Ces dernières années, la santé des jeunes générations est devenue une priorité et il est important de pouvoir mieux identifier les signes de mal-être et/ou de souffrance des jeunes. L’étude de ces problématiques de souffrance est d’autant plus importante que la réussite des jeunes passe par le fait d’être en bonne santé. Nous avons choisi de nous centrer sur deux dimensions de ces problématiques qui impactent la scolarité et l’efficacité des jeunes de la maternelle à l’université : le stress et les difficultés d’attention. Bien que la littérature aborde majoritairement la problématique des difficultés d’attention sous l’angle du Trouble de l’Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH), elles regroupent également les difficultés pouvant être présentes dans l’ensemble des dimensions cognitives propre à l’attention, et, peuvent être inhérentes à d’autres souffrances psychiques comme la dépression, l’anxiété, les troubles psychotiques. En considération avec la littérature récente, pour nous, les difficultés d’attention correspondent à un continuum dont une extrémité serait le TDAH, pouvant ainsi être défini selon le niveau de symptomatologie du TDAH. Le stress est défini et évalué de manière multiple, selon des marqueurs physiologiques, ou encore par des inventaires d’événement de vie. Pour des raisons théoriques, nous le définissons par le concept de stress perçu et ressenti. Il ressort que les liens entre le stress et les difficultés d’attention ne sont pas clairs. Certaines études mettent en avant un impact du stress sur les difficultés d’attention, d’autres des difficultés d’attention sur le stress. Afin d’approfondir ces liens, nous avons isolé deux prédicteurs de la symptomatologie du TDAH en lien avec le stress : les comportements parentaux et les problèmes de sommeil. Toutefois, il n’existe à notre connaissance aucune étude ayant travaillé les liens entre le stress, la symptomatologie du TDAH et les problèmes de sommeil, et, entre le stress, la symptomatologie du TDAH et les comportements parentaux. Afin d’étudier ces liens et comprendre l’articulation du stress et de la symptomatologie du TDAH (difficultés d’attention et comportements d’hyperactivité), nous avons réalisé trois études: deux en population générale, auprès d’enfants en maternelle (3-6 ans) et auprès d’étudiants à l’université, et, une auprès d’enfant et d’adolescents (6-16 ans) présentant des difficultés scolaires. Nos études montrent que le stress est fortement associé aux difficultés d’attention et moins aux comportements d’hyperactivité chez les 3-6 ans et chez les étudiants. Chez les 6-16 ans, le stress perçu n’est pas associé à la symptomatologie du TDAH au contraire des difficultés émotionnelles mesurées par les parents qui sont associées aux difficultés d’attention et aux comportements d’hyperactivité. Les problèmes de sommeil sont associés aux difficultés d’attention et aux comportements d’hyperactivité chez les étudiants, ils ne sont associés qu’aux comportements d’hyperactivité chez les 3-6 ans et qu’aux difficultés d’attention chez les 6-16 ans. Nos résultats montrent la présence d’une médiation partielle chez les étudiants que nous ne retrouvons pas chez les enfants et adolescents. Les comportements parentaux, principalement coercitifs, sont associés avec les comportements d’hyperactivité et d’inattention. Et il semble que le stress soit un médiateur partiel entre les comportements parentaux et la symptomatologie du TDAH. Ainsi l’ensemble de nos études montrent l’importance de considérer les difficultés d’attention selon un continuum et de tenir compte du stress et des difficultés de sommeil lorsque nous évaluons la présence de difficultés d’attention. Ces deux variables peuvent augmenter la sévérité des difficultés d’attention, pouvant peut-être provoquer un TDAH-like. Ce travail de thèse fait également ressortir un champ d’intervention possible par la prise en compte simultanée des difficultés d’attention, du stress et des problèmes de sommeil. / In recent years, the health of younger generations has become a priority and it seems more important to identify the signs of malaise and / or suffering of young people. The study of these problems of suffering is all the more important that the success of young people is through being healthy. We chose to focus our work on two dimensions that impact the education and effectiveness of young people from kindergarten to university: stress and attention difficulties.Although the literature mainly addresses the problem of attention difficulties from the angle of Attention Disorder with or without Hyperactivity (ADHD), attention difficulties also group the difficulties that can be present in all the cognitive dimensions specific to attention, and, may be inherent to other psychological pains such as depression, anxiety, psychotic disorders. In consideration with recent literature, for us attention difficulties correspond to a continuum of which one pole is ADHD, thus being able to be defined according to the level of symptomatology of ADHD.Stress is defined and evaluated in multiple ways, according to physiological markers, or by life event inventories. For theoretical reasons, we define it by the concept of perceived and felt stress.It appears that the links between stress and attention difficulties are unclear. Some studies highlight an impact of stress on attention difficulties and others attention difficulties on stress.In order to understand these links, we isolated two predictors of ADHD symptomatology related to stress: parental behaviors and sleep problems. However, to our knowledge, there are no studies that have worked on the links between stress, symptomology of ADHD and sleep problems, and, between stress, ADHD symptomatology and parental behavior.In order to study these links and to understand the articulation of stress and ADHD symptomatology (attention difficulties and hyperactivity behaviors), we conducted three studies: two in the general population, with children in kindergarten (2 at age 6) and with university students, and one with children and adolescents between the ages of 6 and 16 with learning difficulties.Our studies show that stress is strongly associated with attention difficulties and less with hyperactivity in 2 to 6-year old and students. In the age group 6 to 16, perceived stress is not associated with ADHD symptomatology, unlike emotional difficulties measured by parents that are associated with attention difficulties and hyperactivity behaviors. Sleep problems are associated with attention difficulties and hyperactivity behaviors in students, they are associated with hyperactivity behaviors in 2-6 years of age and attention difficulties in 6- 16 years old. Our results show the presence of partial mediation among students that we do not find in children and adolescents. Parenting behaviors, mainly coercive, are associated with hyperactivity and inattention behaviors. And it seems that stress mediate partially the relationship between parenting behaviors and the symptomatology of ADHD.Thus, all of our studies show the importance of considering attention difficulties along a continuum and considering stress and sleep difficulties when assessing the presence of attention difficulties. These two variables may increase the severity of attention difficulties, possibly leading to ADHD-like. This thesis work also highlights a possible field of intervention by simultaneously considering the difficulties of attention, stress and sleep problems.

Contexte : Le trafic aérien, en constante augmentation au cours de ces dernières décennies, n'est pas sans impact sur l'environnement et la population. En particulier, le bruit émis par les avions constitue une nuisance importante et un problème majeur de santé publique, notamment en termes de perturbations du sommeil. Pour autant, en France surtout, les conséquences de l'exposition au bruit des avions restent insuffisamment évaluées. Objectif : L'objectif de ce travail de thèse est de mieux connaître et de mieux quantifier les effets du bruit des avions sur la qualité du sommeil des riverains des aéroports en France, en distinguant qualité subjective et qualité objective. Méthodes : Pour répondre aux objectifs de cette thèse, nous avons utilisé les données recueillies dans un programme de recherche épidémiologique appelé DEBATS (Discussion sur les Effets du Bruit des Aéronefs Touchant la Santé). L'étude principale, dite « étude longitudinale », a inclus 1244 participants vivant à proximité de trois aéroports français d'importance : Paris-Charles de Gaulle, Lyon-Saint Exupéry et Toulouse-Blagnac. La qualité subjective du sommeil a été évaluée grâce à un questionnaire administré par des enquêteurs au domicile des sujets. Le niveau d'exposition au bruit des avions a été estimé à l'adresse du domicile de chaque participant à partir des cartes de bruit produites par la Direction Générale de l'Aviation Civile. Une étude complémentaire dite « étude sommeil » a permis d'évaluer la qualité objective du sommeil de 112 des 1244 participants à l'étude longitudinale grâce au port d'un actimètre pendant huit jours et d'un Actiheart (enregistreur de la fréquence cardiaque) pendant une nuit. Des mesures acoustiques ont été réalisées pendant ces huit jours en façade et à l'intérieur de la chambre à coucher des participants, afin de caractériser leur exposition au bruit des avions à l'aide d'indicateurs non seulement énergétiques (LAeq, LA90) mais aussi événementiels (nombre d'événements et niveau maximum de bruit de l'évènement ou LAmax). Résultats : L'analyse de « l'étude longitudinale » a permis de montrer une association entre l'exposition au bruit des avions la nuit (Lnight) et la qualité subjective du sommeil caractérisée par un risque de déclarer dormir moins de 6 heures par nuit (OR=1,63 pour 10 dB(A) ; IC 95% : 1,15-2,32) et de se sentir fatigué au réveil (OR=1,23 pour 10 dB(A) ; IC 95% : 1,00-1,54). Nous n'avons pas trouvé de relation significative avec les autres paramètres subjectifs de la qualité du sommeil rapportés par les sujets eux-mêmes, tels que le temps d'endormissement, les éveils nocturnes, la satisfaction du sommeil et la prise de médicaments pour dormir. Nous avons également montré une association entre l'exposition au bruit des avions et les paramètres objectifs de la qualité du sommeil avec une augmentation du temps d'endormissement et de la durée des éveils intra-sommeil, une diminution de l'efficacité du sommeil, mais aussi une augmentation du temps total de sommeil et du temps passé au lit (cette dernière pouvant être interprétée comme un mécanisme d'adaptation à la privation de sommeil). Les indicateurs énergétiques, mais plus encore les indicateurs liés aux événements de bruit, sont significativement associés aux paramètres objectifs de la qualité du sommeil. Par exemple, les événements de bruit d'avions détectés à l'intérieur de la chambre à coucher sont associés à une augmentation de la durée totale des éveils intra-sommeil supérieure à 30 minutes (OR=1,10 pour 10 événements ; IC 95% : 1,03-1,16). Enfin, nous avons observé une augmentation significative de l'amplitude de la fréquence cardiaque pendant un évènement sonore associé au passage d'un avion et le niveau maximum de bruit de cet évènement (LAmax) [etc...] / Background: Air traffic, in constant increase during the last decades, is not without impact on the environment and the population. Aircraft noise in particular represents a serious nuisance and a major issue for public health, particularly in terms of sleep disturbances. However, in France especially, the effects of aircraft noise exposure remain insufficiently evaluated. Objectives: The objective of this PhD is to better know and better quantify the effects of aircraft noise exposure on sleep quality in populations living near airports in France, while distinguishing subjective quality and objective quality. Methods: In order to meet the objectives of the PhD, we used the data collected in an epidemiological research program called DEBATS (Discussion on the Health Effects of Aircraft Noise). The main study, also called the “longitudinal study”, included 1,244 participants living near three French major airports: Paris-Charles de Gaulle, Lyon-Saint-Exupéry and Toulouse-Blagnac. The subjective quality of sleep was assessed using a questionnaire administered by interviewers at the place of residence of the participants. Aircraft noise levels were estimated at each participant's home address using noise maps produced by the French Civil Aviation Authority. A complementary, also called the “sleep study” allowed us to estimate the objective sleep quality of 112 of the 1,244 participants in the longitudinal study. These 112 participants have worn a wrist actigraph for eight nights and an Actiheart (heart rate recorder) for one night. Acoustic measurements were made during these eight days and nights, both inside the participants’ bedrooms and outside (at the exterior façade) in order to characterize their aircraft noise exposure using not only energy indicators (LAeq, LA90) but also events indicators (number of events and maximum level of an noise event or LAmax). Results: The “longitudinaly study” analysis showed an association between aircraft noise exposure during the night (Lnight) and the subjective quality of sleep characterized by a risk of reporting to sleep less than 6 hours per night (OR=1.63 for 10 dB(A); 95% CI: 1.15–2.32) and a risk of feeling tired while awakening in the morning (OR=1.23 for 10 dB(A); 95% CI: 1.00– 1.54). We did not find any significant relationship with the other subjective parameters of sleep quality reported by the subjects themselves, such as time to fall asleep, nocturnal awakenings, sleep satisfaction, and sleep medication intake. We also showed an association between aircraft noise exposure and the objective parameters of sleep quality with an increase in time of sleep onset and duration of wake after sleep onset, and a reduction in sleep efficiency. Aircraft noise exposure also increased total sleep time and time in bed (this could be a matter of behavioral adaption to sleep deprivation). The energy indicators, but more still events indicators, were significantly associated with the objective parameters of sleep quality. For example, aircraft noise events detected inside the bedroom were associated with an increase in total duration of wake after sleep onset greater than 30 minutes (OR=1.10 for 10 events; 95% CI: 1.03-1.16). Finally, we observed a significant increase in amplitude of heart rate during a noise event associated with the passage of an aircraft and the maximum noise level of this event (LAmax). Conclusions: These results, mostly similar to those obtained in the majority of studies in the international literature, confirm that exposure to aircraft noise can decrease both subjective and objective quality of sleep. They also contribute to support the hypothesis that acoustic events indicators could, better than energy indicators more widely used, characterize the effects of aircraft noise on sleep

Le syndrome d'apnée du sommeil (SAS) est une maladie multifactorielle caractérisée par des épisodes récurrents de pauses respiratoires ou des réductions significatives de l'amplitude respiratoire pendant le sommeil. Ces épisodes peuvent provoquer des réactions cardiorespiratoires aiguës; délétères à long terme. Plusieurs thérapies ont été proposées, étant la pression positive continue des voies respiratoires (CPAP) le traitement de référence. Malgré ces excellents résultats chez les patients symptomatiques, le taux de refus initial est de 15% et une adhésion à long terme est difficile à atteindre. Par conséquent, le développement de méthodes de traitement non invasives, avec une meilleure acceptabilité, reste d’une importance majeure. Dans ce contexte, l’hypothèse qui sous-tend ce travail est qu’une stimulation kinesthésique contrôlée, délivrée au cours de la phase précoce de l’apnée, peut réduire la durée des événements respiratoires et, par la suite, limiter les désaturations d’oxygène associées, par une activation contrôlée du réflexe de sursaut. La première partie de ce manuscrit est consacrée à la description d'un nouveau système (PASITHEA) de surveillance en temps réel et de neuromodulation thérapeutique, qui fonctionne comme un dispositif polyvalent de diagnostic et de traitement de SAS par stimulation kinesthésique. Les principales contributions de cette thèse se concentrent sur les aspects du traitement du signal et du contrôle de ce système, ainsi que sur l'électronique associée. Une autre contribution est liée à l'évaluation de ces méthodes et dispositifs par des protocoles cliniques spécifiques. Dans une deuxième partie, nous proposons une première méthode de contrôle On/Off optimale pour délivrer la stimulation, en utilisant comme variable de contrôle la sortie d'un détecteur d'événements respiratoires en temps réel. Lors de la détection d'un événement, une stratégie de stimulation unique avec amplitude de stimulation constante est appliquée, cette dernière a été mise en œuvre dans le cadre d'un premier protocole clinique dédié à l'évaluation de la réponse du patient au traitement. Les résultats ont montré que 75% des patients répondaient correctement au traitement en termes de durées des épisodes respiratoires. De plus, des diminutions significatives de la variabilité du SaO2 ont également été constatées lors de la mise en œuvre d'une nouvelle méthode d'analyse aiguë. Puisque nous avons supposé qu'une sélection inappropriée des patients pourrait expliquer l'absence de réponse observée chez 25% des patients. Nous avons proposé une méthode pour différencier les patients qui pourraient bénéficier de cette thérapie, basée sur l'estimation d'indices de variabilité cardiaque. Les résultats de ces analyses ont montré que l'efficacité de cette thérapie semble corrélée à un système nerveux autonome fonctionnel. Enfin, une méthode améliorée de contrôle en boucle fermée, intégrant des correcteurs proportionnels-dérivés (PD) couplés et simultanés a été proposée afin de modifier de façon adaptative l’amplitude de stimulation kinesthésique délivrée au patient par le système thérapeutique, en utilisant comme variables de contrôle des signaux physiologiques enregistrés en temps réel. Un deuxième protocole clinique visant à valider l'algorithme de contrôle de la stimulation kinesthésique adaptative spécifique au patient a été initié. Plusieurs améliorations ont été effectuées à la première version du système afin de permettre l'intégration du contrôleur proposé. Les résultats préliminaires de cette étude ont validé le fonctionnement de notre contrôleur et ont montré que notre système était capable de fournir une stimulation kinesthésique adaptative en fonction des réponses propres au patient. Une autre phase de cette étude, mettant en œuvre le contrôleur avec un ensemble des paramètres de contrôle présélectionnés, est actuellement en cours. / Sleep apnea syndrome (SAS) is a multifactorial disease characterized by recurrent episodes of breathing pauses or significant reductions in respiratory amplitude during sleep. These episodes may provoke acute cardiorespiratory responses along with alterations of the sleep structure, which may be deleterious in the long term. Several therapies have been proposed for the treatment of SAS, being continuous positive airway pressure the gold standard treatment. Despite its excellent results in symptomatic patients, there is a 15% initial refusal rate and long term adherence is difficult to achieve in minimally symptomatic patients. Therefore, the development of non-invasive SAS treatment methods, with improved acceptability, is of major importance. The objective of this PhD thesis is to propose new signal processing and control methods of non-invasive neuromodulation for the treatment of SAS. The hypothesis underlying this work is that bursts of kinesthetic stimulation delivered during the early phase of apneas or hypopneas may elicit a controlled startle response that can activate sub-cortical centers controlling upper airways muscles and the autonomic nervous system, stopping respiratory events without generating a cortical arousal. In this context, the first part of this manuscript is dedicated to the description of a novel real-time monitoring and therapeutic neuromodulation system, which functions as a multi-purpose device for SAS diagnosis and treatment through kinesthetic stimulation. This system has been developed in the framework of an ANR TecSan project led by our laboratory, with the participation of Sorin CRM SAS. The main contributions in this thesis are focused on the signal processing and control aspects of this system, as well as the electronics associated. Another contribution is related to the evaluation of these methods and devices through specific clinical protocols. In a second part, we propose a first optimal On/Off control method for delivering kinesthetic stimulation, using as control variable the output of a real-time respiratory event detector. A unique stimulation strategy where a constant stimulation amplitude is applied upon event detention was implemented in a first clinical protocol, dedicated to assessing the patient response to therapy. Results showed that 75% of the patients responded correctly to therapy, showing statistically significant reductions in respiratory event durations. Also, significant decreases in the SaO2 variability were also found when implementing a novel acute analysis method. Since we hypothesized that inappropriate patient selection could explain the observed lack of response in 25% of patients, we proposed a method to differentiate patients who could benefit from this therapy based on the estimation of complexity-based indexes of heart rate variability. Results of these analyses showed that the effectiveness of this therapy seems correlated to a functional autonomic nervous system. Finally, an improved closed-loop control method integrating concurrent, coupled proportional-derivative (PD) controllers in order to adaptively change the kinesthetic stimulation was proposed. It uses as control variables three physiological signals recorded in real-time: Nasal pressure, oxygen saturation and the electrocardiogram signal. A second clinical protocol with the main objective of validating the control algorithm for patient-specific adaptive kinesthetic stimulation was launched. Several improvements to the first version of the system were developed to allow the integration of the proposed controller. Preliminary results from the first phase of this study validated the proposed controller operation and showed that the controller was able to provide adaptive kinesthetic stimulation in function of the patient-specific responses. A second phase of this study implementing the proposed controller and the set of the selected control parameters from the first phase is currently ongoing.

Les fuseaux de sommeil sont générés par le noyau réticulaire thalamique puis transmis dans la boucle thalamo-corticale durant le sommeil lent. Ils sont considérés comme ayant un rôle protecteur du sommeil en inhibant les entrées sensorielles. L'objectif de notre travail était de tester ce rôle inhibiteur sur les réactions d'éveil et les réponses évoquées par des stimulations nociceptives chez l'homme en menant trois études électrophysiologiques au cours de nuits entières. Les deux premières études ont utilisé des stimuli laser thermo-nociceptifs délivrés pendant ou en dehors de fuseaux. Les réponses cérébrales étaient obtenues par enregistrements de surface chez des sujets sains, ou intracérébraux chez des patients épileptiques. Les résultats n'ont pas montré de différence significative des réactions d'éveil ou des réponses évoquées, que les stimuli aient été délivrés pendant ou en dehors de fuseaux. Ceci était le cas dans l'étude de surface, mais également dans celle en intracérébral dans laquelle les fuseaux étaient détectés dans le thalamus et les réponses analysées dans l'insula, connue pour répondre systématiquement aux stimuli nociceptifs. Dans la troisième étude, afin d'augmenter la quantité de stimuli, des stimulations électriques ont été utilisées à intensité nociceptive. La relation temporelle entre fuseau et traitement sensoriel a ainsi été étudiée avec des enregistrements de surface à haute densité chez des sujets sains. Les réponses évoquées, présentes dans tous les cas, étaient de plus grande amplitude lors des stimuli délivrés autour du début du fuseau. Ainsi, l'effet inhibiteur du fuseau de sommeil ne semble pas s'appliquer au traitement des informations nociceptives et la modulation des réponses corticales selon le moment du fuseau pourrait refléter l'influence de l'onde lente corticale / Sleep spindles are generated by thalamic reticular nuclei and transmitted into the thalamo-cortical network during nonREM sleep. They are commonly thought to have a sleep-protecting role by inhibiting sensory inputs. The aim of our work was to test their inhibitory effect on behavioural and evoked responses to nociceptive inputs in humans by conducing three electrophysiological experiments during a whole night of sleep. The first two experiments used thermo-nociceptive laser stimuli delivered during or apart from sleep spindles. Cerebral responses were obtained with surface recordings in healthy subjects, or intracerebral ones in epileptic patients. Results showed no significant difference in arousal reactions and cortical evoked responses to stimuli delivered during or apart from sleep spindles. This was the case on surface recordings as well as on intracerebral ones in which spindles were detected within the thalamus while responses were analysed in the insula, known to systematically respond to nociceptive stimuli. In the third experiment, in order to increase the rate of stimuli, electrical ones were used at nociceptive intensities. The relationship between spindle activity and sensory processing was then investigated with surface high-density recordings in healthy subjects. Evoked responses were present in any case, but of higher amplitude around the initiation of spindle activity. Thus, the spindles inhibitory effect of sensory processing does not seem to apply to nociceptive inputs and the modulation of cortical responses according to the timing of spindle might reflect the influence of the slow oscillation

Les troubles du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) ont été individualisés comme un type de parasomnie par Carlos Schenck en 1986. Il s’agit d’une parasomnie caractérisée par l’absence d’atonie musculaire pendant le sommeil paradoxal associée à l’apparition de mouvements anormaux allant de simples secousses à des comportements élaborés souvent violents. Ces comportements dépendent de l’activité onirique et sont décrits comme une « mise en acte des rêves ». Les TCSP sont fréquents dans la maladie de Parkinson. Les patients parkinsoniens ayant des TCSP ont des troubles cognitifs plus importants et ont un risque de démence plus important que les autres patients. Les TCSP peuvent également se présenter de manière isolée, sans aucune cause pathologique apparente. Ils sont alors considérés comme « idiopathiques » (TCSPi). Ce terme « idiopathique » a néanmoins été remis en cause du fait de la présence de nombreux signes évocateurs d’une synucléinopathie chez ces patients (affaiblissement des performances cognitives, anomalies cérébrales structurales et fonctionnelles). De nombreux patients ayant des TCSP initialement considérés comme idiopathiques, vont développer un syndrome parkinsonien et/ou une démence après plusieurs années d’évolution. Une étude récente rapporte que cela concerne 81 % des patients après 16 ans de suivi. Ces données ont conduit à l’hypothèse selon laquelle les TCSP seraient un symptôme révélant les stades précoces « non-moteurs » de la MP. Les agrégats pathologiques d’alpha-synucléine touchant les structures du tronc cérébral seraient à l’origine de l’apparition de TCSP avant même le syndrome parkinsonien. Cette chronologie dans les stades d’évolution de la MP (pré-clinique, pré-moteur, moteur, démence) ne semble néanmoins pas être retrouvée chez tous les patients parkinsoniens. Elle révèlerait plutôt un certain sous-type de MP, caractérisée par de nombreux symptômes non-moteurs précédant le syndrome parkinsonien et par un risque accru de démence précoce. Parmi ces symptômes non moteurs, les troubles cognitifs seraient importants et toucheraient notamment le fonctionnement visuo-perceptif. Ce travail a eu pour objectif d’étudier le lien entre les TCSP, les troubles visuo-perceptifs et la maladie de Parkinson. Dans une première étude, des évaluations spécifiques des fonctions visuo-spatiales ont permis de mettre en évidence des troubles visuo-perceptifs chez les patients ayant des TCSPi. Les patients parkinsoniens ayant des TCSP avaient des troubles visuo-perceptifs plus marqués que ceux n’ayant pas de TCSP. Les résultats ont également permis d’identifier la nature des troubles visuo-perceptifs. Les processus intermédiaires de traitement de l’information visuelle semblent spécifiquement touchés dans ces groupes de patients.La deuxième partie de notre travail a été consacrée à l’exploration des corrélats neurophysiologiques de cette atteinte perceptive chez les patients ayant des TCSPi. Cette étude était basée sur l’analyse d’un potentiel évoqué cognitif : la Ncl (negativity associated with closure) décrite comme un marqueur de notre capacité à reconnaître des objets partiellement occultés ; autrement dit, une composante générée par la mise en jeu des processus intermédiaires de traitement de l’information visuelle. L’absence de Ncl observée chez les patients ayant des TCSPi est compatible avec l’hypothèse d’un dysfonctionnement des régions du Lateral occipital complex (LOC) situées sur la voie ventrale de traitement de l’information visuelle. [...] / Rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) has been recognized formally as a parasomnia in 1986 by Carlos Schenck. RBD is characterized by loss of normal muscle atonia during rapid eye movement sleep, associated with motor activity from simple jerks to elaborate, often violent, behaviors. This motor activity occurs while dreaming, and has been described as “acting out dreams”. RBD are frequent in Parkinson’s disease (PD). PD patients with RBD show more severe cognitive disorders and have a higher risk of developing dementia than patients without RBD. When isolated and with no identified pathological etiology, RBD are considered as “idiopathic” (iRBD). This “idiopathic” form has been questioned due to the presence of markers of neurodegeneration (cognitive disorders, structural and functional cerebral abnormalities) in iRBD patients. A quite large number of iRBD patients will eventually develop parkinsonism and/or dementia after several years. A recent study reports a delayed emergence of parkinsonism/dementia in 81 % of iRBD patients with a mean interval of 14 years from onset of RBD. These data has leaded to consider RBD as a symptom of the PD “pre-motor” stage. This classic progression of PD staging (pre-clinic, pre-motor, motor, dementia) is not found in every PD patient. It would rather reveal a specific PD sub-type characterized by many non-motor symptoms preceding parkinsonism and with a higher risk of early dementia. Cognitive disorders would be one of these non-motor symptoms, especially affecting visual perception. The goal of this doctoral dissertation was to study the relationship between RBD, visual perception disorders and PD. The first study aimed at identifying the nature of visual perception disorders in iRBD patients, based on specific assessments of visuo-spatial functions. The results showed a deficit of the intermediate stage of visual perception in iRBD patients. PD patients had a similar deficit which was more severe when associated with RBD. The second study focused on the analysis of the possible cerebral dysfunction underlying this visual perception deficit in iRBD patients. This study was based on the recording of the Ncl (negativity associated with closure), a cognitive event-related potential indexing the ability to recognize an object even partially occulted, mainly based on the intermediate stage of object processing. The results showed no Ncl component in iRBD patients. This is in line with a cerebral dysfunction located in the lateral occipital complex (LOC), a region belonging to the ventral visual pathway. The third study examined the cognitive profile of treatment-naïve PD patients, first at the time of diagnosis and then one year later. Previous published data demonstrated that the presence of RBD is associated with more severe cognitive disorders in treated PD patients. Based on the first assessments of our group of treatment-naïve patients, we examined whether these differences already exist at the time of diagnosis. The objective of the second evaluation session was to determine whether PD patients with RBD had a higher risk of early severe cognitive impairments than non-RBD patients. At the first session, 17 of the 57 patients (30%) met the criteria for RBD. At that time, RBD was not found to be associated with cognitive decline. We did not find clinical differences related to PD or others sleep disorders between RBD and non-RBD PD patients. Some yet isolated results might reflect a trend towards a potential decline in RBD patients. At the second session, only RBD patients but not non-RBD patients showed a cognitive slowing. RBD patients may also have a trend toward apathy. A longer follow-up study is needed to confirm this trend. [...]

Les troubles du sommeil, tels que la somnolence diurne excessive et les attaques narcoleptiques, sont fréquemment observés chez les patients Parkinsoniens. Malgré de nombreux efforts cliniques à l’échelle mondiale, il reste à déterminer si ces troubles sont causés par les lésions neuronales dopaminergiques (DAergiques) ou non DAergiques, par les troubles moteurs ou par les effets délétères des médicaments anti-parkinsoniens. Par une approche pluridisciplinaire (analyse EEG; mesure de l’activité locomotrice; tests pharmacologiques; immunohistochimie) chez le félin traité au MPTP, nous avons étudié la corrélation possible entre perte DAergique et troubles du cycle veille-sommeil (V/S). Le MPTP (5mg/kg/jour x5, i.p.) induit en période aiguë, une hypersomnie en sommeil lent (SL), une suppression du sommeil paradoxal (SP), ainsi qu’une diminution de la locomotion et une difficulté à l’initiation des mouvements. Les agonistes DAergiques (L-dopa; ropinirole) empêchent l’hypersomnie en SL de façon transitoire. Durant la période chronique, les taux d’éveil et de SL reviennent à la normale. Le SP augmente transitoirement et s’associe à des épisodes narcoleptiques. Les analyses ex-vivo révèlent une diminution du marquage TH (corps cellulaire de la substance noire ; fibres du striatum). Le marquage des neurones cholinergiques (cerveau antérieur basal et tegmentum mésopontique) semblent inchangée. Nos résultats montrent donc que le MPTP induit chez le félin des symptômes moteurs et des troubles du sommeil proches de ceux observés chez les patients parkinsoniens. Cette étude suggère également une corrélation possible entre les troubles du cycle V/S et la perte des cellules DAergiques / Motors disorders are not the only symptoms of Parkinson disease (PD), and sleep disorders such as somnolence and narcolepsy are frequently reported in PD patients. Despite much investigation worldwide, it remains unknown whether these disorders are caused by dopaminergic (DArgic), non-DArgic neural lesions, nocturnal motor disability or deleterious effect of anti-PD drugs. Using multiple experimental approaches (EEG and sleep-wake recordings/pharmacological dosing / immunohistochemistry) in cats treated with MPTP, which causes DArgic neuronal loss, we have studied the possible correlation between the induced effects on the sleep-wake (S/W) cycle and those on DArgic neurons. MPTP (5mg/kg/day x 5, i.p.) caused, during the acute period, a slow wave sleep hypersomnia (SWS, up to 80% of recorded time) and a suppression of paradoxical sleep (PS), accompanied with pronounced behavioural somnolence, marked decrease in locomotion and difficulty to initiate movements. DArgic agonists L-dopa and ropinirole transiently prevented hypersomnia in SWS. During the chronic period, whereas the amount of W and SWS returned to control, PS transiently increased, associated with narcolepsy-like episodes. Ex-vivo analyses revealed marked decrease in TH labelling (cell bodies in the substantia nigra and terminal-like dots in the striatum) whereas cholinergic neurons in the basal forebrain and mesopontine-tegmentum seemed unchanged. Thus, MPTP treated cats showed major signs of motor and S/W disorders similar to those seen in PD patients and so could serve as useful animal model. Our results also suggest a possible correlation/causality between the MPTP-induced S/W disorders and DArgic cell loss.

Les rapports entre sommeil et alimentation sont l'objet d'interactions complexes et multiples. Dans ce cadre, le champ d'étude de l'influence de l'alimentation sur le sommeil constitue non seulement une porte d'entrée vers une meilleure compréhension de la régulation du sommeil, mais aussi une importante voie thérapeutique pour en prévenir et soigner les dysfonctionnements. Nous avons choisi d'aborder ce thème par deux approches différentes : une "approche métabolique", celle de l'influence sur le sommeil de l'alimentation globale en terme d'apports protéino-énergétiques, c'est-à-dire, de substrats métaboliques; une "approche nutraceutique", celle de l'influence sur le sommeil de molécules spécifiques apportées par l'alimentation. Ces angles d'étude complémentaires, représentatifs de la diversité et de la complexité des possibilités d'influence de l'alimentation sur le sommeil, ont servi de base à nos travaux de recherche, réalisés sur le modèle du rat. Dans la première approche, nous avons pu vérifier l'existence d'un modèle dans lequel des perturbations de la quantité et de la qualité du sommeil sont induites de manière spécifique par des modifications de l'apport alimentaire protéino-énergétique. Dans la deuxième approche, nous nous sommes intéressés au cas particulier d'un hydrolysat peptidique qui, présentant des propriétés anxiolytiques originales, est considéré comme une source potentielle de principe actif agissant sur la régulation du sommeil. Nous avons pu créer un modèle expérimental montrant les propriétés protectrices de l'apport alimentaire de cet hydrolysat sur les perturbations de sommeil induites par le stress. Outre les perspectives que ces résultats ouvrent pour une modulation de la régulation du sommeil et de ses troubles par l'alimentation, comme, par exemple, la possibilité de rétablir un sommeil physiologique, respectant les cycles normaux d'alternance des phases de Sommeil Lent et de Sommeil Paradoxal (que les traitements pharmacologiques ont souvent du mal à rétablir), nos travaux permettent aussi d'éclairer certains aspects de la régulation du sommeil, comme ses liens avec la régulation du métabolisme périphérique et celle de la réponse au stress. Mots clés: apport protéino-énergétique, métabolisme énergétique et protéique, hydrolysat peptidique de la caséine αs1 bovine, stress, sommeil, SOL, SP

N/A

Une des hypothèses concernant la fonction du sommeil suggère que ce dernier permettrait la plasticité neuronale et l'organisation (ou la réorganisation) synaptique, phénomènes sous-tendant des fonctions cognitives. Des perturbations spécifiques du sommeil faisant suite à un apprentissage ont en effet montré une diminution significative des performances aux niveaux des gènes et du comportement. Notre travail à visé à étudier les conséquences d'une privation de sommeil faisant suite à un apprentissage d'une tâche mnésique au niveau de l'abondance de protéines dans l'hippocampe de rat. Pour ce faire, une première étude protéomique de l'hippocampe de rat en l'absence d'apprentissage spatial spécifique a d'abord été réalisée ; elle montre l'absence de différence quantitative d'abondance protéique entre les hippocampes gauche et droit. Ensuite, une seconde étude protéomique montre qu'une privation de courte durée affecte différents réseaux de protéines, principalement liés au métabolisme cellulaire, aux voies biochimiques de l'énergie, des transports, du trafic vésiculaire, du cytosquelette et du traitement des protéines dans l'hippocampe de rat. Finalement, une troisième étude protéomique montre les effets d'un apprentissage d'une tâche spatiale en début de période d'activité diurne sur le protéome d'hippocampe de rat. Les principales protéines affectées ont ici des fonctions liées au métabolisme cellulaire et au cytosquelette.

De nombreux événements cardiovasculaires se déroulent au cours du sommeil(13).Divers auteurs ont étudié la variabilité du rythme cardiaque durant les différentes phases du sommeil chez le sujet sain (2) ou souffrant de diverses pathologies (3,5). Seules quelques publications décrivent le lien entre le sommeil et la variabilité du rythme cardiaque (4). L’interaction entre la variabilité du rythme cardiaque et les spectres de puissance du signal EEG de sommeil peut être étudiée par une analyse de cohérence (12). Cette méthode donne les fonctions de cohérence, de gain et de décalage de phases entre deux signaux à une fréquence déterminée. Les signaux principaux utilisés pour cette analyse de cohérence sont la bande de puissance de haute fréquence (HF) de la variabilité de l’intervalle RR, reflet de l’activité cardiaque vagale (14), et la bande de puissance de fréquence delta du signal EEG, associée au sommeil lent profond (1), à la fréquence du maximum de cross-spectrum entre ces bandes de puissances. Dans le but de mieux comprendre cette interaction, diverses questions se posent : • Existe-t-il, chez l’homme jeune en bonne santé, une interaction entre les spectres de puissance de l’intervalle RR et du signal EEG ? • Quelle bande de fréquence des puissances du signal EEG est la plus liée à la bande de puissance de haute fréquence de la variabilité de l’intervalle RR au cours du sommeil ? • Quel est l’impact du vieillissement sur ce lien ? • Existe-t-il une altération complète (cohérence, gain, décalage de phase) de l’interaction entre la bande de puissance de HF de l’intervalle RR et la bande de puissance de fréquence delta de sommeil chez l’individu souffrant d’un syndrome d’apnées-hypopnées de sommeil (SAHS) modéré ou sévère ? • Y a-t-il une diminution des valeurs de la cohérence et une modification du décalage de phase entre les signaux de puissance des bandes de HF du signal ECG et de la fréquence delta de l’EEG au cours du sommeil de la personne souffrant d’insomnie chronique primaire? • Les valeurs du gain pourraient-elles être les seules à être altérées chez le patient souffrant d’un trouble dépressif majeur (TDM)? Pour répondre à ces questions, plusieurs groupes ont été constitués : 8 adultes jeunes (18-23 ans)(11), 19 hommes d’âge moyen (36-54 ans) vs. 16 adultes jeunes (16-28 ans)(10), 12 patients souffrant d’un SAHS sévère vs. 12 patients souffrant d’un SAHS modéré à sévère vs. 12 hommes contrôles (9), 14 hommes souffrant d’insomnie chronique primaire vs. 12 adultes contrôles (8), 10 hommes souffrant de TDM vs. 10 hommes contrôles(7). Aucun patient ne présente une autre pathologie que celle décrite et tous ont été sevrés d’éventuelles médications psychotropes. De ces analyses, il apparaît que, chez l’homme jeune en bonne santé, de toutes les bandes de puissance du signal EEG de sommeil, les modifications de la bande de puissance delta est la plus liée aux modifications de la bande de puissance de haute fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (11); et que le lien entre les modifications observées entre les bandes de puissance delta et HF est stable malgré l’effet du vieillissement observé dans l’architecture du sommeil et le contrôle de l’activité cardiaque (10). Les patients souffrant de SAHS présentent une perte du contrôle du lien entre le sommeil et la variabilité du rythme cardiaque, avant même l’apparition des symptômes cliniques cardiaques (9). Les personnes souffrant d’insomnie chronique primaire montrent une diminution de la force, voire une instabilité, du lien dynamique entre l’activité cérébrale de sommeil et la variabilité du rythme cardiaque(8). Les patients souffrant de trouble dépressif majeur démontrent une diminution de l’efficacité du lien entre les structures impliquées dans le contrôle du sommeil et les centres cardiovasculaires, mais pas de la force de ce lien (7), comme suggéré par les observations d’une neuroplasticité altérée chez les personnes dépressives (6). L’étude de la relation entre l’activité cérébrale et la variabilité du rythme cardiaque au cours du sommeil pourrait donc permettre une meilleure compréhension des processus neuro-cérébraux impliqués dans le développement des maladies cardiovasculaires mais également des pathologies de sommeil et des maladies psychiatriques. Elle pourrait peut-être, à l’aide d’une technique simple comprenant des enregistrements ECG et EEG au cours du sommeil, anticiper l’apparition de maladies graves cardiovasculaires, bien avant les premiers signes de la pathologie et permettre ainsi l’application de mesures préventives plutôt que curatives. Références. 1. Aeschbach D, Borbély AA. All-night dynamics of the human sleep EEG. J Sleep Res 1993; 2:70-81. 2. Bonnet MH, Arand DL. Heart rate variability: sleep stage, time of night, and arousal influences. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997; 102(5):390-396. 3. Bonnet MH, Arand DL. Heart rate variability in insomniacs and matched normal sleepers. Psychosom Med. 1998 Sep-Oct;60(5):610-5. 4. Brandenberger G, Viola AU, Ehrhart J, Charloux A, Geny B, Piquard F, Simon C. Age-related changes in cardiac autonomic control during sleep. J Sleep Res. 2003; 12(3):173-80. 5. Dingli K, Assimakopoulos T, Wraith PK, Fietze I, Witt C, Douglas NJ. Spectral oscillations of RR intervals in sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients. Eur Respir J. 2003; 22: 943-50. 6. Fossati P, Radtchenko A, Boyer P. Neuroplasticity: from MRI to depressive symptoms. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 Suppl 5:S503-10. 7. Jurysta F, Kempenaers C; Lancini J; Lanquart JP; van de Borne P; Linkowski P. Altered interaction between cardiac vagal influence and delta sleep EEG suggests an altered neuroplasticity in patients suffering from major depressive disorder. Acta Psych Scand (in press) 8. Jurysta F, Lanquart J, Sputaels V, Dumont M, Migeotte PF, Leistedt S, Linkowski P, van de Borne P. The Impact of Chronic Primary Insomnia on the Heart Rate - EEG Variability Link. Clin. Neurophysiol. 2009; 120(6):1054-60. 9. Jurysta F, Lanquart JP, van de Borne P, Migeotte PF, Dumont M, Degaute JP, Linkowski P. The link between cardiac autonomic activity and sleep delta power is altered in men with sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291(4):R1165-71. 10. Jurysta F, van de Borne P, Lanquart JP, Migeotte PF, Degaute JP, Dumont M, Linkowski P. Progressive aging does not alter the interaction between autonomic cardiac activity and delta EEG power. Clin Neurophysiol. 2005; 116(4):871-7. 11. Jurysta F, van de Borne P, Migeotte PF, Dumont M, Lanquart JP, Degaute JP, Linkowski P. A study of the dynamic interactions between sleep EEG and heart rate variability in healthy young men. Clin. Neurophysiol. 2003; 114(11):2146-55. 12. Koopmans LH. The Spectral Analysis of Time Series. Academic Press. New York and London, 1974. 13. Lavery CE, Mittleman MA, Cohen MC, Muller JE, Verrier RL. Nonuniform nighttime distribution of acute cardiac events: a possible effect of sleep states. Circulation. 1997; 96(10):3321-7. 14. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Eur Heart J 1996; 17: 354-381.