Os metais de relevância toxicológica provenientes de fontes naturais e antropogênicas continuamente entram no ecossistema aquático causando sérios problemas à saúde humana e ambientais devido a sua toxicidade, longa persistência, bioacumulação e biomagnificação na cadeia alimentar. A contaminação de peixe e produtos da pesca por metais é de interesse da saúde pública. No Brasil, o Ministério da Saúde estabelece o limite máximo de tolerância (LMT) de 1,0 mg/kg para o arsênio em peixe e produtos da pesca e 0,5 mg/kg para o mercúrio, e 1,0 mg/kg em peixe predadores. O LMT não foi estabelecido para arsênio inorgânico, metilmercúrio e selênio. Este trabalho tem por objetivo avaliar a presença de arsênio total, arsênio inorgânico, mercúrio total, metilmercúrio e selênio em amostras de peixe cação comercializadas na cidade de São Paulo e analisar os resultados em relação à avaliação do risco. O arsênio total e o selênio foram determinados através de mineralização por via seca das amostras e quantificação utilizando absorção atômica com gerador de hidretos (FI-HG-AAS). O arsênio inorgânico foi determinado através de digestão ácida das amostras e posterior mineralização por via seca e quantificação utilizando FI-HG-AAS. O mercúrio total foi determinado através de digestão assistida por microondas em meio ácido e posterior quantificação do mercúrio total por espectrometria de fluorescência atômica com geração de vapor frio em fluxo contínuo (CV-AFS). O metilmercúrio foi determinado através de extração ácida das amostras e quantificação utilizando HPLC-termo-oxidação-CV-AFS. Os valores de As total nas amostras de cação analisadas variaram de 8,4 a 134,1 mg/kg (peso seco) e 2,1 a 33,5 mg/kg (peso úmido) e os valores de As inorgânico variaram de 0,013 a 0, 738 mg/kg (peso seco) e 0,0033 a 0,1845 mg/kg (peso úmido). Os valores de Hg total variaram de 0,7 a 14,6 mg/kg (peso seco) e 0,18 a 3,65 mg/kg (peso úmido). Os valores de metilmercúrio variaram de 0,46 a 8,67 mg/kg (peso seco) e 0,12 a 2,17 m/kg (peso úmido). Os valores de selênio variaram de 0,5 a 2,6 mg/kg (peso seco) e 0,13 a 0,65 mg/kg (peso úmido). Os valores de razão molar entre Hg e Se variaram de 0,28 a 5,39 (Hg:Se), e a média foi igual a 1,69. O PTWI para o arsênio inorgânico é 15 µg/kg de peso corpóreo (WHO, 1989), e assumindo uma média de peso corpóreo de 65kg, a ingestão de arsênio inorgânico proveniente do consumo de cação representa apenas 0,0007% do valor de referência TDI (Ingestão diária tolerável) para média brasileira. O PTWI para o Hg total é 5 µg/kg de peso corpóreo (WHO, 2003) e, a ingestão de Hg total por pessoa por dia proveniente apenas do consumo de cação para a média brasileira representa 0,17% do valor de referência TDI. / Metals of toxicological relevance from natural and anthropogenic sources continuously enter the aquatic ecosystem and cause serious environmental problems to human health and environment due to their toxicity, persistance, bioaccumulation and biomagnification in the food chain. Seafood metal contamination of is a public health interest. In Brasil, the Minister of Health establishes the maximum residue level (MRL) 1.0 mg/kg for arsenic in seafood and 0.5 for mercury and 1.0 for mercury in predator fish. The MRL was not stablished for inorganic arsenic, methylmercury and selenium. The purpose of this study is to evaluate the presence of total arsenic, inorganic arsenic, total mercury, methylmercury and selenium in shark samples commercialized in São Paulo city, and to evaluate their risk. The total arsenic and selenium were determined through sample dry ash and quantification by flow Injection -hydride generation-atomic absorption spectrometer (FI-HG-AAS). The inorganic arsenic was determined through sample acid digestion, ulterior dry ash and quantification by FI-HG-AAS. The total mercury was determined through sample acid digestion in microwave and quantification by atomic f1uorescence spectrophotometer with a cold vapor generator (CV-AFS). Methylmercury was determined by sample acid extraction and quantification by HPLC-termo-oxidation-CV-AFS. The levels of total arsenic vary between 8.4 and 134.1 mg/kg (dry weight) and 2.1 and 33.5 mg/kg (fresh weight) and levels of total inorganic arsenic vary between 0.013 and 0.738 mg/kg (dry weight) and 0.0033 and 0.1845 mg/kg (fresh weight). The levels of total mercury vary between 0.7 and 14.6 mg/kg (dry weight) and 0.18 and 3.65 mg/kg (fresh weight). The levels of methylmercury vary between 0.46 and 8.67 mg/kg (dry weight) and 0.12 and 2.17 m/kg (fresh weight). The levels of selenium vary between 0.5 and 2.6 mg/kg (dry weight) and 0.13 and 0.65 mg/kg (fresh weight). The values of molar reason between Hg and Se vary 0.28 and 5.39 (Hg:Se), and the media was 1.69. The PTWI for inorganic arsenic is 15 µg/kg body weight (WHO, 1989), and assuming an average body weight of 65 Kg, the ingestion of inorganic arsenic from shark ingestion represents only 0,0007% of the reference value TDI (Tolerable daily ingestion) for Brazilian media. The PTWI for total mercury is 5 µg/kg body weight (WHO, 2003) and the ingestion of total mercury per person per day from shark ingestion for Brazilian media represents 0.17% of the reference value TDI.

As mortes por causas externas e o consumo de drogas são problemas crescentes nos grandes centros urbanos. No estudo foi investigado se estes fatores, também afrontam cidades de médio e pequeno porte da região Bragantina. Foram realizadas análises toxicológicas para verificar a exposição à cocaína, em amostras de cabelo e urina de indivíduos vítimas de morte violenta (n=42), submetidos à necropsia no Instituto Médico Legal de Bragança Paulista. Do total de indivíduos submetidos ao estudo, 14% apresentaram resultados positivos para cocaína. Foi possível verificar que 38% das vítimas de homicídios eram usuários de cocaína. O perfil sociodemográfico dos indivíduos vítimas de morte violenta foi: sexo masculino, branco, solteiro, faixa etária de 21-30 anos e empregados. No estudo foi constatada exposição à cocaína entre vítimas de mortes violentas ocorridas na Região Bragantina. / The deaths for externaI causes and the consumption of drugs are increasing problems in the great urban centers. In the study it was investigated if these factors also confront medium and small cities of Bragantina region. Toxicological analyses had been carried through to verify the exposure to the cocaine, in samples of hair and urine of individuaIs victims of violent death (n=42), submitted to the autopsy in the Legal Medical Institute of Bragança Paulista. Of the total of individuaIs submitted to the study, 14% had presented positive results for cocaine. It was possible to verify that 38% of homicides victims were cocaine users. The sociodemographic profile of the individuaIs victims of violent death was: male sex, white, single, 21-30 years age group and employees. In the study, exposure to the cocaine between victims of violent deaths occurred in the Bragantina Region was evidenced.

Hidroquinona (HQ) é um dos metabólitos do benzeno responsáveis pelos efeitos tóxicos da exposição ao solvente, além de ser componente da dieta, medicamentos, cigarro e poluente do meio ambiente. Considerando a imunotoxicidade desta substância, o grupo de pesquisa do laboratório investiga o papel da exposição à HQ por período prolongado de tempo sobre respostas inflamatórias agudas (RIA). Neste contexto, o presente trabalho avaliou os efeitos desta exposição sobre os mecanismos vasculares e celulares da RIA de diferentes doses diárias de HQ (5, 10 ou 50 mg/kg) em ratos Wistar machos, via i.p., por 17 ou 22 dias, uma vez ao dia, com intervalos de 2 dias a cada 5 doses. Animais controles receberam o veículo (salina com 5% etanol). A resposta inflamatória aguda inata foi induzida pela administração de glicogênio de ostra (1% em PBS, 5 mL) na bolsa subcutânea dorsal ou pela instilação de lipopolissacarídeo de Salmonella abortus (LPS; 100 µL de solução 100 µg/mL); A resposta inflamatória aguda adquirida foi provocada pela inalação de ovalbumina (10 mL de solução de OA 1% PBS, 15 min) em animais previamente sensibilizados (10 µ/100mg AI(OH)3 no décimo dia de exposição). Os resultados obtidos mostraram que: 1) o aumento do número de leucócitos na bolsa dorsal de animais expostos a 50 mg/kg de HQ é dependente, pelo menos em parte, da maior interação de leucócitos circulantes à parede vascular da microcirculação, mas não é decorrente de alterações na reatividade microvascular; o aumento de expressão de moléculas de adesão (β2 integrina), que pode ser a responsável pelo aumento de interaçãoleucócito-endotélio e migração celular; 2) a redução da migração de leucócitos para o pulmão inflamado pelo LPS em animais expostos a HQ, nas menores doses, não foi decorrente de modificações na interação leucócito-endotélio, nem da expressão de moléculas de adesão nos leucócitos circulantes ou na célula endotelial do tecido pulmonar; 3) a redução da migração celular para o pulmão durante a RIA alérgica em animais expostos a 5, 10 ou 50 mglkg de HQ é dependente, pelo menos em parte, da menor concentração de anticorpos anafiláticos circulantes e conseqüentemente da desgranulação reduzida de mastócitos teciduais, visualizados no leito mesentérico após desafio in situ pela OA. A menor produção de anticorpos anafiláticos pode ser decorrente da ação da HQ em diferentes tipos celulares, uma vez que foi observada expressão reduzida de moléculas co-estimulatórias em linfócitos do baço (CD45R e CD6), menor atividade microbicida de macrófagos peritoniais frente a Candida albicans e menor secreção de interferon-γ por células do peritônio. Em conjunto, os resultados apresentados mostram os mecanismos da HQ sobre a resposta do organismo ao trauma de diferentes origens, interferindo com tipos celulares distintos envolvidos nas reações. / Hydroquinone (HQ) is one of the metabolites of benzene responsible for the toxic effects of exposure to solvent, as well as being part of the diet, medicines, tobacco and polluting the environment. Considering the immunotoxicity of this substance, our laboratory has investigated the role of exposure to HQ by prolonged period of time on acute inflammatory responses (AIR). In this context, this study evaluated the effects of this exposure on the vascular and cellular mechanisms of AIR of different daily doses of HQ (5, 10 or 50 mg/kg) in male rats, via ip, for 17 or 22 days, a once a day, with intervals of 2 days every 5 doses. Control animais received the vehicle (saline with 5% ethanol). Innate AIR was induced by the administration of oysters glycogen (1% in PBS, 5 mL) into subcutaneous back pouch or by instillation of lipopolysaccharide of Salmonella aborius (LPS, 100 µL of solução100 µg/mL); Allergic AIR gained was caused by inhalation of ovalbumin (10 mL solution of 1% OA in PBS, 15 min) in previously sensitized animal (10 µ/100mg AI (OH)3 on the tenth day of exposure). Results showed that: 1) the increased number of white blood cells back into the pouch of animais exposed to 50 mg/kg of HQ is dependent, at least in part, of higher interaction of circulating leukocytes to the vascular wall of the microcirculation, but is not due to changes in microvascular reactivity; an increase of expression of molecules of accession (β2 integrin), which may be responsible for the enhanced interaction of leukocyteendothelial and cell migration 2) the reduced migration of leukocytes into the lung inflamed by LPS in animals exposed to 5 or 10 mg/kg was not due to changes in the interactions of leukocyte to endothelium, either the expression of adhesion molecules in circulating white blood cells or in cell endothelial lung tissue, 3) the reduced cell migration to the lungs during the AIR allergic to animais exposed to HQ, in lower doses, is dependent on lower concentration of· circulating anaphylactics antibodies which may be responsible for the mast cell desgranulation. The lower amount of anaphylatic antibodies in the circulation may be due to action of HQ in different cells, as reduced expression of co-stimulatory molecules by Iymphocytes (CD45R and CD6), lower microbicide activity of macrophages and reduced secretion of interferon-γ by peritoneal cells were detected. Together, the results show the toxicity of HQ on the body\'s response to trauma from different sources, interfering with different cell types involved in the reactions.

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Apesar desta doença atingir, anualmente, cerca de 1,5 milhão de pessoas em todo o mundo, ainda possui poucas alternativas terapêuticas. O fármaco recomendado pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para o tratamento das leishmanioses é o antimoniato de N-metilglucamina (Sb-AMG). O tratamento com esse fármaco pode induzir o indivíduo a um quadro de toxicidade, já que é derivado do antimônio (Sb), um metal encontrado livremente na crosta terrestre, principalmente sob a forma trivalente e pentavalente de oxidação. A forma trivalente mostrou-se clastogênica e com potencial cancerígeno tanto in vitro quanto in vivo. Dentro dessa problemática, estudos envolvendo o Sb-AMG são escassos, levando-se em consideração parâmetros genotóxicos. Este trabalho, portanto, teve como objetivo, avaliar comparativamente os efeitos de cinco diferentes concentrações (5-50 μg/mL) de Sb-AMG e de SbV sobre parâmetros citotóxicos, genotóxicos e mutagênicos em leucócitos humanos. Para os testes de citotoxicidade e genotoxicidade aplicamos a análise estatística de variância (ANOVA) de uma via e para os testes de mutagenicidade a ANOVA de duas vias. Entre as múltiplas comparações utilizamos o teste de Tukey e consideramos um resultado estatisticamente significativo quando p<0,05. Testes de proliferação celular, instabilidade cromossômica, teste do cometa alcalino e ensaio de quebra de fita dupla de DNA, demonstraram que ambas as formas de Sb testadas foram capazes de induzir alterações genotóxicas significativas, quando comparado ao controle negativo em, pelo menos, uma das concentrações ensaiadas. Os testes de viabilidade celular e micronúcleo foram utilizados para avaliar, respectivamente, a citotoxicidade e a mutagenicidade. Adicionalmente, foi avaliado o número de células apoptóticas e necróticas, bem como o índice de divisão nuclear citotóxico. Todos esses parâmetros demonstraram significantes alterações. De uma forma sem precedentes, o nível de Sb intracelular foi quantificado e relacionado com as diferentes concentrações de exposição e, a partir disso, nós sugerimos que o influxo de Sb ocorre de forma concentração dependente, mas com cinética de ordem zero. Tomando conjuntamente os dados obtidos, os resultados evidenciam claramente que o Sb-AMG possui efeitos citotóxicos, genotóxicos e mutagênicos em leucócitos humanos nas concentrações testadas. / Leishmaniasis is an infectious disease that can affect the skin, mucosa and internal organs. Although affecting about 1.5 million people each year, leishmaniasis has few therapeutic alternatives. N-methylglucamine antimoniate (Sb-GAM) is the drug of choice to treat leishmaniasis according to the World Health Organization. The treatment with this drug can induce the individual to a frame of toxicity, since it is derived from the antimony (Sb), a metal free found in the earth's crust, principally in the form trivalent and pentavalent oxidation. The trivalent form has clastogenic and carcinogenic potential both in vitro and in vivo. However, there are few genotoxic studies involving Sb-GAM. The main contribution of this study was to evaluate in vitro the cytotoxic, genotoxic and mutagenic parameters of five different concentrations (5, 10, 20, 40 and 50 μg/mL) of Sb-GAM and SbV in human leukocyte. For the cytotoxicity and genotoxicity tests we apply statistical one-way analysis of variance (ANOVA) and for mutagenicity tests the two-way ANOVA. Among the multiple comparisons we used the Tukey test and consider a statistically significant result when p <0.05. Cell proliferation, chromosomal instability, the alkaline comet assay and double- stranded DNA breaks assays, showed that both forms of Sb were genotoxic when compared to the negative control, at least, in one of the concentrations tested. Cell viability and micronucleus tests were used to evaluate, respectively, cytotoxicity and the mutagenicity. Additionally, there was assessed the number of apoptotic and necrotic cells, as well as nuclear division cytotoxicity index. All these parameters showed significant changes. In an unprecedented strategy, the intracellular Sb level was quantified and correlated with the different exposure concentrations and, from this, we could induce that the Sb inflow occurs in a concentration-dependent, but with a zero-order kinetics. Altogether, our results show clearly that Sb-GAM has cytotoxic, genotoxic and mutagenic effects on human leukocytes at the concentrations tested.

O processo de cloração da água pode levar à formação de compostos tóxicos como o 3-cloro-4-(diclorometil)-5-hidroxi-2[5H]-furanona (MX). Embora tenha sido detectado em baixas concentrações (ng/L), ele representa cerca de 50% da atividade mutagênica das águas potáveis, previamente tratadas com cloro. Neste estudo, foi desenvolvido um método quantitativo para a análise de traços de MX em águas cloradas. As técnicas de extração em fase sólida (SPE), microextração em fase sólida (SPME) e a extração líquido-líquido (LLE) foram avaliadas, sendo que esta última se mostrou mais eficiente para a análise de MX em água, com recuperação de 50% para concentrações &#8804; 50 ng/L. A determinação do MX foi realizada por cromatografia a gás acoplada a espectrometria de massas (GC/MS). O método se baseia na derivatização online do MX usando o reagente bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida (BSTFA), um procedimento experimental simples e rápido. A precisão elevada e a detecção em concentrações baixas possibilitou a aplicação do método em amostras reais. A confiabilidade dos resultados, se deve ao uso do espectrômetro de massas, que permitiu a identificação e quantificação precisa do MX em águas. Uma pré-concentração de 2000 vezes do extrato foi necessária, visto que o limite de detecção instrumental obtido foi 3 &#181;g/L. O método otimizado foi aplicado em amostras de água provenientes de redes de abastecimento na cidade de São Paulo, coletadas antes e após o processo de cloração. As concentrações de MX nessas águas cloradas variaram de 3 a 22 ng/L, valores comparáveis aqueles encontrados em outros países. / A by-product of chlorination in water is the 3-chloro-4-(dichloromethyl)-5-hydroxy-2[5H]-furanone (MX), a toxic compound which has been the subject of recent studies. Although MX has been found at low concentrations (ng/L), it accounts for approximately 50% of the total mutagenicity in drinking water. In this study, a method was developed to analyze MX at trace leveI in chlorinated waters. The MX extraction efficiency was evaluated using three different techniques: solid phase extraction (SPE), solid phase microextraction (SPME) and liquid-liquid extraction (LLE). The LLE technique provided higher recovery with value of 50% at concentrations &#8804; 50 ng/L. A simple and fast procedure involving on-line based trimethylsilyl derivatization for the quantitative analysis of MX by gas chromatography with mass spectrometry (GCIMS) is proposed. Good precision and low limit of detection of the method allowed its application in real water samples. The reliable MX identification and quantification were obtained due to the use of the mass spectrometry. Since the instrumental limit of detection was equal to 3.0 &#181;g/L, the samples had to be concentrated to 2000 times the original concentration. The optimized method was applied to water samples collected before and after chlorination process in water suppliers located in São Paulo City, Brazil. Concentrations of MX in those samples ranged from 3 to 22 ng/L which are similar to those detected in other countries.

O presente trabalho teve como objetivo realizar um estudo dos níveis de concentração e da distribuição das espécies metálicas Arsênio, Cádmio, Crômio, Cobre, Níquel e Chumbo em água, sedimento e nos organismos bentônicos dos rios e reservatórios pertencentes à Rede de Monitoramento de água e sedimento da CETESB, utilizando as técnicas analíticas de espectrometria de absorção atômica com atomização em forno de grafite (GF AAS) e espectrometria de emissão ótica (ICP OES). Paralelamente, avaliou-se a toxicidade da água e do sedimento para a bactéria Vibrio fischeri e a comunidade bentônica local. A caracterização multielementar (concentração total) dos sedimentos pela técnica de análise por ativação neutrônica (NAA) também foi realizada. Todas as metodologias analíticas foram avaliadas quanto à precisão, exatidão e os limites de detecção e quantificação foram calculados. Nas amostras de água, foram obtidas concentrações dos metais analisados inferiores aos limites estipulados pela Resolução 357/2005 do CONAMA para corpos de água classe 2. Os elementos estudados foram determinados, muitas vezes em concentrações que podem causar efeitos adversos à biota aquática, nas amostras de sedimento de dez dos treze pontos estudados, o que sugere que estes elementos tendem a se depositar nos sedimentos. Obtiveram-se concentrações dos elementos Cd, Cu, Pb e Ni em muitas das amostras de invertebrados bentônicos estudados, demonstrando que estes elementos podem ser absorvidos e bioacumulados nos organismos expostos aos sedimentos contaminados. A correlação entre as concentrações dos elementos no sedimento e nos organismos foi significativa e positiva. As correlações entre as concentrações dos elementos detectados e a massa dos organismos também foram significativas, porém negativas, ou seja, quanto menor a massa, maiores concentrações são esperadas. Não foi detectada toxicidade aguda nas amostras de água para o Vibrio fischeri, porém foi detectada na água intersticial de oito das treze amostras de sedimento testadas. Quanto à avaliação da comunidade bentônica, um ponto foi classificado como qualidade Ruim, oito como Regular e quatro como Boa, segundo critério adotado pela CETESB. Os resultados obtidos na análise de sedimentos por análise por ativação neutrônica demonstraram existir valores mais enriquecidos para os elementos As, Br, Cr, Hf, Ta, Th , U e Zn e os elementos terras raras (ETR) Ce, Eu, La, Nd, Sm, Tb e Yb em muitas das amostras analisadas indicando que pode estar havendo contribuição antrópica para esses elementos. / The present study analyzed concentration levels and distribution of As, Cd, Cr, Cu, Ni and Pb metallic species in water, sediment and aquatic organisms in rivers and reservoirs of a water and sediment quality monitoring network belonging to CETESB. For this purpose two analytical techniques Graphite Furnace Atomic Absorption Spectrometry (GF AAS) and Optical Emission Spectrometry with Inductively Coupled Plasma (ICP OES) were used. Water and sediment toxicity for Vibrio fischeri bacteria and the local benthic community were also evaluated. The multielemental characterization of sediments was undertaken by neutron activation analysis technique (NAA). All the analytical methodologies were evaluated for precision and accuracy, and detection and quantification limits calculated. In water samples metal concentrations were below the CONAMA 357/2005 resolution limits for class 2 water bodies. For sediment samples metal concentration levels that can cause adverse effects on aquatic biota were found in 10 of the 13 collection points studied. Metals Cd, Cu, Pb and Ni were detected in many invertebrate benthic organisms samples studied, indicating that these elements can be absorbed and bioaccumulated by these organisms when exposed to contaminated sediments. Significant correlations were found for metal concentrations in sediments and organisms. Negative correlations between detected element concentrations and weight of the sampled organisms were significant, so that the lower the weight the higher metal concentrations were measured. Acute toxicity for Vibrio fischeri was not observed for the water samples, but was detected in 8 of the 13 sediment interstitial water samples tested. As for the benthic community evaluation, one of the 13 points was rated as BAD quality, 8 rated as REGULAR and 4 as GOOD, using CETESB´s classification. The results for sediment samples by NAA showed higher enrichment values for As, Br, Cr, Hf, Ta, Th , U e Zn and rare earth elements (REE) Ce, Eu, La, Nd, Sm, Tb and Yb in many of the tested sediment samples indicating that there may be and anthropic contribution for these elements.

A análise química para a verificação do uso de drogas de abuso vem sendo requisitada com o objetivo de identificar o usuário para que medidas de prevenção e controle possam ser tomadas uma vez que o seu uso está atingindo indivíduos de variadas faixas etárias e camadas sociais. O cabelo é uma matriz biológica interessante de se trabalhar pois não requer cuidados especiais para seu transporte e armazenamento e além disso é de difícil adulteração. O presente projeto de pesquisa teve como objetivo o desenvolvimento de metodologias analíticas altemativas para a separação de 15 opióides, em cabelo, utilizando a eletroforese capilar (CE). Foi desenvolvida uma metodologia de extração inédita para a digestão das amostras de cabelo utilizando-se a extração em fase sólida com cartucho de fase estacionária trocadora de íons (MCX) os extratos obtidos foram analisados via CE utilizando-se com eletrólito de separação tampão fosfato 20 mmol/l, pH 2,5; injeção eletrocinética da amostra (5 s/5 kV); 25 kV durante a análise; detecção em 200 nm e 25°C de temperatura. As análises foram feitas utilizando-se uma coluna capilar de sílica fundida de 75 &#181;m de diâmetro interno, Lt =47 cm e Lefe =40 cm. A metodologia desenvolvida e, especificamente validada para morfina, foi aplicada a um conjunto de 100 amostras da área clínica (cabelo de 35 pacientes sob medicação a base e de morfina). A validação do método proposto para a determinação de morfina em amostras de cabelo apresentou boa linearidade (R > 0,99), valores de limite de detecção e quantificação da ordem de 0,064 mg/L (ou 0,12 ng de morfina/mg de cabelo) e 0,214 mg/L (ou 0,37 ng morfina/mg de cabelo) respectivamente; com precisão e exatidão adequadas (erro relativo < 20%), valores de recuperação média de 81,19 % e com seletividade apropriada e especificidade única testada para 4 principais interferentes (morfina-3&#946;D-glicuronídeo, nalorfina, clonidina e codeína). O nível de morfina nas amostras de cabelo provenientes dos pacientes selecionados (pacientes do Grupo da Dor do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo - HCFMUSP) variou de 1,3 a 18,4 ng de morfina/mg de cabelo. Além disso, foram otimizadas 2 separações de misturas de opióides um envolvendo os principiais opióides utilizados em clínica médica e outra contendo esses mesmos opiáceos acrescida de seus metabólitos. A primeira mistura de padrões foi separada utilizando-se tampão fosfato 20 mmol/L, pH 2,5. A segunda mistura de padrões foi separada utilizando-se tampão fosfato 60 mmol/L, pH 2,5 contendo 8 mmol/L &#946;-ciclodextrina + 4% metanol. / This work describes a series of studies aiming at the determination of opiates of clinical and forense importance using hair as an alternative biological matrix and capillary electrophoresis (CE) as the technique of choice. Electrolyte compositions were criteriously explored using CE in its diverse modes of operation and the separation of 15 opiates and metabolites (petidine, morphine, tramadol, naloxone, phentanyl citrate, alphentanil HCl, suphentanyl citrate, 6-acetylmorphine, pentazocine, nalorphine, codeine, 6-acetylcodeine, methadone, morphine-3&#946;-D-glucuronide, norphentanyl) was accomplished in less than 14 min using as electrolyte, phosphate buffer 60 mmol/L, pH 2.5 with 8 mmol/L &#946;-ciclodextrine and 8 % methanol in the conditions: inj. 5 s/10 kV, 30 kV during analysis, detection 200nm and 20 &#176;C. Additionally, a comparative evaluation of the strategies for hair extraction and pre-concentration of opiates to contemplate the concentration sensitivity restrains of capillary electrophoresis have been investigated. Recoveries of target analytes (petidine, naloxone, tramadol, fentanyl, alfentanyl and sufentanyl) using liquid-Iiquid extraction and solid-phase extraction employing a variety of solvents and stationary phases were estimated. A novel, simple and reliable strategy for digestion and extraction of morphine in hair was developed based upon acidic hydrolysis (45°C, 12 h) followed by solid-phase extraction in ion-exchange resin cartridges (MCX, Supelco). Recoveries of morphine up to 81.4% were obtained with this procedure. Hair extraets were analyzed via CE using 20 mmol/L phosphate buffer at pH 2.5, electrokinetie injection (5 kV, 5 s), 25 kV applied voltage, detection at 200 nm in a eapillary with dimensions 75 &#181;m i.d., 47 em totallength and 40 em effective length. lhe methodology was validated with respect to precision (CV < 20 %), aecuraey (relative error < 20 %), linearity (r > 0.99), limit of detection and quantifieation, 0.064 mg/L (0.12 ng of morphine per mg of hair) and 0.214 mg/L (0.37 ng of morphine per mg of hair), respectively, with appropriate selectivity and specificity, tested for four major interfering eompounds (morphine-3&#946;D-glucuronide, nalorphine, clonidine and codeine). Hair analyses of over 100 samples from c.a. 35 patients (Grupo da Dor, Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo, HC-FMUSP) suffering from radieular or medullar lesion, receiving morphine by implantable intrathecal systems were eondueted. Levels of morphine in the patients hair was found in the range of 1.3-18.4 ng/mg.

The classic ketogenic diet, rich in long chain triacylglycerols (LCT), is characterised by a high concentration of lipids and a low concentation of carbohydrates and proteins, promoting ketonemia and ketonuria, a property used in the treatment of disorders that affect cerebral metabolism and function, for example epilepsy resistant to medication. Medium chain triacylglycerols (MCT) are considered alternative substrates to LCT in the production of this diet, to promote a more rapid increase in the levels of the body´s blood ketones. Trienantin, a medium chain triacyglycerol from enantic fatty acid (7:0), has been used with success with children suffering hereditary metabolic syndromes, but has had few studies about its toxicological effects. The objective of this dissertation was to evaluate the toxicity of a subchronic consumption of a ketogenic diet with a trienantin base on young rats, and is submitted in the form of two articles. The first, under the name of: Substitution of LCT with MCT in nutritional therapy: an emphasis on ketogenic therapy presents a revision of the ketogenic diet, comparing the data of LCT and MCT in animal and clinical studies. The more rapid ketonemia promoted by MCT allows a lower quantity of lipids and a greater proportion of proteins and carbohydrates, enhancing the palatability of the diet. The effect of replacing LCT with MCT on physiological parameters, such as serum lipid profile, remains controversial and requires additional studies to comprehend the repercussions of this class of lipids on human health. The second article entitled: Toxicological evaluation of a subchronic ketogenic diet based upon trienantin in young rats deals with an experimental study of male Wistar rats in which 3 groups (n=10), named according to their received diet: Control (diet pattern AIN-93) KetoTAGC7 (ketogenic based upon AIN-93G: modified to contain 4% soy oil, 25.79% trienantin and 40% margarine) and Keto TAGsoy (ketogenic based upon soya: AIN-93G modified to contain 29.79% soya oil and 40% margarine). The proportion of lipid:carbohydrate+protein in the ketogenic diets was 3.5:1 (control diet, 1:11.8) and the experimental duration was 6 weeks. Triacylglycerols, total cholesterol, HDLc, VLDLc and LDLc, in addition tests for hepatic and renal function and injury, were performed from serum obtained, and samples of liver,stomach, kidney and small intestine were collected for histological analysis. It was verified that the energy value of the portions of rations ingested did not differ amongst the three groups during the experimental period, however the animals submitted to the ketogenic diets had ingested a similar quantity of rations within the group, but less than (p=0.005) the control group. The ketogenic diet promoted similar weight gain amongst the group and only the animals in group KetoTAGC7 exhibited weight gain less than that of the control group (p=0.004) between the second and fifth weeks of the experiment. At the end of the study, all groups presented equivalent weights. There were no significant viii differences between the three groups as to the lipid profile, serum glucose and of the markers for hepatic function and injury. Histological analysis of samples from the small intestine, stomach and kidney did not show any significant morphological alteration and the presence of lipid infiltration within hepatocytes was detected in the same manner amongst the three groups. A ketogenic diet with a trienantin base did not promote toxic effects, under the conditions of this study, indicating the possibility that MCT could be administered to patients suffering neurological and metabolic defects, as part of ketogenic diet. / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Alagoas / A dieta cetogênica clássica, rica em triacilgliceróis de cadeia longa (TCL), é caracterizada por uma alta concentração de lipídeos e, ao mesmo tempo, por uma baixa concentração de carboidratos e proteínas para promover cetonemia/cetonúria, propriedade utilizada no tratamento de várias desordens que afetam o metabolismo e a função cerebral, a exemplo da epilepsia resistente ao uso de medicamentos. Os triacilgliceróis de cadeia média (TCM) são considerados um substrato alternativo aos TCL na elaboração desta dieta, por promoverem um aumento mais rápido nos níveis dos corpos cetônicos sanguíneos. A trienantina é um triacilglicerol de cadeia média do ácido graxo enântico (7:0), utilizada com sucesso em crianças portadoras de síndromes metabólicas herdadas, havendo poucos estudos sobre seus efeitos toxicológicos. A presente dissertação teve como objetivo avaliar a toxicidade do consumo subcrônico da dieta cetogênica à base de trienantina em ratos jovens, sendo desenvolvida na forma de dois artigos. No primeiro, denominado Substituição de TCL por TCM na terapia nutricional: uma ênfase no tratamento cetogênico, apresenta-se uma revisão sobre a dieta cetogênica, confrontando-se dados sobre os efeitos dos TCL e dos TCM, em experimentos animais e ensaios clínicos. A mais rápida cetonemia promovida pelos TCM permite utilizar uma menor quantidade de lipídios e maior de proteínas e de carboidratos, aumentando a palatabilidade da dieta. O efeito da substituição de TCL por TCM sobre parâmetros fisiológicos, como o perfil lipídico sérico, é controverso, necessitando-se de pesquisas adicionais para entendimento da repercussão dessa classe de lipídios sobre a saúde humana. O segundo artigo, intitulado Avaliação toxicológica subcrônica de dieta cetogênica à base de trienantina em ratos jovens, trata do estudo experimental realizado em ratos Wistar, em que foram estabelecidos 3 grupos (n=10), denominados, segundo a dieta recebida, em Controle (dieta padrão AIN-93G), CetoTAGC7 (cetogênico à base de trienantina; AIN-93G modificada para conter 4% de óleo de soja, 25,79% de trienantina e 40% de margarina) e CetoTAGsoja (cetogênico à base de soja; AIN-93G modificada para conter 29,79% de óleo de soja e 40% de margarina). A proporção lipídeos:carboidratos+proteína das dietas cetogênicas foi de 3,5:1 (dieta controle, 1:11,8) e o período experimental totalizou 6 semanas. Triacilgliceróis, colesterol total, HDLc, VLDLc e LDLc, além de provas de função e lesão hepática e renal, foram medidos nas amostras de soro obtidas e fragmentos de fígado, estômago, rim e intestino delgado foram coletados para a análise histológica. Verificou-se que o valor energético da cota de ração ingerida pelos três grupos, no período experimental, não foi diferente, embora os animais submetidos às dietas cetogênicas tenham ingerido uma quantidade de ração semelhante entre si, mas inferior (P<0,005) aos do grupo controle. As dietas cetogênicas promoveram ganho de peso vi semelhante entre si e apenas os animais do grupo CetoTAGC7 exibiram ganho de peso inferior (P=0,004) em relação aos do grupo controle, entre a 2ª e a 5ª semana de experimento. Ao final do estudo, todos os grupos apresentaram pesos equivalentes. Não houve diferenças significativas entre os três grupos quanto ao perfil lipídico e glicose séricos e aos marcadores de função e lesão hepática e renal. A análise histológica dos fragmentos de intestino delgado, estômago e rim não evidenciou qualquer alteração morfológica importante e a presença de infiltração lipídica nos hepatócitos foi detectada de maneira semelhante para os três grupos. A dieta cetogênica à base de trienantina não promoveu efeitos tóxicos, nas condições do presente estudo, indicando a possibilidade deste TCM ser administrado em pacientes portadores de desordens neurológicas e defeitos metabólicos, inclusive, em concentrações cetogênicas.

Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2018-07-27T17:38:08Z No. of bitstreams: 2 Tese - Flávia Neri Meira de Oliveira - 2017.pdf: 5152942 bytes, checksum: b887c8e29dccf9633676c7361ecd6e6a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-07-30T14:05:01Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Flávia Neri Meira de Oliveira - 2017.pdf: 5152942 bytes, checksum: b887c8e29dccf9633676c7361ecd6e6a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-30T14:05:01Z (GMT). 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Methodology: In the first moment it was evaluated the cadasters in variables product and “chemistry group” with Textual Analysis. Posteriorly was evaluated variables of 5041 investigations files of intoxications by medicines and 16333 investigations files of intoxication by medicines, cosmetics, toxic plants, cleaners’ substance, chemical’s industries products, rodenticides, foods, abuse drugs, vets products and agrotoxics, except files from intoxication by venomous’ animals, with Multiple Correspondence Analysis (MCA) and Hierarchical Cluster Analysis (HCA). Results: It was observed the presence of discordances on data of product and “chemistry group” and then corrected. In analysis of medicine observed that, children and women are the principal victims of intoxication by medicines. The “chemical groups” that more affected on children with 1 to 4 years old was antibiotics, anti-inflammatories not steroidal, antipsychotics, adrenergics agonists, hormones and anti-histaminics. The children with less than one-year-old presented intoxication with ignored products, antibacterial, sympathomimetics agonists, antagonists and anti-inflammatories. Patients with age of 20 to 29 years, female gender, intoxicated by anxiolytics, antidepressives and anticonvulsants. Analysis of 16333 investigations files observed that severe intoxications are in chemical’s group agrotoxics, as pyrethroids, organophosphates, glycine, coumarins and carbamates. The ignored products were grouped in clusters with tendency to more severity. Children with age less than 4 years old also intoxicated with acids, rodenticides, and agrotoxics, but with less frequency. Conclusion: The method was capable of corrected the errors presents in variables “chemical group” and product. Additionally, it was traced the following profile: children intoxicated with medicines antibiotics, anti-inflammatories not steroids, antipsychotics, adrenergics agonists, hormones and anti-histaminics, and young adults intoxicated with agrotoxics, rodenticides and medicines anxiolytics, anti-depressives and anticonvulsants. / Introdução: Substâncias, de fácil acesso à população, como saneantes, domissanitários, cosméticos, medicamentos e produtos químicos industriais são exemplos de fontes de intoxicações. Os Centros de Informação Toxicológicas (CITs) informam sobre intoxicação e registram os casos em sistemas de informação (SINAVISA). A avaliação deste grande número de dados necessita de cuidados, pois para ser realizada é necessária a utilização de métodos estatísticos para o monitoramento constante de muitos dados e posterior análise dos mesmos. Objetivos: Realizar controle de qualidade dos dados cadastrados nas variáveis produto e “grupo químico”, e avaliar o perfil dos pacientes intoxicados notificados no SINAVISA, no período de 2007 a 2012. Metodologia: Primeiro os dados cadastrados nas variáveis produto e “grupo químico” foram avaliados através da Analise Textual. Posteriormente, avaliou-se 5041 fichas de investigação de intoxicação por medicamentos e 16333 fichas de investigação de intoxicação por medicamentos, cosméticos, plantas tóxicas, domissanitários, produtos químicos industriais, raticidas, alimentos, drogas de abuso, produtos veterinários e agrotóxicos, exceto as fichas relacionadas a intoxicação por animais peçonhentos, através Análise de Correspondência Múltipla (MCA) e Análise Hierárquica de Cluster (HCA). Resultados: Observou-se a presença de discordâncias nos dados das variáveis produto e “grupo químico”, sendo os mesmos corrigidos. Na análise dos medicamentos observou-se que as crianças e mulheres são as principais vítimas de intoxicação por medicamentos. Os “grupos químicos” que mais acometeram a faixa etária de 1 a 4 anos foram os antibióticos, os anti-inflamatórios não-esteroidais, os antipsicóticos, os agonistas adrenérgicos, os hormônios e os anti-histamínicos. As crianças menores de um ano apresentaram intoxicação com os produtos ignorados, os antibacterianos, os agonistas e antagonistas simpaticomiméticos e antiinflamatórios. Pacientes com idade entre 20 a 29 anos do gênero feminino intoxicaram-se principalmente por ansiolíticos, antidepressivos e anticonvulsivantes. Nas análises das 16333 fichas de investigação observou-se que as intoxicações mais graves se encontram nos grupos químicos agrotóxicos, tais como piretróides, organofosforados, glicina, cumarínicos e carbamatos. Os produtos ignorados foram agrupados em clusters com tendência a maior gravidade. Crianças menores de 4 anos se intoxicam principalmente por medicamentos. Observou-se também que crianças menores de 4 anos se intoxicam, porém, com menor frequência, com ácidos, raticidas e agrotóxicos. Conclusão: O método foi capaz de corrigir os erros apresentados nas variáveis produto e “grupo químico”. Adicionalmente, foi possível caracterizar os seguintes perfis: crianças intoxicam com medicamentos antibióticos, anti-inflamatórios não esteroidais, antipsicóticos, agonistas adrenérgicos, hormônios e anti-histamínicos e adultos jovens com agrotóxicos, raticidas e medicamentos ansiolíticos, antidepressivos e anticonvulsivantes.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-12-12T13:41:02Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Alisson_Disssertação_Final_2015.pdf: 4745802 bytes, checksum: 6e96787b9b69ca08b2dfe6e99ae18b3f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-12T13:41:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Alisson_Disssertação_Final_2015.pdf: 4745802 bytes, checksum: 6e96787b9b69ca08b2dfe6e99ae18b3f (MD5) Previous issue date: 2015-08-13 / CAPES / FACEPE / CNPQ / Morus alba L. (amoreira branca) é uma planta utilizada em todo o mundo no tratamento de diversas enfermidades, incluindo distúrbios inflamatórios. Essa planta tem origem asiática, mas demonstrou boa adaptação ao solo brasileiro. Diante da expansão do uso medicinal de M. alba, inclusive comercialmente, o presente trabalho teve por objetivos construir um painel de toxicidade para extrato etanólico das folhas dessa planta e determinar seu potencial como agente antimicrobiano e anti-inflamatório. O extrato foi analisado quanto à composição química por cromatografia em camada delgada. As análises toxicológicas realizadas foram: ensaio de letalidade para o microcrustáceo Artemia salina (concentrações: 100–1000 μg/mL); ensaio de toxicidade aguda por via oral para camundongos (doses: 300 e 2000 mg/kg); determinação da genotoxicidade in vivo para camundongos através do teste do micronúcleo (doses: 75, 150 e 300 mg/kg v.o.); e ensaios de citotoxicidade para as células tumorais humanas NCI-H292, HEp-2, HT-29, MCF-7 e HL-60 (concentração: 50 μg/mL). Na avaliação do potencial anti-inflamatório, foi utilizado o modelo de inflamação aguda induzida por carragenina em bolsão de ar (doses: 75, 150 e 300 mg/kg v.o.). A ação anti-inflamatória foi avaliada através da quantificação do número de leucócitos nos exsudatos coletados dos bolsões. Atividade antimicrobiana foi avaliada contra bactérias e fungos de importância médica. A análise fitoquímica revelou a presença de cumarinas, flavonoides, taninos e triterpenos no extrato, o qual não promoveu mortalidade dos náuplios de A. salina. No teste de toxicidade aguda, não houve mortalidade nem alterações comportamentais nos camundongos tratados com o extrato durante 14 dias. Contudo, a análise de parâmetros hematológicos e bioquímicos revelou que os animais que receberam a dose mais alta apresentaram valores significativamente (p < 0,05) menores de volume corpuscular médio eritrocitário (VCM) e concentração média de hemoglobina corpuscular (CMHC), bem como atividade aumentada de fosfatase alcalina no plasma. Nos tratamentos com o extrato a 300 e 2000 mg/kg, houve redução no número de leucócitos, com diminuição da percentagem de linfócitos e aumento na proporção de células segmentadas. Análise histopatológica dos órgãos dos animais tratados com o extrato a 2000 mg/kg revelou turgidez dos túbulos contorcidos renais, presença de infiltrado leucocitário ao redor da veia centrilobular hepática e elevada dispersão da polpa branca esplênica. Avaliação do potencial genotóxico in vivo revelou que o extrato não causou aumento na frequência de micronúcleos, em comparação com o controle negativo. O extrato também não demonstrou citotoxicidade para as linhagens celulares testadas. Com base nos resultados obtidos nos testes de toxicidade, o potencial anti-inflamatório do extrato foi avaliado utilizando doses menores e igual a 300 mg/kg. Foi verificada redução do número de leucócitos nos grupos tratados com 75 (56,8%), 150 (62,9%) e 300 (65,6%) mg/kg, em comparação com o grupo controle. A dose de 300 mg/kg mostrou efeito de inibição similar ao observado no grupo padrão, que recebeu indometacina a 10 mg/kg, i.p (64,7%). Por fim, o extrato apresentou atividade antimicrobiana contra Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Candida krusei, Candida tropicalis e Aspergillus flavus. Em conclusão, o extrato etanólico de folhas de M. alba apresentou potencial anti-inflamatório e antimicrobiano, não sendo letal nem apresentando efeito genotóxico para camundongos quando ingerido na dose de 300 mg/kg. Contudo, a utilização do extrato na dose de 2000 mg/kg deve ser evitada, devido às alterações bioquímicas, hematológicas e histopatológicas detectadas no ensaio de toxicidade aguda. / Morus alba L. (white mulberry) is a plant used around the world for treatment of several infirmities, including inflammatory disorders. This plant is originated from Asia but showed good adaptation to Brazilian soil. In view of the expansion of the medicinal use of M. alba, including commercially, the present work aimed to build a toxicity panel for an ethanolic extract from leaves of this plant and to determine its potential as antimicrobial and anti-inflammatory agents. The extract was analyzed for chemical composition through thin layer chromatography. The toxicological analyses performed were: lethality assay with the microcrustacean Artemia salina (concentrations: 100–1000 μg/mL); acute oral toxicity assay to mice (doses: 300 and 2000 mg/kg); determination of in vivo genotoxicity to mice by micronucleus test (doses: 75, 150 and 300 mg/kg per os); and cytotoxicity assays to the human tumor cells NCI-H292, HEp-2, HT-29, MCF-7 and HL-60 (concentration: 50 μg/mL). In the evaluation of anti-inflammatory potential, it was used the model of acute inflammation induced by carrageenan in air pouch (doses: 75, 150 and 300 mg/kg per os). The anti-inflammatory action was evaluated by the quantification of the number of leukocytes in exudates collected from the pouches. Antimicrobial activity was evaluated against bacteria and fungi of medical importance. The phytochemical analysis revealed the presence of coumarins, flavonoids, tannins and triterpenes in the extract, which did not promote mortality of A. salina nauplii. In the acute oral toxicity assay, there was no mortality or behavioral alterations in mice treated with the extract during 14 days. However, the analysis of hematologic and biochemical parameters revealed that animals that received the highest dose showed significantly (p < 0.05) lower values of mean erythrocyte corpuscular volume (MCV) and mean concentration of corpuscular hemoglobin (MCHC) as well as increased activity of alkaline phosphatase in plasma. In the treatments with the extract at 300 and 2000 mg/kg, there was reduction in the number of leukocytes, with decrease of lymphocyte percentage and increase in the proportion of segmented cells. Histopathological analysis of the organs from animals treated with the extract at 2000 mg/kg revealed turgidity of renal contorted tubules, presence of leukocyte infiltration around the hepatic centrilobular vein and high dispersion of the spleen white pulp. Evaluation of the in vivo genotoxic potential revealed that the extract did not cause increase in the frequency of micronuclei, in comparison with negative control. The extract also did not show cytotoxicity to the cell lines tested. Based on the results obtained in the toxicity assays, the anti-inflammatory potential of the extract was evaluated using doses lower and equal to 300 mg/kg. It was verified a reduction in the number of leukocytes in the groups treated with the extract at 75 (56.8%), 150 (62.9%) and 300 (65.6%) mg/kg, in comparison with control group. The dose of 300 mg/kg showed inhibitory effect similar to that observed in the standard group, which received indometacin 10 mg/kg, i.p (64.7%). Finally, the extract showed antimicrobial activity against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Candida krusei, Candida tropicalis and Aspergillus flavus. In conclusion, the ethanolic extract from M. alba leaves showed anti-inflammatory and antimicrobial potential, being not lethal and showing no genotoxic effect when ingested by mice at the dose of 300 mg/kg. However, the use of the extract at 2000 mg/kg should be avoided, due to the biochemical, hematological and histopathological alterations detected in the acute toxicity assay.