As cumarinas são estruturas interessantes aos olhos da química medicinal, apresentando diversas atividades biológicas sobre os mais variados alvos. Neste trabalho, em um primeiro momento, realizamos a extração com CO2 em meio supercrítico das cumarinas de Pterocaulon balansae, planta nativa do Rio Grande do Sul que apresenta em sua composição grandes quantidades destes compostos. A extração com CO2 supercrítico apresentou rendimentos satisfatórios em massa de sete cumarinas previamente descritas para estas espécies. Dentre estes se destacam os compostos majoritários 7-(2,3-epoxi-3-metil-3-butiloxi)-6-metoxicumarina e 5,6-dimetoxi-7-(2’,3’-epoxi-3-metilbutiloxi) cumarina. Realizamos também a síntese de 4-metilcumarinas através de reação de Pechmann, obtendo o composto LaSOM 77 (7-hidroxi-4-matilcumarina) com excelentes rendimentos, onde realizamos uma diversificação estrutural através da adição de um linker e posteriormente a síntese de triazóis através de “Click Chemistry”. Para tanto, utilizamos uma biblioteca de 35 alcinos disponíveis comercialmente e outros 3 sintetizados em nosso laboratório. Sendo assim, obtivemos uma biblioteca de 38 híbridos cumarina-triazol que apresentaram excelentes rendimentos, em tempos reacionais que variaram entre 20 e 50 minutos de reação sob irradiação de microondas. Os testes biológicos preliminares frente a linhagens cancerígenas indicaram que os compostos sintetizados apresentam potencial utilização como anticancerígenos, sendo ativos frente a linhagens celulares de câncer de pulmão, fígado e mama, apresentando baixa toxicidade em células sadias. A partir das investigações teóricas e experimentais relacionadas à este trabalho foi produzido um artigo de revisão, intitulado “New insights into the chemistry and antioxidante activity of coumarins” está aceito pelo periódico Current Topics in Medicinal Chemistry. / Coumarins are interesting structures for the medicinal chemistry, because present several biological activities. At first, we performed the supercritical CO2 extraction from Pterocaulon balansae, a plant native from Rio Grande do Sul, which has in its composition large amounts of these compounds. The extraction with supercritical CO2 showed satisfactory yields of seven coumarins previously described for this species. Among these compounds the coumarins 7-(2,3-epoxy-3-methyl-3-butyloxy)-6-methoxycoumarin e 5,6-dimethoxy-7-(2’,3’-epoxy-3-methylbutyloxy) coumarin are the majority compunds. We also performed the synthesis of 4-methylcoumarins using Pechmann reaction, obtaining the compound LaSOM 77 (7-hydroxy-4-methyl-coumarin) in excellent yield and perfomed the structural diversification trougth the addition of a linker and subsequentely synthesis of 1,2,3-triazoles by Click Chemistry. Therefore, was used a colection of 35 commercialy available alkynes and other 3 synthesized in our laboratory to obtain a colection of 38 coumarin-triazole hybrids in excellent yields and time of reaction ranging betwenn 20 and 50 minutes under microwave radiation. Preliminary biological tests against cancerous strains indicated that the synthesized compounds have potential use as anticancer agents against cell lines of lung, liver and breast cancer. From the theorical and experimental data from this work, one review paper was produced: The article is intitled “New insights into the chemistry and antioxidante activity of coumarins” is accepted to the journal "Current Topics in Medicinal Chemistry".

Introdução: A partir da descoberta da reação de Biginelli, diidropirimidinonas/tionas funcionalizadas têm se destacado como protótipos no desenvolvimento de fármacos, considerando diferentes alvos. O primeiro representante deste grupo de moléculas, com ação inibitória sobre a divisão celular, foi o monastrol, o qual é caracterizado como um inibidor alostérico da cinesina mitótica 5 (Eg5). Este mecanismo de ação representa um alvo promissor para a terapia antineoplásica, considerando que a Eg5 é uma proteína motora envolvida no movimento dos microtúbulos durante a divisão celular. Recentes investigações mostraram que a inserção de um anel aromático no N-1 do núcleo diidrotiopirimidínico seria capaz de otimizar a interação do ligante com a Eg5. Objetivos: Nesse sentido, a presente pesquisa teve por objetivo obter diidropirimidin-2-tionas N-1 aril substituídas, e avaliar seu potencial antiproliferativo em células de glioma. Métodos: Foi sintetizada uma quimioteca de 26 diidropirimidin-2-tionas N-aril substituídas, através da reação de Biginelli promovida por cloreto de trimetilsilano, utilizando uma série de ariltioureias previamente obtidas. A partir da análise do docking destes compostos com a Eg5, foram selecionados 4 deles para avaliação da atividade citotóxica em linhagem celular de glioma, utilizando o ensaio MTS. Resultados: Os derivados do monastrol substituídos em N-1 com 4NO2-Ar (LaSOM 301) e 4OMe-Ar (LaSOM 309) foram mais ativos que o monastrol na linhagem celular investigada. Enquanto o monastrol apresentou valor de IC50 superior à 100 μM, os compostos LaSOM 301 e LaSOM 309 apresentaram valores de IC50 de respectivamente 54,69 ± 4,92 μM e 57,74 ± 2,78 μM. Adicionalmente, o composto LaSOM 308, embora isento da hidroxila em meta, presente no monastrol, e N-1 substituído com 4OMe-Ar apresentou valor de IC50 inferior ao monastrol (78,26 ± 4,18 μM). Conclusões: As condições reacionais utilizadas, permitiram a funcionalização do N-1 de diidropirimidin- 2-tionas com diferentes substituintes. A inserção de um anel aromático substituído no N-1, do núcleo diidrotiopirimidínico consistiu em uma modificação estrutural capaz de gerar compostos com atividade antineoplásica, superior ao monastrol. / Introduction: Since the Biginelli reaction discovery, functionalized dihydropyrimidinones/ thiones have been emerged as prototypes for drug design in different targets. Monastrol was the first representative molecule of this group with inhibitory effect on cell division, which produces kinesin-5 (Eg5) inhibition. This action of mechanism is a promising target for anticancer therapy, whereas the motor protein Eg5 is involved in microtubule movement during the cell division. Recent results showed that the aromatic ring at N-1 position of dihydrothiopyrimidinic core would be able to optimize the interaction of the ligand with the Eg5. Objectives: In this context, this study aimed to obtain dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted, and to evaluate their antiproliferative activity on glioma cells. Methods: A chemical library of 26 dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted were synthetized employing the Biginelli reaction promoted by trimethylchlorosilane. Considering the results of docking analysis of these compounds with Eg5, four of them were selected for cytotoxic activity assessment on glioma cells, employing MTS assay. Results: The monastrol derivatives N-1 substituted with 4NO2-Ph (LaSOM 301) and 4OMe-Ph (LaSOM 309) showed higher activity than monastrol, in cell line studied. While monastrol showed IC50 value higher than 100 μM, LaSOM 301 and LaSOM 309 compounds showed IC50 values of 54.69 ± 4.92 μM and 57.74 ± 2.78 μM, respectively. Nevertheless, the LaSOM 309 compound, without hydroxyl group present in monastrol, and with N-1 4OMe-Ph substituted also showed IC50 value lower than monastrol (78.26 ± 4.18 μM). Conclusions: Reactional conditions employed in these research, allowed the N-1 functionalization of dihydropyrimidin-2-thiones, with several substituents. The insertion of a substituted aromatic ring at N-1 position, of dihydrothiopyrimidinic core, was a structural change able to generate compounds with antineoplasic activity, higher than monastrol.

o presente trabalho relata o estudo das reações de carbo- e alcoxipaladação de olefinas funcionalizadas. Para tal propósito, foram sintetizadas as alilaminas 4,N,N-dibenzilamino-5-metilexen-2-enoato de metila (138), 3,N,N-dibenzilaminoprop-l-eno (111) e 3,N,N-(R,R)-α,α-dimetildibenzilaminoprop-l-eno(114). A alilamina (138), desativada pelo grupo carbóxi, e a alilamina (114), devido a presença dos grupos volumosos dimetildibenzil ligados ao nitrogênio, não sofrem adição nucleofílica, na presença de sais de paládio (II). Entretanto, a alilamina (111), na presença de PdCl2(PhCN) 2 e carboxilatos, produz seletivamente complexos paladociclos de cinco membros. / We present the synthesis of chiral and achiral allylic amines derived from α-amino acids. The carbo- and alcoxy-palladation of these allylic amines have been investigated. The allylic amine methyl 4,N,N-dibenzylamino-5-methylhexen-2-enoate (138), desactivated by carboxy groups, and the allylic amine 3,N,N-(R,R)-α,αdimethyldibenzylaminoprop-l-ene (114), with the bulky group α,α-dimethyldibenzyl attached at amino group, did not undergo nucleophilic additions, in the presence of Pd(II) salts. However, the 3,N,N-dibenzylaminoprop-l-ene (111), in the presence of PdCl2(PhCN)2 and carboxilates, produces selectively five-membered palladocyclic complexes.

Submitted by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-02-06T14:55:43Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Paulo de Tarso Garcia - 2014..pdf: 2337784 bytes, checksum: 4d5ad6bbe0d8446d9325ce820d3f96af (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-02-19T14:20:12Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Paulo de Tarso Garcia - 2014..pdf: 2337784 bytes, checksum: 4d5ad6bbe0d8446d9325ce820d3f96af (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-02-19T14:20:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Paulo de Tarso Garcia - 2014..pdf: 2337784 bytes, checksum: 4d5ad6bbe0d8446d9325ce820d3f96af (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-08-14 / This report describes the development of microfluidic paper-based analytical devices (μPADs) with chemically modified surface for clinical assays with colorimetric detection. The μPADs were fabricated by a stamping-based method with a heated metal stamp for obtain hydrophobic barriers of paraffin in paper. Before of the stamp step, the paper was oxidized to promote the conversion of hydroxyl groups in aldehyde groups for further chemical activation for the immobilization of enzymes. The μPADs were used for complexometric assays of nitrite and bovine serum albumin (BSA) and enzymatic assays of glucose and uric acid (UA). The chemical modification did provide better color uniformity inside of the detection zones of the enzymatic bioassays. After the chemical modification, the relative standard deviation (RSD) values for glucose and UA assays decreased from 40 to 10% and from 20 to 8%, respectively. Clinical assays for glucose, UA, nitrite and BSA were performed in levels which included the clinical range for each bioassay. We performed quantitative analysis of all analytes in artificial urine sample with error values ranged from 2,5 to 4,0%. The robustness tests proved the stability of the chemical modification process and the thermal stability of the μPADs when stored at different temperatures, showing the potential of the devices as trade platforms for clinical analysis. Advantages such as low cost per assay ($ 0.01), portability and easiness of fabrication enable for the use of μPADs in clinical diagnostics in places with limited resources and at the point-of-care, which is the place where the patient requires the analysis. / Este trabalho descreve o desenvolvimento de dispositivos microfluídicos de papel (μPADs, do inglês microfluidic paper-based analytical devices) com superfície quimicamente modificada para ensaios clínicos utilizando detecção colorimétrica. Os μPADs foram fabricados por um método de carimbagem com o auxílio de um carimbo metálico aquecido para delimitar barreiras hidrofóbicas de parafina no papel. Antes da etapa de carimbagem, o papel foi oxidado para promover a conversão dos grupos hidroxila em grupos aldeídos, para posterior ativação química para imobilização de enzimas. Os μPADs foram utilizados para ensaios complexométricos de nitrito e albumina bovina sérica (BSA, do inglês bovine serum albumin) e ensaios enzimáticos de glicose e ácido úrico (AU). A modificação química utilizada proporcionou uma melhora significativa na uniformidade de cor gerada no interior das zonas de detecção dos bioensaios enzimáticos. Após a modificação química, os valores do desvio padrão relativo (DPR) para os ensaios de glicose e AU diminuíram de 40 para 10% e de 20 para 8%, respectivamente. Ensaios clínicos para glicose, AU, nitrito e BSA foram realizados em concentrações que abrangem a faixa clínica de cada bioensaio. Realizou-se uma análise quantitativa de todos os analitos em uma amostra artificial de urina, obtendo valores de erro entre 2,5 e 4,0%. Os testes de robustez comprovaram a estabilidade do processo de modificação química e a estabilidade térmica dos μPADs quando estocados em diferentes temperaturas, mostrando a potencialidade dos dispositivos como plataformas comerciais para análises clínicas. Vantagens como o baixo custo por ensaio (R$ 0,01), portabilidade e facilidade de fabricação contribuem para a utilização dos μPADs em diagnósticos clínicos em locais com recursos limitados e no local de necessidade (point-of-care), que é o local onde o paciente necessita da análise.

Universidade Federal do Cearà / NanopartÃculas de NiFe2O4, foram sintetizadas pelo mÃtodo da co-precipitaÃÃo, assistida por aquecimento de micro-ondas. Em seguida, estudou-se o efeito do tempo de aquecimento sobre as propriedades estruturais e magnÃticas da ferrita de NÃquel. O precipitado coloidal foi submetido ao aquecimento, mantida a temperatura constante em 160 ÂC, em trÃs tempos diferentes 7, 12 e 17 minutos, a fim de se determinar a melhor temperatura para sÃntese e que resultasse em materiais com boa morfologia e pequeno tamanho de cristalito. Os difratogramas das amostras confirmaram a formaÃÃo das nanopartÃculas, que apresentaram estrutura cÃbica do tipo espinelio inverso e boa cristalinidade. O tamanho do cristalito foi calculado usando a equaÃÃo de Scherrer. A variaÃÃo da magnetizaÃÃo como uma funÃÃo do campo magnÃtico aplicado à temperatura ambiente foi estudada usando o MagnetÃmetro de Amostra Vibrante (VSM), obtendo valores de magnetizaÃÃo remanescente e coercividade igual à zero, sugerindo comportamento superparamagnÃtico. O aumento do tempo de aquecimento (7, 12 e 17 minutos) produziu um aumento no tamanho do cristalito (8,9 â 14 nm) e um aumento na magnetizaÃÃo de saturaÃÃo (31 â 45 emu/g) para a amostra. A temperatura de bloqueio foi encontrada traÃando um grÃfico de magnetizaÃÃo remanescente versus temperatura. A amostra de magnetita sofreu modificaÃÃo de sua superfÃcie pelo polÃmero APTES (3-aminopropil)-trietoxisilano, utilizando o aquecimento por micro-ondas. Os dados obtidos do VSM, termogravimetria (TG) e Infravermelho (FT-IR), confirmaram a adsorÃÃo. A partir dos experimentos realizados, foi possÃvel construir uma rampa de aquecimento eficiente para a produÃÃo de nanomateriais. / NiFe2O4 nanoparticles were synthesized by co-precipitation method, assisted by microwave heating. The colloidal precipitate was subjected to heating at various temperatures in order to determine the optimal temperature for the synthesis and resulted in materials with good morphology and small size of crystal. Next, we studied the effect of heating time on the structural and magnetic properties of nickel ferrite. The colloidal precipitate was subjected to microwave heating, keeping the temperature constant at 160  C at three different times 7 , 12 and 17 minutes. The XRD patterns of the samples confirmed the formation of nanoparticles, which showed cubic structure of the inverse spinel type and good crystallinity. The crystallite size was calculated using the Scherrer equation. The variation of the magnetization as a function of applied magnetic field at room temperature was studied using a vibrating sample magnetometer (VSM), obtaining values of remanent magnetization and coercivity equal to zero , suggesting superparamagnetic behavior. Increasing the heating time (7, 12 and 17 minutes) produced an increase in the size of the crystallite (9 â 27 nm) and an increase in the saturation magnetization (31 â 45 emu/g) to the sample. Blocking temperature was found by tracing graphic of remanent magnetization versus temperature. A sample of magnetite, courtesy of Advanced Materials Group â GQMAT, suffered modification of its surface by the polymer APTES (3-aminopropil)trietoxisilano, using microwave heating. Data obtained from the (VSM), thermogravimetry (TG) and Infrared (FT-IR) confirmed the adsorption from the experiments, it was possible to construct a heating ramp efficient for the production of nanomaterials to lower synthesis temperature and shorter heating time.

Neste trabalho são apresentadas a síntese e a caracterização de dois heterociclos bifuncionais do tipo benzazolil-quinolínicos, que apresentam as propriedades fotoemissoras dos benzazóis aliadas às potenciais propriedades biológicas das quinolinas. A família dos heterociclos 2-(2`-hidroxifenil)benzazólicos apresenta uma intensa emissão de fluorescência devido ao fenômeno de ESIPT (Excited State Intramolecular Proton Transfer), o que os torna uma classe de moléculas com interessantes aplicações, como a utilização em métodos diagnósticos e a produção de sondas fluorescentes. Sistemas quinolínicos, por sua vez, são utilizados no tratamento de doenças infecciosas, como as doenças virais, principalmente por serem potenciais precursores de análogos sintéticos de nucleosídeos. Para a síntese destes compostos utilizou-se a metodologia de ciclização intramolecular, inicialmente estabelecida por Gould e Jacobs. Esta ciclização foi investigada através de reação com ácido polifosfórico, de reações com fluídos de transferência de calor, de metodologia tandem e de síntese com microondas. Foram obtidos os heterociclos 3-carbetoxi-6-hidroxi-7-benzoxazolil- 4(1H)oxoquinolina e 3-carbetoxi-6-hidroxi-7- benzotiazolil- 4(1H)oxoquinolina. As condições reacionais mais apropriadas foram determinadas, sendo a metodologia sintética tandem a mais adequada. As benzazolil-quinolinas obtidas foram caracterizadas, tanto química quanto fotofisicamente. Apesar dos baixos rendimentos obtidos elas possuem grandes perspectivas de aplicação em função das propriedades fotoemissoras já observadas e das potenciais propriedades biológicas, a serem ainda avaliadas. / The synthesis and characterization of two bifunctional heterocycles belonging to the benzazolyl-quinoline class type, which present the benzazoles photoemission properties, allied to the quinolines potential biological properties, were presented. The 2-(2`- hydroxyphenyl)benzazoles heterocycles family presents an intense fluorescence emission due to an ESIPT (Excited State Intramolecular Proton Transfer) phenomenon, what makes them a molecule class with interesting applications, as its use in diagnostic methods and fluorescent probes production. Quinoline systems, in turn, are useful for infectious diseases treatment, like viral diseases, mainly because they are potential synthetic nucleoside analogues precursors. For the synthesis of these compounds the intramolecular cyclization methodology, first established by Gould and Jacobs, was used. This cyclization was investigated by poliphosphoric acid reaction, heat transfer fluids reactions, tandem methodology and microwave synthesis. The heterocycles 3-carbetoxy-6-hydroxy-7-benzoxazolyl- 4(1H)oxoquinoline and 3-carbetoxy-6-hydroxy-7-benzoxazolyl-4(1H)oxoquinoline were obtained. The best reaction conditions were determined, and the tandem synthetic methodology presented the best results. The obtained benzazolyl-quinolines were characterized both chemically and photochemically. Apart from the low yields they have great applicaton perspectives due to the photoemissing properties already observed and the potencial biological properties, to be evaluated.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, incapacitante e sem cura, caracterizada pela diminuição progressiva da memória e declínio severo da cognição, associados com a degradação de neurônios colinérgicos em muitas áreas do Sistema Nervoso Central (SNC). Fisiologicamente, a evolução da doença está relacionada com a deposição de placas amiloides extracelulares e de emaranhados neurofibrilares intracelulares, com dramática redução de neurotransmissores, principalmente da acetilcolina (ACh) e da instalação de um complexo processo neuro-inflamatório. Diante da recente caracterização do aspecto multifatorial associado à instalação e evolução da DA, uma nova estratégia de planejamento e busca por novos fármacos tem considerado a ação múltipla, e não mais em um único alvo, como uma forma mais eficiente de tentar-se obter novas entidades químicas eficientes e seguras. A busca por novas entidades químicas capazes de interferir no avanço da DA, inibindo a atividade da enzima AChE, podendo ainda atuar em outras vias terapêuticas, levou ao planejamento de uma nova série de híbridos moleculares com ação dupla: anticolinesterásicos e anti-inflamatórios, desenhados por hibridação molecular entre as estruturas do donepezil, uma série de arilidrazonas piperidínicas semi-sintéticas com propriedades anti-inflamatórias e o LASSBio-767, um alcaloide semi-sintético inibidor seletivo de AChE. Neste novo projeto, visamos à síntese de uma série de novos híbridos análogos ao donepezil e sua caracterização como possíveis inibidores de AChE e anti-inflamatórios. Os resultados obtidos até o momento, levaram à identificação das substâncias LFQM-56 e LFQM-67, como possíveis candidatos a fármacos com atividade dupla, tendo demonstrado tanto propriedades anticolinesterásicas, como anti-inflamatórias. Por outro lado, a substância LFQM-73 apresentou excelente propriedade anti-inflamatória e LFQM-57, LFQM-75 e LFQM-88 demonstraram alta atividade inibitória da acetilcolinesterase. / Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive lack of memory and severe loss in cognition, associated with the degradation of cholinergic neurons in many areas of the central system nervous (CSN). Physiologically, the evolution of the disease is related to the extracellular deposition of amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles, with severe reduction in concentration of neurotransmitters, mainly acetylcholine (ACh) and installation of a complex neuroinflammatory process. Recently, the onset and progress of DA have been well characterized as a multifactorial process, associated to abnormal metabolization of Aβ, hyperphosphorylation of tau protein, oxidative stress and generation of reactive Oxygen especies, affecting neuronal and mitochondrial function, and a complex inflammatory process of neuronal tissue. These modern overview of DA have been decisive for changes in the design and search for new drugs, considering that multiple directed ligands could be more effective than molecules targeting specific and single targets. In these context, we proposed a new series of donepezil derivatives, designed as novel dual prototype drug candidates, acting as anti-inflammatory and acetylcholinesterase inhibitors. These new series, with innovative structural pattern, was planned by molecular hybridization among structural subunits from donepezil, a new series of anti-inflammatory semi-synthetic aryl-hydrazones derived from natural (-)-cassine, and LASSBio-767, a semi-synthetic selective inhibitor of AChE. The results obtained up to the moment, led us to identify LFQM-56 and LFQM-67, as possible candidates to drugs with dual activity, showing both anticholinesterase and anti-inflammatory properties. On the other hand, LFQM-73 showed excellent anti-inflammatory profile and LFQM-57, LFQM-75 and LFQM-88 showed promise acetylcholinesterase inhibitory activities. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Submitted by Sandra Pereira (srpereira@ufrrj.br) on 2017-08-29T14:02:13Z No. of bitstreams: 1 2009 - Breno Almeida Soares.pdf: 7105040 bytes, checksum: 3b6aebf34151816545510b0506ed3412 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-29T14:02:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009 - Breno Almeida Soares.pdf: 7105040 bytes, checksum: 3b6aebf34151816545510b0506ed3412 (MD5) Previous issue date: 2009-09-25 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior, CAPES, Brasil. / This work is part of a research project which investigates the utilization of abundant and accessible natural products in the synthesis of new molecules with potential activity against Chagas? disease. Recent studies carried out in our laboratory showed activity against Trypanosoma cruzi for piperine, a major component of Piper nigrum and for a series of its derivatives and analogues. Using bioisosterism as a strategy for molecular modification, we describe here the design, synthesis and antiparasitic evaluation of class of derivatives of 1,2,4-oxadiazole. The key step of the synthetic strategy used involved the SNAC reaction of the benzamidoxima with acid chlorides followed by cyclization, which allowed the preparation of eight new 1,2,4-oxadiazole The evaluation of the toxic activity of these new derivatives against epimastigote form of T. cruzi confirmed the bioisosteric relationship between the natural amide and the new products prepared, showing the oxadiazole 55 direct derived from piperine, as the most active compound in the series. / Este trabalho se insere numa linha de pesquisa que visa a utiliza??o de produtos naturais abundantes e access?veis na s?ntese de novas mol?culas com potencial atividade anti-chag?sica. Estudos recentes em nosso laborat?rio demonstraram a atividade antiparasit?ria da piperina e de uma s?rie de derivados e an?logos sobre o Trypanosoma cruzi, agente etiol?gico da doen?a de Chagas. Utilizando o bioisosterismo como estrat?gia de modifica??o molecular, descrevemos aqui o planejamento, a s?ntese e a avalia??o antiparasit?ria de derivados da classe dos 1,2,4-oxadiaz?is. A etapa-chave da estrat?gia sint?tica utilizada envolveu a rea??o de SNAC da benzamidoxima com cloretos de ?cidos, seguida de cicliza??o, que permitiu a prepara??o de oito novos 1,2,4- oxadiaz?is. A avalia??o da atividade t?xica destes novos derivados contra a forma epimastigota do T. cruzi confirmou a rela??o bioisost?rica entre a amida natural e os novos derivados preparados, evidenciando o oxadiazol 55 derivado direto da piperina, como o composto mais ativo da s?rie.

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:43Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-03-25Bitstream added on 2014-08-13T18:00:54Z : No. of bitstreams: 1 000750745_20141231.pdf: 284105 bytes, checksum: e4d85ebdcd610645415aaa6977bf21ef (MD5) Bitstreams deleted on 2015-01-05T11:00:48Z: 000750745_20141231.pdf,Bitstream added on 2015-01-05T11:01:47Z : No. of bitstreams: 1 000750745.pdf: 752700 bytes, checksum: db1caa29e2a3cdcced4a6fd9a12e798a (MD5) / O Brasil possui a terceira maior produção mundial de perus, e é o segundo maior exportador desta ave. As proteínas de fase aguda são sintetizadas principalmente nos hepatócitos, porém, também há produção extra-hepática. Isto é causado por citocinas pró inflamatórias, tais como Interleucinas IL-1, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), responsáveis pela indução da síntese e secreção dessas proteínas, principalmente pelo fígado, frente uma infecção ou inflamação. O principal propósito desta investigação é demonstrar como as proteínas de fase aguda podem servir de ferramenta para monitorar a eficácia da vacinação contra a doença de Newcastle, utilizando-se as cepas LaSota ativada e inativada em perus fêmeas em fase de produção, ao se comparar com um grupo controle não vacinado. Houve diferença significativa (p<0,05) para as concentrações da alfa-1 glicoproteína ácida entre o grupo vacinado com a cepa LaSota inativada e o grupo vacinado com a cepa LaSota ativada, na 36ª semana. Houve diferença significativa (p<0,05) para as concentrações de IgG cadeia pesada entre o grupo vacinado com a cepa LaSota inativada e o grupo vacinado com a cepa LaSota ativada, na 38ª semana. Na 46ª semana, as concentrações de proteínas totais apresentaram diferença significativa (p<0,05), entre o grupo vacinado com a cepa LaSota inativada e o grupo controle. Na 48ª semana foram observadas diferenças significativas (p<0,05) para as concentrações da ovotransferrina, entre o grupo vacinado com a cepa LaSota ativada e o grupo vacinado com a cepa LaSota inativada e as concentrações séricas da IgG de cadeia leve apresentaram diferença significativa (p<0,05) entre o grupo vacinado com a cepa LaSota inativada em relação ao grupo controle. Houve diferença significativa (p<0,05) para as concentrações da alfa-1 glicoproteína ácida entre o grupo controle e o grupo vacinado com cepa LaSota inativada, na ... / Brazil has the third largest worldwide production of turkeys, and is the second largest exporter of this bird. The acute phase proteins are synthesized mainly in hepatocytes, but there is also an extrahepatic production. This is promoted by inflammatory cytokines, such as interleukins IL-1, IL-6 and tumor necrosis factor alpha (TNF-α), responsible for the induction of synthesis and secretion of these protein in response to an infection or inflammation. The purpose of this study is to demonstrate how the acute phase proteins could be used as tools to monitor the effectiveness of vaccination against Newcastle disease, using the LaSota activated and inactivated strains in female egg-laying turkeys when compared with a non-vaccinated control group. Significant differences (p<0.05) were found for the concentrations of alpha-1-acid glycoprotein between the group vaccinated with the LaSota inactivated strain and the group vaccinated with LaSota activated strain at 36 weeks. Significant differences (p<0.05) were found for the concentrations of IgG heavy chain from the group vaccinated with the LaSota inactivated strain and the group vaccinated with the LaSota activated strain at 38 weeks. In the 46th week, the total protein concentrations showed significant differences (p<0.05) between the group vaccinated with the LaSota inactivated strain and the control group. On week 48 significant differences (p<0.05) were found for the concentrations of ovotransferrin, between vaccinated birds with LaSota activated strain and the group vaccinated with the LaSota inactivated strain, and serum concentrations of IgG light chain showed a significant difference (p<0.05) between the group vaccinated with the LaSota inactivated strain in the control group. Significant differences (p<0.05) were found for the concentrations of alpha-1-acid glycoprotein between the control group and the group vaccinated with LaSota inactivated ...

Orientador: Cintia Duarte de Freitas Milagre / Banca: Ian Castro Gamboa / Banca: Leandro Helgueira de Andrade / Resumo: As transaminases são enzimas dependentes de piridoxal-5-fosfato (PLP) que catalisam a transferência de grupos amino para aldeídos e/ou cetonas. Quando as cetonas utilizadas são pró-quirais, elas produzem aminas oticamente ativas por meio de síntese assimétrica. Nesse trabalho foram estudadas as sínteses assimétricas de aminas primárias, a partir de cetonas proquirais. Cinco diferentes substratos foram avaliados perante alguns biocatalisadores contendo transaminases, entre eles enzimas comercias, micro-organismos da Coleção Microbiana do Milagre Research Group e enzimas selvagens expressas heterologamente em E. coli. As enzimas comerciais foram empregadas na otimização das condições reacionais e avaliação dos substratos, com conversões e ee maiores que 99%, para dois dos substratos estudados. Os dois micro-organismos selvagens avaliados não foram capazes de realizar a reação de síntese assimétrica de aminas. Entretanto, observou-se a ação de enzimas ene-redutases no micro-organismo MLH 51, e de cetoredutases em ambos. As conversões, apesar de modestas, possuíram bons excessos enantioméricos (78-98%). Por fim, os as enzimas expressas heterologamente em E. coli apresentaram potencial para a aminação redutiva de substratos contendo anéis heterocíclicos e estruturas planares. Embora os valores de conversão observados não sejam ainda satisfatórios, os excessos enantioméricos obtidos quando usadas essas enzimas foram de bons a excelentes (84 a >99%). Com os substratos estudados ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Transaminases are pyridoxal-5-phosphate (PLP)-dependent enzymes that catalyse the transfer of an amino group from an amino donor to an aldehyde and/or ketone. When the starting ketones are prochiral, they produce optically active amines by asymmetric synthesis. In this work the asymmetric synthesis of primary amines was studied from prochiral ketones. Five different substrates were evaluated towards some biocatalysts containing transaminases, among them commercial enzymes, microorganisms from the Microbial Collection of the Milagre Research Group and wild enzymes expressed heterologously in E. coli. Commercial enzymes were employed in the optimization of the reaction conditions and evaluation of the substrates, with conversions and ee higher than 99%, for two of the evaluated substrates. The two wild-type microorganisms evaluated were not able to perform the reductive amination reaction. However, the action of ene-reductase enzymes in the microorganism MLH 51 and ketoredutases in both were observed. Conversions, although modest, had good enantiomeric excesses (78-98%). Finally, enzymes expressed heterologously in E. coli presented potential for reductive amination of substrates containing heterocyclic rings and planar structures. Although the observed conversion values are still not satisfactory, the enantiomeric excesses obtained when using these enzymes were great to excellent (84 to >99%). With the substrates studied, it was possible to evaluate the class of compounds suit... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre