Le facteur tissulaire (FT), protéine centrale de la coagulation plasmatique, joue un rôle direct dans le développement tumoral. Nous avons étudié l’expression génique et protéique du FT dans des échantillons de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et avons recherché une relation entre le niveau d’expression du FT, l’angiogénèse tumorale, les mutations de K- RAS, p53, PTEN et LKB1 et l’expression de l’héparanase. Nos résultats montrent que l’expression de FT est plus importante dans les tumeurs de grande taille et dans les stades avancés. Aucune relation n’a été retrouvée entre l’expression de FT, de VEGF165, de VEGF189, d’héparanase ou avec la microdensité vasculaire. Par contre, l’expression génique de FT était plus importante en cas de mutations touchant l’oncogène K-RAS ou les gènes suppresseurs de tumeur p53 et PTEN et l’expression du FT augmentait avec le nombre de lésions géniques. Enfin, la survie des patients était plus courte quand l’expression tumorale de FT était élevée et quand p53 était muté. Dans le CBNPC, l’expression tumorale de FT est donc régulée par les altérations géniques, caractéristiques du cancer et est un facteur pronostic. / Tissue Factor (TF), the main initiator of blood coagulation, is also a signaling protein that regulates tumour development. In this study, we studied TF gene and protein expressions in biopsies of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). We also looked for a relationship between TF expression and tumour angiogenesis, heparanase gene expression and the status of K-RAS, p53, PTEN and LKB1 genes. TF expression was significantly higher in T3-T4 tumours and in stages III-IV. No relationship was evidenced between TF, VEGF165, VEGF189 and heparanase gene expressions or with tumour microvessel density. TF tumour gene expression was higher when K-RAS, p53 and PTEN were mutated and tumour TF mRNA levels increased progressively with the number of gene alterations. Finally, the median survival time was shorter in patients with tumour TF mRNA levels above the median value and when p53 was mutated. In conclusion, these results provide clear evidence that combined oncogene events affecting TSG dramatically increase TF gene expression. Moreover, the results of this study indicate that TF expression could be used as a prognostic marker in NSCLC.

La sclérose latérale amyotrophique ou SLA est une affection neurodegenerative conduisant à la mort des motoneurones, et responsable du décès des patients en moins de trois ans après la survenue des premiers symptômes. En l'absence de la découverte des causes chez la plupart des patients a considérablement pesé dans les difficultés que nous rencontrons pour découvrir un nouveau traitement. Une meilleure approche de l'épidémiologie pourrait permettre d'améliorer la connaissance de la maladie et pourrait offrir la possibilité de mieux formuler les hypothèses physio pathologiques possibles. Dans un premier temps, nous avons etudié le taux de mortalité de la SLA en France entre 1968 et 2007. Le taux brut a été de 1,74/100.000 avec un taux plus important chez l'homme que chez la femme. Le rapport standardisé de mortalité, après correction pour l'âge et le sexe, a augmenté de 0,54 (95% IC = .49-.59) en 1968 pour atteindre 1.26 (95% IC =1.20, 1.32) en 2007. Cette augmentation de mortalité est mieux expliquée par un effet dit cohorte, qui implique tous les sujets nés en même temps, plutôt que par un effet dit période. Le changement d'exposition à des toxiques environnementaux pourraient expliquer ces effets cohortes. Nous avons ensuite analysé les taux et les prédicteurs de survie au Centre SLA de la Salpêtrière en se focalisant sur la période 2002-2009 pour la survie et 1995-2009 pour les prédicteurs. Aucune variable n'est meilleure pour prédire la survie, mais une combinaison de variables (le début par les membres, la durée début des symptômes et première visite, et la force musculaire) est associée à une survie prolongée. Ce taux de survie a clairement augmenté depuis 2006.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 48-50.

La Maladie Pulmonaire Obstructive Chronique est une maladie respiratoire causée principalement par le tabagisme et touchant le plus souvent des personnes âgées de plus de quarante ans. Parce qu’elle est responsable du plus haut taux de réadmission ainsi que de la troisième cause de décès en Amérique du Nord et dans le reste du monde, les chercheurs et cliniciens s’intéressent à prédire le risque auquel les patients font face, de sorte à améliorer les soins et les traitements tout en optimisant les prestations des services de santé. Dans le domaine de l’analyse de survie, on s’intéresse à deux types de prédiction. Dans un premier temps, il s’agit de prédire le temps avant qu’un évènement particulier ne survienne, à savoir une éventuelle réhospitalisation ou un décès. Dans un second temps, il s’agit de prédire le groupe de risque auquel appartiennent les patients en utilisant des méthodes de classification sur deux types d’indicateur que nous définirons. Le point clé de cette étude consiste à analyser l’impact des données censurées sur la qualité des prédictions.

L'analyse de survie constitue bien souvent l'objectif principal des études cliniques en cancérologie. Les données de survie découlent d'un événement subi par les sujets de l'étude, événement qui correspond par exemple au décès pour la survie globale et à la progression tumorale pour la survie sans progression. Les méthodes non-paramétriques de Kaplan-Meier et semi-paramétriques de Cox représentent les modèles standards les plus utilisés pour modéliser ces données de survie, mais ne s'appliquent que dans le cas d'un seul événement temporel. La survie globale est considérée comme le critère clinique optimal pour juger de l'efficacité d'un traitement. La survie sans progression est un critère intermédiaire, qui représente un critère potentiel de substitution pour la survie globale. Depuis plusieurs années, un intérêt croissant s'est porté sur la validation statistique de critères intermédiaires. Cette validation passe par la mesure de la corrélation entre le critère clinique principal et le critère intermédiaire. Ainsi, une modélisation bivariée apparait intéressante afin de décrire la structure de dépendance entre les survies sans progression et globale. L'objectif de cette thèse concerne la modélisation de la structure d'association entre les survies sans progression et globale ainsi que la quantification de cette association via des mesures de dépendance. Pour cela, nous étudions en premier lieu les extensions du modèle de Cox qui peuvent traiter la dépendance statistique entre les données. Nous proposons ensuite une nouvelle modélisation paramétrique de la survie globale basée sur une distribution conditionnelle et sur les survies sans progression et post-progression. De plus, nous examinons différents modèles paramétriques de survie bivariée en termes de mesures de corrélation. Ces modèles sont fondés sur deux approches : les distributions marginales et l'indépendance conditionnelle. Enfin, nous appliquons et comparons les modèles étudiés en utilisant les données d'un essai clinique randomisé de phase III, impliquant des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé. / Analysis of survival often represents the main aim in cancer clinical studies. Survival data arise from an event experienced by the study subjects. This event corresponds for example to the death for overall survival and to tumor progression for progression-free survival. The Kaplan-Meier nonparametric estimator and the Cox semiparametric model are the most used standard methods for modeling survival data, although they are applied only in the case of unique temporal event. Overall survival is the optimal clinical endpoint for assessing the efficiency of treatment. Progression-free survival is an intermediate endpoint considered as a potential surrogate of overall survival. For the past few years, we observed an increasing focus on statistical validation of intermediate endpoints and this through measurement of the correlation between the principal clinical endpoint and the intermediate one. Thus, bivariate modeling could be of interest for describing the dependence structure between progression-free survival and overall survival. The aim of this thesis is the modeling of the structure of association between progression-free survival and overall survival as well as the quantification of this association using dependence measures. For this, we study at first extensions of Cox model able to address the topic concerning the statistical dependence between data. Next, we propose a new parametric modeling of overall survival based on two survival times : progression-free survival and post-progression survival, assumed to be linked by a conditional distribution. Moreover, we examine different parametric models for bivariate survival data concerning correlation measurement. These models are based on the marginal distributions and the conditional independence. Finally, we apply and compare these models using data from a phase III randomized clinical trial, involving patients with locally advanced non-small cell lung cancer.

La violence conjugale est un problème social qui engendre des coûts sérieux (Statistique Canada, 2016). Son traitement est important. Les taux d’abandon thérapeutique observés dans les programmes de traitement en groupe pour les hommes auteurs de comportements violents en contexte conjugal se situent entre 15 et 58 % (Jewell & Wormith, 2010). Ces hauts taux d’abandon réduisent l’efficacité réelle des suivis pour violence conjugale (Bowen & Gilchrist, 2006). Des études montrent que l’âge, l’occupation, le statut conjugal, le faible revenu, l’expérience de violence physique à l’enfance, la consommation de drogue et d’alcool, ainsi que la personnalité colérique et la fréquence des comportements de violence sont des variables qui permettent de prédire l’abandon d’un programme de traitement de la violence conjugale en format de groupe et de type fermé (Jewell & Wormith, 2010). Aucune étude recensée n’a étudié les prédicteurs liés à l’abandon thérapeutique d’un traitement en format individuel de type ouvert. Cette étude visait à identifier quels sont les moments-clés où il y a cessation du suivi pour violence conjugale et à vérifier quelles variables sont associées à une cessation plus ou moins précoce du traitement individuel des hommes auteurs de violence conjugale. Une batterie de questionnaires auto-rapportés a été soumise à 206 hommes francophones qui amorcent une consultation individuelle pour un problème de violence conjugale dans un centre communautaire de la province de Québec. Parmi ceux-ci se trouvaient des questionnaires évaluant l’expérience de la colère, les comportements de violence conjugale, les insécurités d’attachement amoureux et la désirabilité sociable. Le nombre de séances complétées par chaque participant a également été obtenu par le biais de l’organisme. Une première analyse de survie a permis de produire une table de survie et d’identifier trois moments où la cessation du suivi est la plus fréquente, soient une cessation précoce (1 ou 2 séances), une cessation à court terme (3 à 5 séances) et une cessation à moyen terme (après la 11e séance). L’analyse de survie par régression de Cox a ensuite permis de montrer que l’âge, le fait d’avoir complété ou non des études post-secondaires, le fait d’avoir une occupation stable (emploi ou études à temps plein) ou non, le fait de consulter sous ordonnance légale, le niveau de violence psychologique émise, ainsi que les insécurités d’attachement (évitement de l’intimité, anxiété d’abandon) sont tous des prédicteurs significatifs du moment de cessation d’un suivi individuel de type ouvert pour violence conjugale. Plus précisément, les participants qui n’ont pas complété d’études post-secondaires, qui sont sans occupation stable, qui consultent sous ordonnance de la Cour ou de la DPJ et qui présentent peu d’évitement de l’intimité ont davantage tendance à cesser leur suivi de façon précoce; les participants qui ont complété des études post-secondaires et qui présentent peu d’anxiété d’abandon ont davantage tendance à cesser leur suivi à court terme; les clients qui posent moins d’actes de violence psychologique ont davantage tendance à mettre fin à leur suivi à moyen terme. Les implications cliniques de ces résultats sont discutées

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Dans ce travail, nous présentons de nouveaux modèles pour l'analyse de survie. Nous généralisons l'approche de Marshall et Olkin (A New Method for Adding a Parameter to a Family of Distributions with Application to the Exponential and Weibull Families, Biometrika, 1997). Partant d'une distribution de probabilité de base arbitraire, nous lui ajoutons des paramètres extérieurs au sens qu'il ne s'agit pas directement de paramètres d'échelle ou de forme. Nous obtenons des courbes de risque plus riches, garanties de la souplesse de ces nouvelles distributions de probabilité. Des méthodes d'estimation de ces paramètres sont présentées. Nous montrons l'adéquation de notre modèle sur des données réelles. Dans un second temps, nous nous intéressons aussi au problème de l'estimation sans biais dans les échantillons censurés. Nous apportons des résultats nouveaux. En particulier, nous généralisons un résultat de Rubin et Van der Laan (A Doubly Robust Censoring Unbiased Transformation, The International Journal of Biostatistics, 2007). / In this work, we propose new models for survival analysis. We generalise the approach from Marshall and Olkin (A New Method for Adding a Parameter to a Family of Distributions with Application to the Exponential and Weibull Families, Biometrika, 1997). Given an arbitrary baseline probability distribution, we add some external parameters that are not scale or shape parameters. In this way, we obtain more flexible hazard rate curves. Some methods to estimate these parameters are presented. We show the goodness of fit of our model with a real data set. In a second part, we are also interesting by unbiased estimation in a censored sample. We give new results. We generalise a result from Rubin and Van der Laan (A Doubly Robust Censoring Unbiased Transformation, The International Journal of Biostatistics, 2007).

Ce travail doctoral propose une théorisation enracinée du phénomène de survie locale au sein de la firme multinationale. L'objectif est d'apporter des éléments de réponse à la problématique suivante : quelles sont les stratégies locales élaborées par les sites industriels de multinationales afin de survivre et de se maintenir au sein de la chaîne de valeur de l'entreprise malgré un contexte de globalisation et de rationalisation des coûts de production ? L'étude historique du cas d'IBM Montpellier nous permet d'interpréter le phénomène de survie locale comme résultant d'un processus managérial de maturation de la survie par la transformation. Ce processus se décompose en trois étapes successives : une phase de conformité pendant laquelle les acteurs locaux ressentent peu de pressions exogènes et se contentent d'adopter et d'exécuter les pratiques et les directives globales ; une phase d'opposition qui émerge en réaction à des menaces soudaines et qui consiste à contester certaines logiques globales afin de protéger les acquis locaux ; et une phase de transformation pendant laquelle les acteurs locaux cherchent à anticiper les futures évolutions de la compagnie et à redéfinir les pratiques et les logiques locales afin d'être en mesure d'influencer ou de contourner des décisions jugées menaçantes. La thèse met en exergue le caractère paradoxal du processus stratégique de survie en le situant à l'interface entre résistance et conformité. La démarche étudiée consiste à traduire les transformations organisationnelles insufflées par le siège, à les négocier, à les dévier et à se les approprier. Au final, nos observations montrent qu'une stratégie de survie pour la filiale revient non pas à combattre le changement mais à l'accompagner de manière à trouver ou à créer sa nouvelle place dans la chaîne de valeur globale. / This thesis proposes a grounded theory of the phenomenon of local survival within multinational corporations. The aim is to study the following question: what kind of strategies might be developed by manufacturing plants in order to survive and remain in the value chain of a multinational despite a context of globalization and costs rationalization? The historical analysis of the case of IBM Montpellier allows us to interpret the phenomenon of local survival as resulting from the maturation of a managerial process of survival by transformation. This process is composed of three stages: a compliance phase during which local actors feel little exogenous pressures and simply adopt and implement practices and directives coming from headquarter; an opposition phase that emerges in response to sudden threats and consists in contesting the diffusion of some logics in order to protect and maintain the established local order; and a transformation phase during which local actors seek to anticipate future evolutions of the company and redefine local practices and logics in order to influence or bypass certain decisions deemed to threaten the future of the site. The thesis highlights the paradoxical nature of this survival strategic process since it lies at the interface between resistance and compliance. The approach studied consists in translating, negotiating, or deviating organizational changes instilled by headquarter. Finally, our observations show that for subsidiaries, a survival strategy entails not to fight change but to support it in order to find or to create their new place in the global value chain.