ontleen aan die ooreenstemmende vereistes en beginsels in die Kanadese en Suid Afrikaanse reg ten aansien van deursoekings met of sonder 'n wettige lasbrief uitgevoer. In die Kanadese beslissing van R v A.M 2008 SCC 19 is die grondwetlikheid van ewekansige deursoekings met behuip van snuffelhonde op leerders sonder statutere magtiging uitgevoer, deur die Supreme Court of Canada as ongrondwetlik bevind aangesien 'n leerder wel oor 'n redelike verwagting op privaatheid beskik. Indien leerders sonder 'n redelike vermoede en statutere magtiging met behuip van snuffelhonde deursoek word, geskied dit ingevolge die gemenereg en dit word nie beskou as 'n algemeen geldende reg om 'n fundamentele reg kragtens die beperkingsklousule te beperk nie. Met inagneming van die ratio in R v A.M (supra) kan daar dus tot die gevolgtrekking gekom word dat ewekansige deursoekings met behulp van snuffelhonde op Suid Afrikanse leerders in die afwesigheid van 'n redelike vermoede asook sonder statutere magtiging uitgevoer, tans ongrondwetlike optrede daarstel wat op artikel 14 van die Grondwet van 1996 inbreuk maak. / Law (College) / LL.M.

Afrikaans text / The Canadian and South African legal systems established equivalent constitutional values and principles pertaining to searches conducted with or without a valid search warrant. It creates the basis for a comparative study on this particular aspect. The Supreme Court of Canada held in R v A. M 2008 S.C.C 19 random sniffer dog searches conducted without neither a reasonable suspicion nor any legislative authority on learners enrolled in public schools, is unconstitutional due to its infringement of a learner's reasonable expectation to privacy, as protected in section 8 of the Canadian Charter of rights and Freedoms. South African learners are randomly search by law enforcement officers by using sniffer dogs for purposes of detecting the possession of illegal drugs in instances without neither a reasonable suspicion nor statutory authority. The search is subsequently conducted in terms of the common law. The common law is not regarded as law of general application to limit a fundamental right in terms of the limitation clause. By taking into consideration the ratio in R v A. M (supra) the conclusion is subsequently that random sniffer dog searches conducted on learners in South African public schools, without neither a reasonable suspicion nor statutory authority, is unconstitutional which infringes section 14 of the Constitution of South Africa of 1996. / Die basis vir hierdie studie is ontleen aan die ooreenstemmende vereistes en beginsels in die Kanadese en Suid Afrikaanse reg ten aansien van deursoekings met of sonder 'n wettige lasbrief uitgevoer. In die Kanadese beslissing van R v A.M 2008 SCC 19 is die grondwetlikheid van ewekansige deursoekings met behuip van snuffelhonde op leerders sonder statutere magtiging uitgevoer, deur die Supreme Court of Canada as ongrondwetlik bevind aangesien 'n leerder wel oor 'n redelike verwagting op privaatheid beskik. Indien leerders sonder 'n redelike vermoede en statutere magtiging met behuip van snuffelhonde deursoek word, geskied dit ingevolge die gemenereg en dit word nie beskou as 'n algemeen geldende reg om 'n fundamentele reg kragtens die beperkingsklousule te beperk nie. Met inagneming van die ratio in R v A.M (supra) kan daar dus tot die gevolgtrekking gekom word dat ewekansige deursoekings met behulp van snuffelhonde op Suid Afrikanse leerders in die afwesigheid van 'n redelike vermoede asook sonder statutere magtiging uitgevoer, tans ongrondwetlike optrede daarstel wat op artikel 14 van die Grondwet van 1996 inbreuk maak. / Law (College) / LL.M.

Before 1994 criminal procedure was subject to the sovereignty of Parliament and the untrammelled law enforcement powers of the executive which resulted in the authoritarian and oppressive criminal justice system of the apartheid era. The Constitution, Act 108 of 1996 has since created a democratic state based on the values of the supremacy of the Constitution and the rule of law. The basic principles of criminal procedure are now constitutionalised in the Bill of Rights. The Bill of Rights protects the fundamental rights of individuals when they come into contact with organs of the state which includes the police. The Criminal Procedure Act 51 of 1977 authorises the police to search for and to seize articles, and has long provided the only legal basis for obtaining warrants to search for and to seize articles and for performing such actions without a warrant in certain circumstances. Generally the standard for these measures and actions taken under their purview has been one of reasonableness. Since the birth of the Constitution there has been additional constraints on search and seizure powers. Not only are there now constitutionalised standards by which such legal powers are to be measured, but there is also the possibility of excluding evidence obtained in course of a violation of a constitutional right. The provisions of the Criminal Procedure Act are now qualified by the Constitution. Where feasible a system of prior judicial authorisation in the form of a valid search warrant obtained on sworn information establishing reasonable grounds is a precondition for a valid search or seizure. Search and seizure without a warrant is permitted only in exceptional circumstances such as an immediate threat to person or property. By prohibiting unreasonable searches and seizures the Constitution places important limits on police efforts to detect and investigate crime. The Constitution appreciates the need for legitimate law enforcement activity. / Criminal and Procedural Law / LL.M.

The State as the representative of the victims of crime is expected to protect those vulnarable group of people with due regard to the rights of the perpetrators’s of crime. It is imperative that the law of general application which is aimed at protecting victims of crime, be sufficiently effective to protect the victims. The Criminal Procedure Act 51 of 1977 is aimed at assisting the police to conduct pre-trial criminal procedure in order to bring perpetrators of crime to book. Sections 36A, 36B, 36C and 37 (both previous and as amended) of the Criminal Procedure Act including chapter 5A of the South African Police Act, 1995 are explored in this dissertation. This dissertation examines the areas in the Criminal Procedure Act that make it problematic for the police to conduct efficient and effective crime detection through the ascertainment of bodily features of the suspected or accused person. The law in three foreign jurisdictions relating to this topic are investigated and compared in order to make recommendations and suggest possible solutions. / Criminal & Procedural Law / LL.M.

Les opioïdes restent encore à l’heure actuelle les composés pharmacologiques les plus efficaces pour traiter les différentes formes de douleurs, et donc fournir une analgésie thérapeutique. Cependant, l’administration répétée de ces composés entraîne des effets secondaires majeurs comme la dépression respiratoire, la tolérance, mais également, il a été montré que certains de ces opioïdes pouvaient engendrer des états proépileptiques. D’un point de vue thérapeutique, il existe donc un réel besoin pour de nouveaux et meilleurs traitements analgésiques, n’élicitant pas ces effets secondaires. Notre laboratoire étudie la signalétique des récepteurs couplés aux protéines G comme les récepteurs opioïdes et leur capacité de sélectivité fonctionnelle depuis des années, et en particulier celle du récepteur delta opioïde (DOP). En effet, celui-ci présenterait moins d’effets indésirables que le récepteur mu opioïde (MOP) qui est la cible principale des opioïdes classiques comme la morphine. Cependant, il semblerait que le DOP justement soit à l’origine des états proépileptiques précédemment décrits. Ainsi malgré la promesse initiale des agonistes delta par rapport à la diminution des effets secondaires, les effets proépileptiques de certains ont notamment contribué à une baisse d’intérêt vers le DOP et aucun de ses agonistes n’a pu passer les phases de tests cliniques. Cependant, il a été démontré que certains agonistes delta n’entraînaient pas d’effet proépileptique; tandis que d’autres oui. Comment expliquer un tel phénomène ? Ceci est la question que pose la présente recherche. Ainsi notre objectif sera d’obtenir et de comparer les signatures pharmacologiques des agonistes connus pour être proépileptiques versus ceux qui ne le sont pas ; par rapport à la transduction de signal via le récepteur delta opioïde et sa protéine G hétérotrimérique ; et par rapport à un de ses effecteurs principaux pour l’analgésie, un canal potassique rectifiant entrant. Cette comparaison se fera selon les paramètres du modèle classique de la pharmacologie, comme l’efficacité et la puissance ; mais également avec un outil plus récent appelé modèle opérationnel, utilisant des paramètres comme l’affinité et le coefficient de transduction. Pour se faire, le transfert d'énergie par résonance de bioluminescence ou BRET sera utilisé afin de caractériser les différentes voies signalétiques impliquées. Cette recherche s’inscrit dans un vaste contexte de collaboration entre différents laboratoires, et au sein de chacun d’entre eux, dans l’espoir de pouvoir synthétiser un jour, de meilleurs composés pharmacologiques, capables de cibler uniquement les voies médiatrices des effets thérapeutiques voulus, ici l’analgésie ; sans éliciter celles entraînant les effets secondaires associés, ici, les états proconvulsifs. L’aboutissement de cette recherche permettrait donc d’impacter la vie de millions de gens en souffrance, et c’est pourquoi il nous semble plus qu’important de continuer à l’entreprendre. / Opioids are still nowadays the most efficacious pharmacological compounds available to treat the different types of pain, and therefore provide a therapeutic analgesia. However, repeated administration of those compounds lead to major secondary effects like respiratory depression, tolerance, but also it was shown that some opioid compounds could induce seizures. From a therapeutical point of view, there is a serious need for new and better analgesic treatments that do not elicit such adverse effects. Our lab has been studying for years the signaletics of G-protein coupled receptors like the opioid receptors, and their capacity for functional selectivity, especially more recently the one of the delta opioid receptor (DOP). Indeed, this receptor elicits fewer adverse effects compared to the mu opioid receptor (MOP) that is the main target of all clinically used opioids such as morphine. However, it seems like the DOP itself would be responsible for the pro-epileptic states previously described. Thus, despite initial promises of the delta agonists towards reducing adverse effects whilst providing analgesia, the pro-convulsive effects that some seem to elicit have induced a loss of interest towards the DOP, and so far none of its agonists have gone further than pre-clinical trials. However, it has been shown that not all of those DOP agonists had those pro-convulsive adverse effects. How to explain such a phenomenon? This is the question which the present research will be asking. Thus our goal is to obtain and compare pharmacological signatures of the agonists known for being pro-convulsive versus those that are not ; regarding the transduction of signals through the delta opioid receptor and its heterotrimeric G-Protein ; and also regarding one of its main effectors to induce analgesia, an inwardly rectifying potassium channel. This comparison will be done according to the classical parameters of pharmacology, such as efficacy and potency ; but also according to the newest operational model, with parameters such as affinity and transduction coefficients. In order to do so, bioluminescence resonance energy transfer or BRET, will be used in order to characterize and quantify the signalling pathways there implicated. This research is embedded in a vast collaboration context, in between laboratories around the world, and within those laboratories as well, in hope to be able to one day synthesize, better pharmacological compounds, capable of targeting only the pathways responsible for the desired effects, here analgesia ; without triggering the associated adverse effects, here pro-convulsive states. The culmination of this research could allow to impact the lives of millions of people throughout the world, and this is why it is more than important for us to keep on pursuing it.

Le co-transporteur KCC2 spécifique au potassium et chlore a pour rôle principal de réduire la concentration intracellulaire de chlore, entraînant l’hyperpolarisation des courants GABAergic l’autorisant ainsi à devenir inhibiteur dans le cerveau mature. De plus, il est aussi impliqué dans le développement des synapses excitatrices, nommées aussi les épines dendritiques. Le but de notre projet est d’étudier l’effet des modifications concernant l'expression et la fonction de KCC2 dans le cortex du cerveau en développement dans un contexte de convulsions précoces. Les convulsions fébriles affectent environ 5% des enfants, et ce dès la première année de vie. Les enfants atteints de convulsions fébriles prolongées et atypiques sont plus susceptibles à développer l’épilepsie. De plus, la présence d’une malformation cérébrale prédispose au développement de convulsions fébriles atypiques, et d’épilepsie du lobe temporal. Ceci suggère que ces pathologies néonatales peuvent altérer le développement des circuits neuronaux irréversiblement. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas encore compris. Nous avons pour but de comprendre l'impact des altérations de KCC2 sur la survenue des convulsions et dans la formation des épines dendritiques. Nous avons étudié KCC2 dans un modèle animal de convulsions précédemment validé, qui combine une lésion corticale à P1 (premier jour de vie postnatale), suivie d'une convulsion induite par hyperthermie à P10 (nommés rats LHS). À la suite de ces insultes, 86% des rats mâles LHS développent l’épilepsie à l’âge adulte, au même titre que des troubles d’apprentissage. À P20, ces animaux presentent une augmentation de l'expression de KCC2 associée à une hyperpolarisation du potentiel de réversion de GABA. De plus, nous avons observé des réductions dans la taille des épines dendritiques et l'amplitude des courants post-synaptiques excitateurs miniatures, ainsi qu’un déficit de mémoire spatial, et ce avant le développement des convulsions spontanées. Dans le but de rétablir les déficits observés chez les rats LHS, nous avons alors réalisé un knock-down de KCC2 par shARN spécifique par électroporation in utero. Nos résultats ont montré une diminution de la susceptibilité aux convulsions due à la lésion corticale, ainsi qu'une restauration de la taille des épines. Ainsi, l’augmentation de KCC2 à la suite d'une convulsion précoce, augmente la susceptibilité aux convulsions modifiant la morphologie des épines dendritiques, probable facteur contribuant à l’atrophie de l’hippocampe et l’occurrence des déficits cognitifs. Le deuxième objectif a été d'inspecter l’effet de la surexpression précoce de KCC2 dans le développement des épines dendritiques de l’hippocampe. Nous avons ainsi surexprimé KCC2 aussi bien in vitro dans des cultures organotypiques d’hippocampe, qu' in vivo par électroporation in utero. À l'inverse des résultats publiés dans le cortex, nous avons observé une diminution de la densité d’épines dendritiques et une augmentation de la taille des épines. Afin de confirmer la spécificité du rôle de KCC2 face à la région néocorticale étudiée, nous avons surexprimé KCC2 dans le cortex par électroporation in utero. Cette manipulation a eu pour conséquences d’augmenter la densité et la longueur des épines synaptiques de l’arbre dendritique des cellules glutamatergiques. En conséquent, ces résultats ont démontré pour la première fois, que les modifications de l’expression de KCC2 sont spécifiques à la région affectée. Ceci souligne les obstacles auxquels nous faisons face dans le développement de thérapie adéquat pour l’épilepsie ayant pour but de moduler l’expression de KCC2 de façon spécifique. / The potassium-chloride cotransporter KCC2 decreases intracellular Cl- levels and renders GABA responses inhibitory. In addition, it has also been shown to modulate excitatory synapse development. In this project, we investigated how alterations of KCC2 expression levels affect these two key processes in cortical structures of a normal and/or epileptic developing brain. First, we demonstrate that KCC2 expression is altered by early-life febrile status epilepticus. Febrile seizures affect about 5% of children during the first year of life. Atypical febrile seizures, particularly febrile status epilepticus, correlate with a higher risk of developing cognitive deficits and temporal lobe epilepsy as adults, suggesting that they may permanently change the developmental trajectory of neuronal circuits. In fact, the presence of a cerebral malformation predisposes to the development of atypical febrile seizures and temporal lobe epilepsy. The mechanisms underlying these effects are not clear. Here, we investigated the functional impact of this alteration on subsequent synapse formation and seizure susceptibility. We analyzed KCC2 expression and spine density in the hippocampus of a well-established rodent model of atypical febrile seizures, combining a cortical freeze lesion at post-natal day 1 (P1) and hyperthermia-induced seizure at P10 (LHS rats). 86% of these LHS males develop epilepsy and learning and memory deficits in adulthood. At P20, we found a precocious increase in KCC2 protein levels, accompanied by a negative shift of the reversal potential of GABA (EGABA) by gramicidin-perforated patch. In parallel, we observed a reduction in dendritic spine size by DiI labelling and a reduction of miniature excitatory postsynaptic current (mEPSC) amplitude in CA1 pyramidal neurons, as well as impaired spatial memory. To investigate whether the premature expression of KCC2 played a role in these alterations in the LHS model, and on seizure susceptibility, we reduced KCC2 expression in CA1 pyramidal neurons by in utero electroporation of shRNA using a triple-probe electrode. This approach lead to reduced febrile seizure susceptibility, and rescued spine size shrinkage in LHS rats. Our results show that an increase of KCC2 levels induced by early-life insults affect seizure susceptibility and spine development and may be a contributing factor to the occurrence of hippocampal atrophy and associated cognitive deficits in LHS rats. Second, we investigated whether KCC2 premature overexpression plays a role in spine alterations in the hippocampus. We overexpressed KCC2 in hippocampal organotypic cultures by biolistic transfection and in vivo by in utero electroporation. In contrast to what was previously published, we observed that both manipulations lead to a decrease in spine density in the hippocampus, as well as an increase in spine head size in vivo. In fact, it has been previously shown that overexpressing KCC2 leads to an increase of spine density in the cortex in vivo. To prove that this discrepancy is due to brain regional differences, we overexpressed KCC2 in the cortex by in utero electroporation, and similarly found an increase in spine density and length. Altogether, our results demonstrate for the first time, that alterations of KCC2 expression are brain circuit-specific. These findings highlights the obstacles we will face to find adequate pharmacological treatment to specifically modulate KCC2 in a region-specific and time-sensitive manner in epilepsy.