INTRODUÇÃO: A obesidade é uma das causas de hipogonadismo (HG) secundário no homem. A terapia de reposição padrão de testosterona (TRT) é associada à melhora dos parâmetros metabólicos, mas pode levar à infertilidade. Apenas recentemente indicou-se que não há novas evidências nível 1 para apoiar uma conexão definitiva entre TRT e eventos cardiovasculares (CV). OBJETIVO: Avaliar os efeitos do Citrato de Clomifeno (CC) em homens jovens com hipogonadismo associado à obesidade diagnosticado por testosterona total (TT) <= 300 ng/dL em duas ocasiões, sintomas positivos no questionário ADAM, hormônio Luteinizante (LH) baixo ou inadequadamente normal (VR: 1,7 - 8,6 UI/L). MÉTODOS: Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (PLB), longitudinal em centro único. Setenta e oito pacientes com idade entre 36,5±7,8 anos, índice de massa corporal (IMC) 46,2±8,5 kg/m2 foram randomizados (1:1) para receber CC 50 mg ou PLB durante 12 semanas. Os pacientes foram avaliados através de: 1) Parâmetros clínicos: Questionário ADAM, número de intercursos sexuais, queixa de insatisfação com a vida sexual; 2) Parâmetros hormonais: dosagem sérica de TT, testosterona livre, Estradiol (E2), LH, hormônio folículo estimulante (FSH), SHBG, relação TT:E2; 3) Parâmetros de composição corporal: IMC, circunferência abdominal (CA) e análise de bioimpedanciometria; 4) Parâmetros metabólicos: pressão arterial sistólica e diastólica, glicemia em jejum (GJ), hemoglobina glicada (HbA1c), índice HOMA-IR, colesterol total e frações, triglicérides; 5) Parâmetros de resposta CV: dilatação fluxo mediada artéria braquial (FMDAB), níveis circulantes de sICAM-1, sVCAM-1, Selectina-sE e quantificação de células endoteliais progenitoras (CEPs) por citometria de fluxo; 6) Efeitos adversos: hematócrito, antígeno prostático específico sérico (PSA), questionário internacional de sintomas prostáticos (I-PSS), dosagem sérica de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e efeitos adversos autorreferidos. RESULTADOS: Na randomização os dois grupos foram semelhantes em relação à idade (CC: 35,5±7,8 anos, PLB: 35,6±7,8; p= 0,951), IMC (CC: 45,5±11,3 kg/m2; PLB: 47,2±9,6; p= 0,470), CA (CC: 137,5±17,9 cm; PLB: 140,2±19,6; p= 0,526) e testosterona total (CC: 225,8±70,0 ng/dL; PLB: 216,0±72,1; p= 0,543). Não houve diferenças nos parâmetros de resposta clínica, exceto com relação à queixa de perda de vigor nas ereções (p < 0,001). Observou-se elevação significativa (p= < 0,001) de TT, Testosterona livre, E2, LH, FSH e SHBG no grupo CC em comparação com PLB. Houve um aumento significativo (p < 0,001) na massa magra e na massa muscular; e também na massa livre de gordura (p= 0,004). O CC reduziu HDL em comparação com PLB (p < 0,001) e não mostrou efeito em outros parâmetros metabólicos. Não houve significância estatística nos parâmetros CV, indicando efeito nulo do tratamento. CC reduziu ALT (p < 0,001) e aumentou o PSA (p= 0,023) dentro dos limites da normalidade. CONCLUSÕES: CC foi efetivo para melhorar os parâmetros de resposta hormonal e afetou positivamente um parâmetro de resposta clínica (perda de vigor nas ereções). Apesar das alterações na composição corporal, não se observou melhora do perfil metabólico. No entanto, o CC não ocasionou resposta adversa nos parâmetros CV. O tratamento CC para HG parece ser uma alternativa efetiva em jovens obesos que desejam preservar sua fertilidade, mas ensaios clínicos de seguimento em longo prazo e com maior número de participantes são necessários para melhor análise do perfil metabólico e de sintomas, além de impactos CV / INTRODUCTION: Obesity can cause secondary hypogonadism in man. The standard testosterone replacement therapy (TRT) improves metabolic parameters but can lead to infertility. Only recently TRT was not clearly associated with adverse cardiovascular (CV) events, but its impacts on endothelial function are still controversial. AIM: To evaluate the effects of Clomiphene Citrate (CC) in out clinic young man with obesity related hypogonadism: total testosterone (TT) <= 300 ng/dL on two occasions, positive symptoms in ADAM questionnaire, Luteinizing Hormone (LH) low or inappropriate normal (RV: 1.7-8.6 IU/liter). METHODS: This is a randomized, double blind, placebo-controlled, parallel group, single-center study. Seventy eight patients aged 36.5±7.8 years, Body mass index (BMI) 46.2±8.5 kg/m2 were randomized (1:1) to receive CC 50 mg or Placebo (PLB) during 12 weeks. MAIN OUTCOME MEASURES: 1) Clinical symptomology: ADAM Questionnaire, number of sexual intercourses and satisfaction with sexual life; 2) Hormonal monitoring: serum TT, Free testosterone, Estradiol (E2), LH and Follicle-stimulating hormone (FSH), SHBG, TT/E2 ratio; 3) Body composition and anthropometric measurements: BMI, waist circumference (WC) and Bioelectric Impedance analysis parameters; 4) Metabolic response parameters: systolic and diastolic blood pressure, fasting blood glucose (FBG), glycated hemoglobin (HbA1c), serum cholesterol and fractions, triglycerides; 5) CV assessment by endothelial function parameters: Flowmediated dilatation of the brachial artery (FMDAB), circulating levels of sICAM-1, sVCAM-1, E-selectin and flow cytometry endothelial progenitor cells (EPCs); 6) Adverse outcomes: Hematocrit, serum Prostate-Specific Antigen (PSA), International Prostate Symptom Score (I-PSS), Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST) and Selfreported Adverse Effects. RESULTS: Two groups were similar with regard to age (CC: 35.5±7.8 years; PLB: 35.6±7.8; P=0.951), BMI (CC: 45.5±11.3 kg/m2; PLB: 47.2±9.6; P=0.470), WC (CC: 137.5±17.9 cm; PLB: 140.2±19.6; P=0.526) and total testosterone (CC: 225.8±70.0 ng/dL; PLB: 216.0±72.1; P=0.543) in baseline data. There was an improvement in one sexual complaint (weaker erections) (P < 0.001) and there were significant improvements (P < 0.001) in TT, Free Testosterone, E2, LH, FSH and SHBG in CC group (vs. PLB). There was a gain in lean mass (P < 0.001), free fat mass (P=0.004) and muscle mass (P < 0.001). CC reduced HDL compared to PLB (P < 0.001) and showed no effect in other metabolic parameters. No statistical significance was seen in CV parameters. CC reduced ALT (P < 0.001) and increased PSA (P=0.023). CONCLUSIONS: CC was effective in increase hormonal response parametersand improved one sexual complaint (weaker erections). Despite body composition changes, CC did not improved metabolic profile and lowered LDL cholesterol. CC showed no adverse response in CV parameters. CC treatment for HG appears to be an effective alternative in young obese men wishing to preserve their fertility but long-term follow-up trials to better analyze the metabolic profile and CV outcomes are needed

O objetivo deste estudo foi avaliar a influência da exposição a níveis normais ou reduzidos de testosterona durante a vida intrauterina no desenvolvimento psicológico, social e sexual dos pacientes com DDS 46, XY. Pacientes e métodos: Trata-se de um estudo retrospectivo. Os 53 participantes são pacientes portadores de DSD 46,XY devido a defeitos de produção de testosterona ou deficiência da 5alfa-RD2, todos eles com genitália ambígua que resultou na atribuição do sexo feminino ao nascimento. Os pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo 1 (G1) - pacientes com DDS 46, XY, devido a defeito na produção de testosterona, constituído por 29 pacientes, 8 deles com deficiência de 17beta-HSD3, 7 com hipoplasia das células de Leydig, 7 com disgenesia gonadal parcial, 6 com deficiência 17alfa-hidroxilase e 1 com deficiência 3beta-HSD2; Grupo 2 (G2) - constituído por 24 pacientes com deficiência de 5alfa-RD2. Foi utilizado um questionário com 32 perguntas abrangendo aspectos do desenvolvimento psicológico, social e sexual destes pacientes. Resultados: Foi encontrada uma diferença significativa nos seguintes aspectos do desenvolvimento psicológico, social e sexual dos participantes do estudo: maior incidência de masturbação, fantasias eróticas e desejo de ter filhos em pacientes com deficiência da 5alfa-RD2 com sexo social masculino. Nas pacientes com sexo social feminino o desejo de ter filhos foi maior naquelas com DDS 46, XY por defeitos na produção de testosterona do que naquelas com deficiência da 5alfa-RD2 (p < 0,05), enquanto que o desejo de ter filhos foi maior nos homens com deficiência 5alfa-RD2 (p > 0,05). O número de indivíduos casados foi significativamente maior no grupo dos pacientes com DDS 46, XY por defeitos na produção de testosterona do que no grupo dos pacientes com DDS 46, XY por deficiência da 5alfa-RD2 (p = 0,003). Em conclusão, nossos resultados indicam uma possível influência da exposição aos andrógenos durante a vida pré-natal no desenvolvimento psicológico e social, bem como em aspectos da vida sexual dos pacientes adultos com DDS 46, XY / The aim of this study was to evaluate the influence of exposure to normal or reduced levels of testosterone during intra-uterine life in psychological, social, and sexual development of patients with DSD 46, XY. Patients and methods: This is a retrospective study. The 53 participants were patients with DSD 46, XY due to defects in production of testosterone or deficiency of 5alfa-RD2, all of them with ambiguous genitalia and female sex assignment at birth. These patients were divided into two groups: Group 1 (G1) - patients with DSD 46, XY, due to a defect in the production of testosterone, consisting of 29 people, 8 with deficiency of 17beta-HSD3, 7 with Leydig cell hypoplasia, 7 with partial gonadal dysgenesis, 6 with 17alfa-hydroxylase deficiency ,1 with 3beta-HSD2 deficiency, Group 2 (G2) - consisting of 24 patients with deficiency of 5alfa-RD2. We used a questionnaire with 32 questions covering aspects of psychological, social and sexual development of these patients. Results: A significant difference was found in the following aspects of psychological, social and sexual development of these patients: higher incidence of masturbation, erotic fantasies and desire for children in patients with deficiency of 5alfa-RD2 with male social sex. In patients with female social sex, the desire to have children was higher in those with DSD 46, XY by defects in the production of testosterone than in those with deficiency of 5alfa-RD2 (p < 0.05), while the desire to have children in men was higher in those with 5alfa-RD2 (p > 0.05). The number of married individuals was significantly higher in the group of patients with DSD 46, XY by defects in the production of testosterone than in the group of patients with DSD 46, XY by deficiency of 5alfa-RD2 (p = 0.003). In conclusion, our results indicate a possible influence of exposure to androgens during prenatal life in psychological and social development, as well as in aspects of sexual life of adult patients with DSD 46, XY

O objetivo deste estudo foi avaliar a influência da exposição a níveis normais ou reduzidos de testosterona durante a vida intrauterina no desenvolvimento psicológico, social e sexual dos pacientes com DDS 46, XY. Pacientes e métodos: Trata-se de um estudo retrospectivo. Os 53 participantes são pacientes portadores de DSD 46,XY devido a defeitos de produção de testosterona ou deficiência da 5alfa-RD2, todos eles com genitália ambígua que resultou na atribuição do sexo feminino ao nascimento. Os pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo 1 (G1) - pacientes com DDS 46, XY, devido a defeito na produção de testosterona, constituído por 29 pacientes, 8 deles com deficiência de 17beta-HSD3, 7 com hipoplasia das células de Leydig, 7 com disgenesia gonadal parcial, 6 com deficiência 17alfa-hidroxilase e 1 com deficiência 3beta-HSD2; Grupo 2 (G2) - constituído por 24 pacientes com deficiência de 5alfa-RD2. Foi utilizado um questionário com 32 perguntas abrangendo aspectos do desenvolvimento psicológico, social e sexual destes pacientes. Resultados: Foi encontrada uma diferença significativa nos seguintes aspectos do desenvolvimento psicológico, social e sexual dos participantes do estudo: maior incidência de masturbação, fantasias eróticas e desejo de ter filhos em pacientes com deficiência da 5alfa-RD2 com sexo social masculino. Nas pacientes com sexo social feminino o desejo de ter filhos foi maior naquelas com DDS 46, XY por defeitos na produção de testosterona do que naquelas com deficiência da 5alfa-RD2 (p < 0,05), enquanto que o desejo de ter filhos foi maior nos homens com deficiência 5alfa-RD2 (p > 0,05). O número de indivíduos casados foi significativamente maior no grupo dos pacientes com DDS 46, XY por defeitos na produção de testosterona do que no grupo dos pacientes com DDS 46, XY por deficiência da 5alfa-RD2 (p = 0,003). Em conclusão, nossos resultados indicam uma possível influência da exposição aos andrógenos durante a vida pré-natal no desenvolvimento psicológico e social, bem como em aspectos da vida sexual dos pacientes adultos com DDS 46, XY / The aim of this study was to evaluate the influence of exposure to normal or reduced levels of testosterone during intra-uterine life in psychological, social, and sexual development of patients with DSD 46, XY. Patients and methods: This is a retrospective study. The 53 participants were patients with DSD 46, XY due to defects in production of testosterone or deficiency of 5alfa-RD2, all of them with ambiguous genitalia and female sex assignment at birth. These patients were divided into two groups: Group 1 (G1) - patients with DSD 46, XY, due to a defect in the production of testosterone, consisting of 29 people, 8 with deficiency of 17beta-HSD3, 7 with Leydig cell hypoplasia, 7 with partial gonadal dysgenesis, 6 with 17alfa-hydroxylase deficiency ,1 with 3beta-HSD2 deficiency, Group 2 (G2) - consisting of 24 patients with deficiency of 5alfa-RD2. We used a questionnaire with 32 questions covering aspects of psychological, social and sexual development of these patients. Results: A significant difference was found in the following aspects of psychological, social and sexual development of these patients: higher incidence of masturbation, erotic fantasies and desire for children in patients with deficiency of 5alfa-RD2 with male social sex. In patients with female social sex, the desire to have children was higher in those with DSD 46, XY by defects in the production of testosterone than in those with deficiency of 5alfa-RD2 (p < 0.05), while the desire to have children in men was higher in those with 5alfa-RD2 (p > 0.05). The number of married individuals was significantly higher in the group of patients with DSD 46, XY by defects in the production of testosterone than in the group of patients with DSD 46, XY by deficiency of 5alfa-RD2 (p = 0.003). In conclusion, our results indicate a possible influence of exposure to androgens during prenatal life in psychological and social development, as well as in aspects of sexual life of adult patients with DSD 46, XY

Although the female menopause has been extensively characterized as a well-defined symptomatic state of oestrogen deficiency, which responds relatively well to oestrogen replacement therapy, the symptomatic state of androgen deficiency in men is poorly defined and uncertainty exists whether it responds to testosterone replacement. It has been proposed that hypothalamic-pituitary-testicular (HPT)-axis function (responsible for the production of androgens) and regulation could be viewed as a ‘barometer’ of health status in older men and that potential alterations in HPT-axis function and regulation reflect subclinical and clinical deficits in function and health, which may result in an aged phenotype of human health and disease in older men. The HPT-axis constitutes a well-defined, tractable, clinically-relevant, biological system, which may permit insight into the mechanisms underlying the expression of ageing-related phenotypes of human health and disease. By using a different lens – such as the genetic background; the compensatory responses within the HPT-axis; the syndromes of androgen deficiency; the ethnic background of an individual or the life course trajectory of function and health from conception into older age – to magnify potential dysregulation in the HPT-axis will it be possible to visualize and understand the phenotypic expression of human male ageing as a gradient of functional and health outcomes. This will allow for a better understanding of the physiological mechanics underlying symptomatic expression of dysregulation in the HPT-axis.