Le test de vibration osseux vestibulaire se pratique sur un sujet assis en stimulant par un vibreur chaque mastoïde puis le vertex à 100 Hz. Il s’agit d’un test rapide, non invasif, d'exploitation récente de premier niveau utile pour dépister une asymétrie vestibulaire au fauteuil de consultation chez un patient vertigineux qui oriente vers une latéralité lésionnelle. Nous avons pu établir en clinique dans des lésions vestibulaires totales (LUVT), partielles (LUVP), des lésions du tronc cérébral et des malformations labyrinthiques et avec l'aide des découvertes fondamentales chez l'animal (Curthoys) que des stimulations vibratoires osseuses appliquées au crâne ou sur les mastoïdes stimulaient l’ensemble des structures vestibulaires des 2 côtés ; le nystagmus induit (NIV) était la résultante d'une asymétrie des réponses (Weber vestibulaire). Dans les LUVT et les LUVP le NIV bat habituellement du côté sain. Inversement, dans les déhiscences du canal antérieur (DCA) il bat du côté lésé du fait d’une facilitation de la conduction osseuse secondaire à l’existence d’une 3ème fenêtre. Les stimulations des mastoïdes sont habituellement plus efficaces que celles du vertex sauf dans les DCA. Le NIV n'est pas influencé par la compensation vestibulaire et persiste telle une "cicatrice vestibulaire". Ainsi il présente un intérêt médicolégal par exemple en médecine du travail. Ce test utile en cas de test calorique (TC) impossible intéresse les hautes fréquences vestibulaires et complète le HST, le HIT, le TC qui n'intéressent que les moyennes et basses fréquences. Il est plus sensible pour dépister une lésion périphérique que centrale. / The skull vibration induced nystagmus test performed with a vibrator applied on vertex and mastoids at frequencies of 30, 60, 100 Hz is a fast, recent, robust bed side examination test which reveals instantaneously a vestibular asymmetry (vibration induced nystagmus or VIN) in dizzy patients and is useful to indicate a lesion side. In clinical practice, results in patients with total unilateral vestibular lesions (TUVL), partial unilateral vestibular lesions (PUVL), brain stem diseases, labyrinthine malformations and results in animal experiments (Curthoys), suggest that bone vibrations applied to vertex or mastoids stimulate all the labyrinthine structures (semi circular canals and otoliths) on both sides at 100 Hz. The vibration induced nystagmus (VIN) is the result of asymmetric responses and is equivalent to a Vestibular Weber Test. In TUVL and PUVL the VIN usually beats toward the intact side and conversely beats toward the lesion side in superior semi-circular canal dehiscences in relation to bone conduction facilitation toward the lesion (third window mechanism). VIN is not modified by vestibular compensation mechanisms and remains permanently as a “vestibular scar”. Since it has been used in occupational medicine as a first level examination test. It is not intrusive and is useful in case of unfeasible caloric test (CT). It addresses vestibular high frequencies and complements HST, HIT and CT which adress middle and low frequencies. It is more sensitive to reveal peripheral than central neurological diseases.

Le développement de nouveaux matériaux pour augmenter les performances des capteurs biologiques est très important lorsqu'on sait que les signaux électriques constituent la base des évènements biologiques fondamentaux comme l’activité cérébrale, le battement du coeur ou la sécrétion hormonale. Ces signaux cellulaires sont souvent enregistrés avec des sondes qui nécessitent des modifications génétiques ou chimiques. Cependant, des signaux intrinsèques pourraient être exploités directement. Des matrices de microélectrodes extracellulaires (MEAs) et des transistors électrochimiques à base de polymères (OECTs) sont par exemple sensibles aux flux ioniques. Ils sont, de plus, non-invasifs et donnent des informations importantes sur l’activité cellulaire. Cependant, ils ne peuvent différencier les espèces ioniques impliquées dans les signaux pour l’obtention d’une image précise de l’activité électrique. Ce travail de thèse a ainsi consisté dans : le développement de polymères bivalents ion-sensibles et conducteurs électroniques, la démonstration de leur biocompatibilité avec des cellules bêta-pancréatiques, la fabrication de transistors OECTs intégrant ces matériaux et la preuve de concept de son applicabilité comme plateforme non-invasive pour la détection de flux ioniques. / The generation of novel materials to harness the power of biological sensors is extremely attractive because precisely configured electrical activities form the base of key biological events such as brain activity, heart beat or vital hormone secretion. Cellular signals are often recorded using probes that require genetic or chemical manipulation. Intrinsic signals offer the huge advantage to harness these properties without further transformations. Extracellular microelectrode arrays (MEAs) and polymer-based organic electrochemical transistor arrays (OECTs) rely on the movement of ions, are non-invasive and provide some information on cell activity. However, they cannot resolve fluxes of specific species as targeted ions to obtain a precise picture of cell/organ activity. In this context, this work has consisted on the development of multimodal ion-sensing polymers, demonstration of their biocompatibility to beta-cells, the engineer of original OECTs incorporating these materials and demonstration of their viability as non-invasive platform of electrical cell activity and specific ion fluxes.

Actuellement, les technologies sans fil sont omniprésentes dans les lieux de vie, de travail ou detransport de la population. Les recherches en dosimétrie numérique non-ionisante ont connu desavancées considérables notamment grâce à la capacité de calcul croissante des ordinateurs. Cesdernières années, la prise en compte de la variabilité dans la dosimétrie est devenue un enjeumajeur. Les sources de variabilité sont nombreuses, parmi elles, les conditions d'exposition aurayonnement électromagnétique peuvent induire des doses absorbées très différentes.La modélisation de canal de propagation en environnement intérieur a permis d'avoir uneconnaissance précise des conditions d'exposition d'un corps humain plongé dans cet environnement.Les modèles stochastiques montrent le caractère statistique de l'exposition des corpshumains. Cette thèse a pour but de développer une méthode statistique du calcul de la doseabsorbée par le corps et d'adapter le modèle de canal stochastique à la dosimétrie.L'étude statistique de l'exposition a révélé la nécessité d'obtenir les valeurs de Débit d'AbsorptionSpécifique corps entier dans le cas d'expositions à une onde plane pour tous les anglesd'incidence possibles. Compte tenu des temps de calcul particulièrement long en dosimétrie, uneméthode d'interpolation efficace, le krigeage, des valeurs de Débit d'Absorption Spécifique a étémise en œuvre. La méthode du krigeage permet alors d'obtenir les valeurs de Débit d'AbsorptionSpécifique pour tous les angles d'incidences et donc de calculer les deux premiers momentsdu Débit d'Absorption Spécifique.L'analyse de sensibilité aux paramètres du canal des moments du Débit d'Absorption Spécifiquea permis de connaître l'impact de chacun de ces paramètres. Le modèle de canal a pu être simplifié et donc adapté à la dosimétrie tout en quantifiant l'erreur d'approximation qu'implique cette simplification.Cette thèse répond à l'enjeu de la prise en compte de la variabilité en dosimétrie dans un environnementcomplexe et les outils mis en œuvre ouvrent la voie de l'étude de l'exposition danstous les environnements complexes. / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les légumineuses font parties des familles les plus cultivées à la fois pour l'alimentation humaine et pour l'alimentation animale. Une des maladies principales de la luzerne (Medicago sativa), plante fourragère la plus cultivée au monde, est la verticilliose causée par Verticillium alfalfae, un champignon du sol. Sans traitements phytosanitaires efficaces et pratiques pour les maladies causées par des pathogènes du sol, la protection des cultures passe par la sélection de variétés résistantes. Dans cette thèse, la légumineuse modèle Medicago truncatula a été utilisée afin d'identifier des gènes candidats à la résistance quantitative à Verticillium alfalfae V31-2 (Va V31-2). La première étape de ces travaux a révélé des sources de résistance à la souche Va V31-2 au sein de l'espèce M. truncatula. Pour cela, 261 lignées (dont 246 accessions issues du projet MtHapMap) ont été inoculées et le développement de flétrissements foliaires a été suivi pendant quatre semaines, suivi d'un réisolement du pathogène à partir des parties aériennes. Ces analyses ont révélé une grande biodiversité de réponse à la verticilliose au sein de l'espèce Medicago truncatula, avec une variabilité inter et intra-populations. Dans une seconde partie, des QTL pour la résistance partielle à la verticilliose ont été identifiés par génétique d'association (GWAS) permettant la découverte de nouveaux QTL de résistance à Va V31-2 et la confirmation de la présence d'un QTL majeur sur le chromosome 7 précédemment décrit. Selon les phénotypes de maladie utilisés pour l'étude de GWAS, les QTL détectés sont différents, ce qui suggère des contrôles génétiques différents pour l'évolution des symptômes de maladie et la colonisation des parties aériennes par Va V31-2. Une seconde analyse de GWAS menée sur 90 accessions de la population tunisienne Soliman a révélé des gènes candidats différents de ceux identifiés à partir de la collection MtHapmap, suggérant une possible adaptation locale. La validation fonctionnelle de gènes candidats pour la résistance partielle a été entamée, en privilégiant ceux situés sur le chromosome 7, à la convergence de différentes études génétiques. La mise en place d'un système d'inoculation in vitro de racines transgéniques a permis de révéler le rôle du gène Medtr7g070480 codant pour une protéine SEC14 dans la résistance à Va V31-2. L'extinction de l'expression de ce gène par microARN artificiel dans le génotype A17 (résistant) et F83005.5 (sensible) diminue la colonisation des racines par Va V31-2, alors que sa surexpression augmente la colonisation chez A17 : il s'agirait donc d'un gène de sensibilité. L'unique polymorphisme génétique entraînant une substitution non synonyme entre A17 et F83005.5 explique 18,5% de la variation du niveau de résistance observée au sein des 246 accessions MtHapmap. L'étude de l'expression racinaire du gène MtSEC14 24 heures après inoculation par Va V31-2 dans un panel de 14 accessions sensibles et résistantes n'a pas montré de différences significatives entre ces deux types d'accessions. En parallèle, des gènes orthologues aux gènes candidats à la résistance à V. alfalfae ont été identifiés chez d'autres plantes modèles (Lotus japonicus, Arabidopsis thaliana, Nicotiana sp.), puis la pathogénicité de Va V31-2 a été testée chez ces espèces en vue de leur éventuelle utilisation pour valider le rôle de ces gènes. Un unique orthologue à MtSEC14 a également été identifié chez Medicago sativa. Grâce à la synténie entre M. truncatula et M. sativa, nos travaux pourront très probablement être transférés à la luzerne cultivée. A notre connaissance, ces travaux mettent en évidence pour la première fois le rôle d'un gène de sensibilité dans une résistance partielle à un micro-organisme chez les Légumineuses. / Pathogens, animals and weeds are responsible for losses ranging from 20% to 40% of global agricultural yield. Legumes are the second most grown crops after cereals as human and animal food, and their yield is also affected by pathogens. Verticillium alfalfae is a soil-borne pathogen causing high yield losses in alfalfa fields (Medicago sativa), the most worldwide legume forage crop grown. To date, there is no chemical control and crop breeding is the best way to protect alfalfa against V. alfalfae. However, Medicago sativa has a complex genome (allogamous and tetraploid), therefore in this work the model legume Medicago truncatula (diploid and self-fertile) was used to investigate genetic mechanisms involved in V. alfalfae V31-2 (Va V31-2) resistance. First, several sources of resistance were identified in M. truncatula biodiversity by assessing disease symptoms development in 261 lines from the Mediterranean basin inoculated by V. alfalfae V31-2. Reisolation of V. alfalfae V31-2 in M. truncatula stems was also led. These analyses revealed a great biodiversity of M. truncatula response towards Va V31-2. A genome wide association study (GWAS) on various disease phenotypes pinpointed several quantitative trait loci (QTL): one of them colocalized with a previous major QTL on chromosome 7 detected on LR4 and LR5 RILs populations. Both phenotypic and genetic analyses thus suggest the occurrence of different resistance mechanisms in M. truncatula populations towards V. alfalfae. Resistant candidate genes towards Va V31-2 were also identified by GWAS using 90 accessions of M. truncatula Soliman Tunisian population. These candidate genes are different from the pinpointed candidate gene of our previous GWAS analysis. These results might underline a local adaptation towards Verticillium. Consistencies between GWAS results with previous QTL and transcriptomic data led us to perform the functional validation with the candidate genes localized on chromosome 7. An original in vitro inoculation system of M. truncatula transgenic roots was used to validate Medtr7g070480 (gene encoding a SEC14 protein) as a key player towards V. alfalfae V31.2 in M. truncatula. Silencing the SEC14 gene using artificial microRNA in A17 (resistant) and F83005.5 (susceptible) lines decreases Va V31-2 colonization rate on transgenic roots whereas overexpressing MtSEC14 increases the colonization rate in A17. This MtSEC14 gene appears as a disease susceptibility gene. Moreover, 18.5% of the disease variation in the studied M. truncatula accessions is explained by the unique non-synonymous polymorphism between A17 and F83005.5 in MtSEC14. Root expression patterns of the SEC14 gene one day after inoculation by Va V31-2 was also analyzed in response to inoculation among a panel of 14 susceptible and resistant M. truncatula accessions of diverse geographic origins. No significant differences were found. At the same time, orthologous resistance candidate genes towards Va V31.2 in several other model species (Lotus japonicus, Arabidopsis thaliana, Nicotiana sp.) were discovered. Pathogenicity of Va V31-2 in these species was monitored to use them as potential model for functional validation. Only one orthologous gene of MtSEC14 has been identified in Medicago sativa. Because of a great synteny between M. truncatula and M. sativa, our work could be useful for alfalfa breeding. In this work and for the first time, a susceptibility gene involved in a quantitative resistance against microorganisms in Legumes was identified.

Des offres de location de biens en partage fleurissent dans les villes : Vélib’, Autolib’, l’autopartage.... Louer l’usage suppose de partager l’utilisation du bien à plusieurs et d’accepter de se dégager de la matérialité au profit de la fonctionnalité. C’est aussi un argument en faveur d’une consommation plus écoresponsable. Louer l’usage d’un bien en partage ou l’acheter, qu’en pense le consommateur ? La valeur réside dans les bénéfices qu'il retire de l’utilisation, et non de la possession. C’est également une nouvelle expérience chargée de sens ; elle est acceptée, bricolée, refusée ou réinterprétée par les consommateurs. Selon les principes de la Grounded Theory, un recueil de données grâce à des récits de vie nous éclaire sur l’attrait de cette offre de service ; et, au travers des formes prises par le discours, ce sont les valeurs, les idéaux et les attitudes des acheteurs qui émergent. Puis, nous tentons de déterminer les antécédents de la prise de décision de louer l’usage dans le cas de biens en partage, et de présenter une typologie de logiques de consommation de l’usage. Nous tenons à voir l’intérêt managérial d’une stratégie de différenciation expérientielle conjuguée à un positionnement écocitoyen pour distribuer la location de l’usage / Offers of sharing services are springing up in cities: Vélib’, Autolib’, carsharing.... Using up involves sharing the service with multiple users and agreeing to separate oneself from all materialism in favor of functionality. This is also an argument towards a more responsible consumption. Hiring or buying, what does the consumer think about it? The value lies in the benefits of use rather than in its possession. It is also a new meaningful experience accepted, tinkered, refused or reinterpreted by the consumers. According to the Grounded Theory principles, a data collection based on life stories, it provides us new information on the attractiveness of this offer of service; and according to the forms taken by the discourse, what emerge are the values, ideals and attitudes of buyers. We try to determine the history of the decision of hiring the use and to propose a typology of the logical specific universe of consuming the use. And then, we want then to put on light on the managerial interest of a strategy of differentiation based on experience combined with an eco-citizen positioning to distribute the location of the use

La réponse dynamique d’un train roulant sur une voie réelle dépend de plusieurs paramètres. Certains d’entre eux ne peuvent pas être correctement identifiés et doivent être considérés comme incertains. L’objectif de cette thèse est la construction d’un modèle probabiliste de la fatigue du rail, en considérant la géométrie de la voie et l’usure des rails comme champs aléatoires modélisés en utilisant le développement de Karhunen-Loève. Ce dernier requiert le calcul des fonctions et des valeurs propres de l’opérateur de covariance pour la représentation modale du champ. Cette étape peut devenir très coûteuse si le domaine est beaucoup plus grand que la longueur de corrélation. Pour résoudre ce problème, une adaptation de la technique est proposée. Les distributions multivariées des coefficients de projection sont identifiées à l’aide d’un développement en Chaos Polynomiaux, qui est calibré sur des données de mesures. Le rayon de courbure, l’âge du rail et la vitesse opérationnelle du train induisent des effets non stationnaires qui doivent être pris en compte dans le modèle. La validation du modèle probabiliste des quantités d’entrée est faite en comparant des données de mesure des efforts de contact roue-rail avec les résultats des simulations. Une analyse de sensibilité globale est menée sur des quantités d’intérêts dynamiques pour quantifier l’impact des irrégularités aléatoires sur la dynamique du véhicule et l’initiation à fatigue du rail. / The dynamical response of a train rolling on a real track depends on several parameters. Most of them cannot be accurately identified and have to be considered as uncertain. The aim of this thesis is the construction of a probabilistic model of the rail fatigue life considering the track geometry and the rail wear as random fields modelled with the Karhunen-Loève expansion. This latter requires the modal decomposition of the covariance operator. This step can be very expensive if the domain if much larger than the correlation length. To deal with this issue, an adaptation of the KLE, consisting in splitting the domain in sub-domains where this modal decomposition and the sample generation can be comfortably computed, is proposed. A correlation between the KLE coefficients of each sub-domain is imposed to ensure the desired correlation structure. The multivariate distributions of the random projection coefficients are characterized using a Polynomial Chaos Expansion (PCE) calibrated on measurements data of the track irregularities. The curve radius, the rail age and the train operational velocity introduce nonstationary effects that have to be taken into account to model the track. A validation of the random models is therefore performed using a set of measurements of the wheel-rail contact forces.A global sensitivity analysis is performed on some dynamical quantities of interest in order to quantify the impact of the random fields on the vehicle dynamics and the rail fatigue initiation. Since this step is computationally expensive, a PCE-based meta-modelling technique is employed to estimate the fatigue index.

Xanthomonas oryzae pv. oryzae (Xoo) est l’agent causal de la bactériose vasculaire du riz (BLB), une maladie dévastatrice dans de nombreux pays rizicoles. Chez cette bactérie, les effecteurs de type TAL (Transcription Activator-Like) jouent un rôle majeur dans le pouvoir pathogène. En effet ces effecteurs qui sont secrétés à l’intérieur des cellules eucaryotes hôtes par le système de sécrétion de type III de Xanthomonas agissent comme de véritables facteurs de transcription capables de manipuler le transcriptome de l’hôte via l’induction de gènes spécifiques. L’interaction entre les TALs et le promoteur hôte ciblé est régi selon un code, tel que la région centrale des répétitions des TALs s’associe spécifiquement à sa séquence cible à raison d’une répétition pour un nucléotide. Un TAL peut agir comme une protéine de virulence via l’induction de gènes dits de sensibilité (S) dont l’activation est nécessaire au développement de la maladie, et comme protéine d’avirulence via l’induction d’un gène dit exécuteur (E), dont l’activation promeut les réponses de défense de la plante. L’objectif de cette thèse était d’identifier et de caractériser de nouvelles sources de résistance dépendants des effecteurs de type TAL pour contrôler la BLB. Chez le riz, les gènes de sensibilité à Xoo les mieux caractérisés sont ceux du clade III de la famille SWEET des transporteurs de sucres. L’un d’entre eux, OsSWEET14, est particulièrement important puisqu’il est ciblé par 4 effecteurs TALs différents et issus de souches de Xoo appartenant à des lignées génétiques distinctes et d’origines géographiques différentes. Partant du constat de la convergence pour l’induction de ce gène S majeur, un crible moléculaire du promoteur de OsSWEET14 a été réalisé dans le but d’identifier du polymorphisme pouvant affecter la liaison TAL-ADN et en conséquence entrainer une perte de sensibilité. Ces travaux ont permis l’identification du gène xa41(t) qui confère une forme de résistance récessive et à large spectre contre Xoo. Dans une seconde partie, le criblage phénotypique d’une centaine de variétés de riz résistantes à la souche africaine de Xoo MAI1 a permis d’identifier cinq TALs agissant comme des protéines d’avirulence. C’est le cas des effecteurs Tal2 et Tal9 qui provoquent spécifiquement une réaction de résistance sur la variété de riz IR64 dont le génome a été séquencé. Des analyses de type RNAseq ont été réalisées et ont permis d’identifier une dizaine de gènes exécuteurs E candidats expliquant potentiellement la résistance de IR64 à la souche de Xoo MAI1. Finalement, une troisième stratégie a été menée dans le cadre d’un projet collaboratif, visant à démontrer que PiCO39 conférant la résistance du riz au champignon pathogène Magnaporthe oryzae pouvait aussi contrôler les bactérioses vasculaire et à stries foliaires. Pour ce faire, des TAL artificiels (dTALE) ont été dessinés pour induire spécifiquement l’expression de la construction de M. oryzae AVR1-CO39 dans des riz transgéniques résistant (PiCO39) et sensible (pico39). Nos données montrent que l’induction de AVR1-CO39 par Xoo ou Xoc conduit de manière PiCO39-dépendante à une réduction spectaculaire des symptômes. Ceci démontre que les réactions de défense induites par un gène de résistance à M. oryzae sont également fonctionnelles contre X. oryzae, ouvrant de nouvelles perspectives originales quant aux stratégies de contrôle des bactérioses dues à Xanthomonas. / Bacterial blight caused by Xanthomonas oryzae pv. oryzae (Xoo) is the most destructive bacterial disease of rice. Xoo pathogenicity critically depends on the TAL (Transcription Activator-Like) effectors. TALs are type three effectors secreted through a type three secretion system into the eukaryotic cell where they act as transcription factors able to manipulate the host transcriptome via the induction of specific genes. DNA-binding specificity involves a unique central repeated region in the TAL effector whereby each repeat directly binds to one single nucleotide. TALs can act as major virulence effector thtough the induction of so-called susceptibility (S) genes that are essential for disease development, or act as avirulence effector by inducing so-called executor (E) resistance genes that promote host defense responses. The goal of this PhD project was to identify and characterize novel TAL-dependent resistance sources to control BLB. In rice, the best characterized S genes are those of the clade III of the sugar transporters SWEET family. The most important is OsSWEET14 as this gene is targeted at unrelated DNA boxes by four TAL effectors, which belong to strains of different lineages and geographic origins. The evolutionary convergence for the induction of SWEET14 reflects its crucial role as major determinant of rice susceptibility to Xoo. A molecular screening of the OsSWEET14 promoter was performed using the natural diversity of wild African rice in order to identify polymorphism that could affect the TAL/DNA binding and thus lead to loss of susceptibility. This work allowed the identification of xa41(t) that confers broad spectrum recessive resistance to Xoo. In a second part of my PhD project, a phenotypic screen for resistance against the Xoo African strain MAI1 of a hundred of rice accessions enabled to identify five TALs. Among them, Tal2 and Tal9 were shown to trigger resistance on the rice variety IR64 the genome of which is fully sequenced. RNAseq analysis identified a small set of resistance E gene candidates underlying potentially IR64 resistance against Xoo strain MAI1. Finally, as a third strategy we aimed within a collaborative project to investigate if PiCO39 that confers resistance of rice towards Magnaporthe oryzae could also control BLB and BLS (Bacterial leaf streak). To that end, Artificial TAL effectors (dTALe) were designed to induce specifically the M. oryzae AVR1-CO39 construct in resistant (PiCO39) and susceptible (piCO39) transgenic backgrounds. We show that the induction of AVR1-CO39 by Xoo or Xoc drastically impairs bacterial colonization in a PiCO39-dependent manner, highlighting the potential of exploiting rice blast or other resistance genes as novel strategies to control rice pathogenic Xanthomonas bacteria.

Le transporteur de drogues membranaire MRP1 participe à la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie lorsqu’il est surexprimé. Cette surexpression peut être exploitée afin de provoquer l’apoptose sélective de ces cellules, MRP1 devenant leur talon d’Achille : c’est l’effet de sensibilité collatérale (SC). Ainsi, le vérapamil stimule l’efflux médié par MRP1 d’un tripeptide antioxydant indispensable aux cellules, le GSH ou glutathion réduit, et provoque la mort sélective des cellules surexprimant ce transporteur. La recherche d’autres agents de SC comme le vérapamil nous a menés à l’étude de composés flavonoïdiques pouvant induire un efflux rapide et massif de GSH. Parmi ces composés, nous avons identifié un puissant agent de SC des cellules résistantes surexprimant MRP1, le dimère de flavonoïde 4e, candidat très prometteur pour de futures études in vivo. Nous avons déterminé que la surexpression de MRP1 est effectivement responsable de la SC dans les cellules cancéreuses résistantes H69AR, et que l’efflux de GSH se doit d’être massif et prolongé pour induire l’apoptose des cellules. Nous avons montré que cet efflux perturbe l’homéostasie du glutathion et l’état redox des cellules, entraînant un stress oxydatif qui participe au déclenchement de la mort cellulaire. Enfin, nous nous sommes attachés à identifier d’éventuelles cibles secondaires des agents de SC dans les cellules surexprimant MRP1, via l’initiation de l’étude de leur transcriptome et métabolome. La compréhension du mécanisme d’action de ces agents de sensibilité collatérale vise, à terme, à l’éradication des cancers résistants surexprimant MRP1 / The membrane drug transporter MRP1 is involved in the resistance of cancer cells to chemotherapy, when overexpressed. This overexpression can be exploited in order to induce the selective apoptosis of these cells, so that MRP1 becomes their Achilles’ heel: this is called Collateral Sensitivity (CS). Thus verapamil stimulates the MRP1-mediated efflux of GSH (reduced form of glutathione) that is an antioxidant tripeptide essential for cells, and induces the selective death of MRP1- overexpressing cells. Seeking for other CS agents than verapamil led to the study of flavonoid compounds able to induce a massive and rapid efflux of GSH and to the identification of a powerful CS agent of resistant cells overexpressing MRP1, i.e. flavonoid dimer 4e, which is a very promising candidate for in vivo studies. We determined that overexpression of MRP1 is indeed responsible for CS in H69AR resistant cancer cells, and that GSH efflux must be massive and protracted in order to induce cell apoptosis. We showed that this efflux disturbs glutathione homeostasis and cell redox state, which leads to an oxidative stress that is involved in triggering cell death. At last, we sought to identify possible secondary targets of CS agents in MRP1-overexpressing cells, via the initiation of transcriptomic and metabolomic studies. Understanding the mechanism of action of these Collateral Sensitivity agents aims to the eradication of resistant cancers that overexpress MRP1

La Fusariose de l’épi (FHB) est une maladie importante des céréales et en particulier du blé tendre. Elle est causée par deux genres fongiques, le genre Fusarium et le genre Microdochium. L’espèce Fusarium graminearum est l’agent principal de cette maladie. Elle affecte non seulement les rendements et la qualité des grains chez le blé, mais elle cause un sérieux problème sanitaire via la production des mycotoxines. L’établissement de cette maladie requiert l’expression de gènes végétaux (facteurs de sensibilité) qui restent encore méconnus. Afin d’étudier les événements moléculaires qui participent à la mise en place de cette maladie sur un grain de blé tendre en développement et sensible au FHB, une cinétique d’infection de cinq points correspondant aux principaux stades développementaux du grain a été réalisée. Ensuite, deux approches, la protéomique comparée et la transcriptomique comparée à l’aide de puces à ADN, ont été utilisées pour répondre à ces questions. L’analyse protéomique a permis d’identifier 73 protéines différentiellement régulées appartenant à 5 grands groupes fonctionnels alors que l’approche transcriptomique a mis en évidence 1309 gènes répartis dans 16 groupes fonctionnels différents. Ces deux approches ont montré que l’infection ne bloque pas le développement du grain, mais elle induit des changements importants dans le métabolisme primaire notamment sur la synthèse de l’amidon et des protéines de réserve. Elle a également montré que la réponse du grain au FHB est liée au stade développemental du grain. Cette étude apporte de nouveaux éléments nécessaires à la compréhension de la sensibilité du blé tendre à la Fusariose de l’épi. Cette sensibilité du grain de blé se caractérise principalement par l’induction des mécanismes de détoxification des mycotoxines, la mise en place des mécanismes du détournement du métabolisme carboné de l’hôte par l’agent pathogène et le contrôle de la mort cellulaire programmée des cellules végétales. Enfin, l’étude a permis d’établir une liste d’au moins 100 gènes candidats potentiellement impliqués dans la sensibilité du blé au FHB. / Fusarium head blight (FHB) is an important disease of cereals, particularly of wheat. It is caused by two fungal genera, the genus Fusarium and genus Microdochium. The species Fusarium graminearum is the principal agent of this disease. This disease affects not only yield and grain quality in wheat, but it causes serious health problem through the production of mycotoxins. The establishment of this disease requires the expression of plant genes (susceptibility factors) that are still unknown. To study the molecular events involved in the development of this disease in the susceptible wheat grain during its development, time course infection of five points corresponding to the main developmental stages of grain was performed. Then two approaches, proteomics and transcriptomics using DNA microarrays were used to answer to this question. Proteomic analysis identified 73 differentially regulated proteins belonging to five major functional groups while the transcriptomics data revealed 1309 genes involved in 16 distinct functional groups. Both approaches have shown that infection does not interrupt grain development, but induces significant changes in primary metabolism, mainly on the synthesis of starch and storage proteins. It also showed a link between FHB response and the grain development. This study provides new evidence necessary to understand the susceptibility response of wheat to FHB. The wheat grain susceptibility is mainly characterized by the induction of detoxifying mechanisms of mycotoxins, the diversion ofcarbon metabolism of the host by the pathogen and control of Programmed Cell Death (PCD) of plant cells. Finally, the study allowed the establishment of a list of at least 100 candidate genes potentially involved in the wheat susceptibility to FHB.

Cette thèse porte sur trois questions qui se posent en optimisation multi-objectif. Dansun premier temps, nous étudions l’existence de solutions efficaces via des techniquesde scalarisation. On étend le théorème de Benson du cas convexe à un cas général.De plus, nous examinons d’autres techniques de scalarisation. Dans un second temps,nous abordons la question de robustesse. Nous examinons les concepts proposés dansla littérature sur le sujet. On étend au cas d’optimisation multi-objectif non-linéairela définition de Georgiev et ses collaborateurs. Quelques conditions nécessaires etsuffisantes pour obtenir une solution robuste moyennant des hypothèses appropriéessont données. Les relations entre cette notion de robustesse et certaines définitionsmentionnées sont mises en évidence. Deux types de modifications des fonctions objectifsont traités et les relations entre les solutions faibles/propres/ robustes efficacessont établies. Le dernier chapitre est consacré à l’analyse de sensibilité et de stabilitéen optimisation multi-objectif paramétrée. On montre sous des conditions faibles quela multi-application de l’ensemble des solutions réalisables et des valeurs réalisablessont strictement semi-différentiables. On donne quelques conditions suffisantes pourla semi-différentiabilité de l’ensemble efficace et des valeurs efficaces. De plus, nousétudions la pseudo-Lipschitz continuité des multi-applications ci dessus citées. / In this thesis, three crucial questions arising in multi-objective optimization are investigated.First, the existence of properly efficient solutions via scalarization toolsis studied. A basic theorem credited to Benson is extended from the convex caseto the general case. Some further scalarization techniques are also discussed. Thesecond part of the thesis is devoted to robustness. Various notions from the literatureare briefly reviewed. Afterwards, a norm-based definition given by Georgiev, Lucand Pardalos is generalized to nonlinear multi-objective optimization. Necessary andsufficient conditions for robust solutions under appropriate assumptions are given.Relationships between new robustness notion and some known ones are highlighted.Two kinds of modifications in the objective functions are dealt with and relationshipsbetween the weak/proper/robust efficient solutions of the problems, before and afterthe perturbation, are established. Finally, we discuss the sensitivity analysis andstability in parametrized multi-objective optimization. Strict semi-differentiability ofset-valued mappings of feasible sets and feasible values is proved under appropriateassumptions. Furthermore, some sufficient conditions for semi-differentiability of efficientsets and efficient values are presented. Finally, pseudo-Lipschitz continuity ofaforementioned set-valued mappings is investigated