Os dispositivos transdérmicos de liberação controlada apresentam diversas vantagens em relação à administração oral ou parenteral de fármacos, principalmente no controle prolongado da ação de fármacos. Nesse contexto, as formulações baseadas em quitosana, um polímero natural, têm apresentado grande potencial devido principalmente às suas características de atoxicidade, efeito promotor de absorção cutânea e propriedade de controle da liberação de fármacos. Os hidrogéis de quitosana são sistemas que permitem a difusão de água e moléculas através das cadeias poliméricas promovendo um controle na liberação de fármacos. A nicotina é um fármaco que possui a maioria das características físicoquímicas favoráveis para administração através da pele, no entanto existe a dificuldade na obtenção de sistemas que controlem a liberação transdérmica da nicotina por mais de 24 horas. Neste trabalho, hidrogéis de quitosana reticulados ou não, hidratados ou parcialmente secos, foram desenvolvidos e avaliados como sistemas para controlar a liberação transdérmica de nicotina. Todos os hidrogéis avaliados foram capazes de controlar a permeação cutânea in vitro da nicotina através da pele de orelha de porco por um período de 48 horas, seguindo cinética de ordem zero. O hidrogel de quitosana não reticulado e parcialmente seco liberou quantidades maiores de nicotina para a pele. Estudos de intumescimento dos géis parcialmente secos demonstraram que a reticulação diminuiu o grau de intumescimento e a difusão da água no sistema e desta forma o gel não reticulado foi capaz de absorver uma maior quantidade de água, favorecendo a difusão da nicotina para a pele. Através das análises térmicas foi possível prever a estabilidade térmica dos hidrogéis. Os géis também foram caracterizados por espectroscopia no Infravermelho que foi capaz de demonstrar a reticulação do gel de quitosana com o glutaraldeído. Foi possível concluir que os hidrogéis de quitosana não reticulados e parcialmente secos são promissores no controle da permeação cutânea in vitro da nicotina, apresentando grande potencial como sistemas para liberação transdérmica de nicotina. / The transdermal delivery systems present several advantages over oral or parenteral drug administration mainly at extend control of drug action. In this context, the formulations chitosan-based, a natural polymer, have shown great potential mainly due to its characteristics of low toxicity, on permeation enhancing properties and control of drug release. Nicotine is a drug that has the most favorable physicochemical characteristics for transdermal administration; however there is the difficulty in obtaining systems that control the transdermal delivery of nicotine over 24 hours. In the present work, chitosan hydrogels crosslinked or uncrosslinked, hydrated or partially dried, were developed and evaluated as transdermal delivery systems of nicotine. All hydrogels evaluated were able to control the in vitro skin permeation of nicotine through pig ear skin for a period of 48 hours following zero order kinetics. The chitosan hydrogel uncrosslinked partially dried released higher amounts of nicotine to the skin. Swelling studies of the partially dried gels showed that the crosslinking decreased the degree of swelling and the diffusion of water into the system and therefore the uncrosslinked gel was able to absorb a larger amount of water, favoring the diffusion of nicotine to the skin. By the thermal analysis was possible to provide for the thermal stability of the hydrogels. The gels were also characterized by infrared spectroscopy that was able to demonstrate the crosslinking of chitosan gel with glutaraldehyde. It was concluded that the partially dried chitosan hydrogels are promising in the control of nicotine permeation in vitro skin, showing great potential as systems for transdermal delivery of nicotine. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

É de grande interesse a avaliação de novas tecnologias para aplicação como sistemas de liberação de fármacos. Os polímeros impressos molecularmente (MIPs) são materiais bem estabelecidos no campo analítico como sorventes para extração em fase sólida, entretanto, a aplicação destes materiais como sistemas de liberação de fármacos vem sendo discutida e avaliada recentemente. No presente trabalho, propôs-se o desenvolvimento de sistemas para liberação transdérmica de nicotina usando MIPs como estratégia para controlar a velocidade de liberação do fármaco. Para avaliar os sistemas propostos foram sintetizados copolímeros de ácido metacrílico impressos molecularmente com a nicotina. O MIP foi sintetizado usando nicotina como molécula molde, ácido metacrílico como monômero funcional, etilenoglicol dimetacrilato como agente de ligação cruzada, diclorometano como solvente porogênico e 2,2-azobisisobutironitrila como iniciador radicalar. O sistema de síntese foi mantido por 24 h a 60 °C. Polímeros não impressos (NIP) foram sintetizados usando a mesma metodologia na ausência de nicotina. O material polimérico obtido foi moído e partículas entre 75-106 μm foram coletadas e lavadas para remoção da nicotina. As formulações transdérmicas foram preparadas pela mistura de quantidades predeterminadas de polímero com dispersões de nicotina a 5 %(p/p) em um veículo viscoso. Dois diferentes veículos foram testados, um veículo hidrofílico (propilenoglicol) e outro lipofílico (óleo mineral). A liberação e permeação cutânea dos sistemas de liberação propostos foram avaliadas em célula de difusão vertical. Estudos de liberação foram realizados usando uma membrana de diálise e estudos de permeação cutânea foram realizados usando pele de orelha de porco. O meio receptor utilizado foi tampão fosfato pH 7,4 e a quantificação do fármaco foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência em modo fase reversa. Estudos empregando espectroscopia de absorção na região do infravermelho (IV), termogravimetria (TG) e calorimetria diferencial de varredura (CDV) foram realizados para caracterizar interações entre o fármaco e o polímero e indicaram que podem acontecer interações físicas do tipo fármaco/polímero. Conforme os resultados, as formulações contendo MIP preparadas no veículo lipofílico apresentaram uma menor velocidade de liberação da nicotina, provavelmente devido ao mecanismo de reconhecimento molecular estar favorecido neste meio. Estudos também demonstraram que o aumento da concentração de polímero na formulação pode aumentar o controle da velocidade de liberação da nicotina. Estudos de permeação cutânea foram realizados por 48 h e os resultados apresentaram um melhor ajuste ao modelo cinético de Higuchi, sendo que os MIPs apresentaram uma menor velocidade de liberação em relação aos polímeros controle e desvios significantemente inferiores àqueles observados com o NIP. Deste modo, foi possível demonstrar neste trabalho que os MIPs podem apresentar um potencial promissor para aplicação em sistemas para liberação transdérmica de nicotina. / Polymers have been investigated in pharmaceutical technology as safe and efficient drug delivery systems (DDS). Molecular imprinted polymers (MIPs) are well established tool in analytical field; however, the feasibility of these materials has been discussed as DDS. Drug-polymer interactions can be established when these materials are incorporated in pharmaceutical dosages and, consequently, can be expected the modification of drug release profile. The aim of this work was to evaluate nicotine imprinted polymers and its application in transdermal drug delivery. Nicotine imprinted polymers were synthesized using methylene chloride as porogenic solvent, methacrylic acid as functional monomer and ethylenoglycol dymethacrylate as cross-linker. Free radical polymerization reaction was initiated using 2,2- azobisisobutyronitryle (initiator) and heating at 60°C. Non-imprinted polymers (NIPs) were synthesized in the same way without nicotine. The polymeric material was grounded in a mortar and washed with a mixture of methanol: acetic acid (4:1) to remove nicotine. Polymer particles were passed through appropriate meshes and fractions of 75-106 μm were separated for formulations preparation and characterization tests. Transdermal formulations were prepared by mixing polymer particles (MIPs and NIPs) with nicotine dispersions in mineral oil (nonpolar vehicle) or in propylene glycol (polar vehicle) in order to investigate the molecular recognition properties in different media. In vitro release and skin permeation studies were performed in vertical diffusion cell. Release studies were carried out using dialysis membrane and permeation studies were carried out with excised porcine ear skin. Receptor phase was isotonic phosphate buffer (pH 7.4) and the quantification was performed by high performance liquid chromatography. Additional studies using infrared spectroscopy (IR), thermogravimetry (TG) and differential scanning calorimetry (DSC) were performed to characterize interactions between drug and polymer particles. According IR, TG and DSC studies, nicotine can be physically adsorbed in polymer particles, suggesting a potential application as DDS. Nicotine release rate in MIPs formulations including nonpolar vehicle was slower than that observed when polar vehicle was employed in the formulations. The drug-polymer interactions can be larger in media with similar polarity to the porogenic solvent. This fact is due to MIPs molecular recognition mechanism. The polymer particle concentration was investigated in the MIPs formulations including nonpolar vehicle. It was demonstrated that the increase of polymer concentration reduces nicotine release rate in the formulations. Permeation profiles were studied for 48 h indicating that significant amounts of nicotine can cross the skin structure according Higuchi kinetic model. Important advantages were demonstrated using MIPs for nicotine transdermal delivery. The release rate using MIPs in transdermal formulations was slower than that using NIPs. Moreover, the standard relative deviations observed in MIPs formulations were lower than that observed in NIPs formulations. In this work it was possible to demonstrate that MIPs can offer controlled release matrices for nicotine transdermal delivery. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Rutin is a flavonoid widely reported in the literature for its antioxidant properties, anti-inflammatory, vasoprotective, antithrombogen, among others. However, its low solubility in aqueous media reduces its bioavailability orally and, therefore, transdermal administration proves to be promising. Thus, the present work aimed to obtain, characterize and evaluate an activity and antioxidant activity of a gel. PLO (Pluronic Lecithin Organogel) containing rutin for transdermal administration.The analytical methodology for rutin quantification was developed and validated by high performance liquid chromatography (HPLC). Initially it was evaluated as an influence of the concentration of Polaxamer 407, obtained by the extrusion method with the aid of syringes, in front of the centrifugation test. The formulation that remained stable after the test was characterized by partical size determination, in vitro release study, in vitro skin penetration study, in vitro skin adhesion study. Also assessed for stability for 60 days at varying temperatures and at predetermined times, physico-chemical characteristics such as pH, density, viscosity and spreadability, as well as organoleptic characteristics, were evaluated. The antioxidant activity of the formulation was evaluated by the TRAP and TAR methods, comparing it with a positive control, Trolox. The results demonstrate that a formulation with higher concentration of Polaxamer is more stable and that is why it was characterized. The partical size were perfect for dermal administration. The formulation demonstrated controlled release of the drug after 24 hours, being able to permeate as deeper layers of the skin and to be absorbed into the systemic circulation, in addition to good adhesion to the skin surface. During the accelerated stability study, as formulations stored at low temperature, they underwent small variations in density, viscosity and spreadability relative to those stored at room temperature, while the pH remained stable throughout and favorable for application in skin. However, as observed variations were not sufficient to cause visual signs of instability. As for the antioxidant activity, a formulation showed greater activity in relation to the Trolox control and the free rutin, but it was not able to sustain an activity for a longer time, presenting a lower TAR value than Trolox. Thus, a chosen formulation has been shown capable of promoting a permeation of the rutin by transdermal route in a controlled manner, as well as being stable at an ambient temperature and having more significant antioxidant activity than the free rutin, and is therefore promising to administration of rutin by this route. / A rutina é um flavonoide bastante estudado devido principalmente as suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatória, vasoprotetora e antitrombogência. No entanto, sua baixa solubilidade em meio aquoso reduz sua biodisponibilidade por via oral e, portanto, a administração por via transdérmica pode ser uma alternativa promissora. Dessa forma, o presente trabalho teve por objetivo obter, caracterizar e avaliar a estabilidade e a atividade antioxidante de um gel contendo Pluronic Lecithin Organogel (PLO) contendo rutina, para administração pela via transdérmica. A metodologia analítica para quantificação de rutina foi desenvolvida e validada por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Inicialmente foi avaliado qual a influência da concentração do Polaxamer 407, obtidos pelo método de extrusão com auxílio de seringas, frente ao teste de centrifugação. A formulação que permaneceu estável após o teste foi caracterizada através da determinação do tamanho de partícula, estudo de liberação, penetração cutânea e adesão à pele, todos in vitro. Foi também avaliada a estabilidade do produto durante 60 dias em variadas temperaturas em tempos pré-determinados, além das análises físico-químicas, como pH, densidade, viscosidade e espalhabilidade, bem como características organolépticas. A atividade antioxidante da formulação foi determinada pelos métodos TRAP e TAR, em comparação com um controle positivo, o Trolox. Os resultados demonstraram que a formulação contendo maior concentração de Polaxamer é mais estável e por isso esta foi caracterizada. O tamanho de partícula encontrado foi 4,33 μm e o sistema se mostrou homogêneo, ideal para administração cutânea. A formulação demonstrou liberação controlada do fármaco após 24 horas, sendo capaz de permear as camadas mais profundas da pele e ser absorvida para circulação sistêmica, além de boa adesão à superfície da pele. Durante o estudo de estabilidade acelerada, as formulações armazenadas em baixa e alta temperatura, sofreram pequenas variações na densidade, na viscosidade e na espalhabilidade, em relação àquelas armazenadas a temperatura ambiente, enquanto que o pH se manteve estável durante todo o tempo e favorável à sua aplicação na pele. Além disso, as variações observadas não foram suficientes para provocar alterações visuais de instabilidade. Quanto à atividade antioxidante, a formulação demonstrou maior atividade em relação ao controle Trolox e à rutina livre, porém de forma não duradoura, apresentando valor de TAR menor que o Trolox. Sendo assim, a formulação escolhida, demonstrou-se capaz de promover a permeação da rutina por via transdérmica de forma controlada, bem como estabilidade a temperatura ambiente e com atividade antioxidante significativa, sendo considerada então promissora a administração da rutina por esta via. / São Cristóvão, SE

A incidência de casos de melanoma tem aumentado em todo o mundo sendo que, apesar do diagnóstico precoce e do advento das terapias moleculares, o número de pacientes que morrem com a doença em estágio avançado continua em elevação. Deste modo as pesquisas atuais têm focado no desenvolvimento de diferentes estratégias para a disponibilização de terapias eficazes e acessíveis. Nesse contexto, a via de administração transdérmica constitui uma alternativa promissora para aumentar a eficácia local e sistêmica de fármacos, incluindo agentes antitumorais. Diversos métodos têm sido desenvolvidos para maximizar a permeação cutânea de fármacos, destacando-se, entre esses, a ablação térmica por radiofrequência (RF). Esse processo resulta na criação de vários microcanais entre a epiderme e a derme, pelos quais diversas moléculas podem passar em direção às camadas mais profundas da pele. Nesse estudo, a eficácia da infusão transdérmica de etoposídeo por dispositivo de radiofrequência fracionada foi avaliada em modelo de melanoma murino. Camundongos da linhagem C56BL/6 foram divididos nos seguintes grupos experimentais: 1) controle; 2) tratados com radiofrequência; 3) tratados com a aplicação tópica de etoposídeo; e 4) tratados com radiofrequência e posterior aplicação tópica de etoposídeo. Os tratamentos foram realizados durante o período de 28 dias. O peso corpóreo, o volume tumoral e o perfil hematológico foram avaliados semanalmente. Ao término do tratamento os animais foram eutanasiados e procedeu-se a coleta da massa tumoral e dos órgãos (pulmão, baço, rins, linfonodos e fígado) para análise histopatológica. As células tumorais obtidas das massas tumorais foram analisadas quanto às alterações do ciclo celular e do potencial transmembrânico mitocondrial. Os resultados demonstraram que o tratamento com etoposídeo isolado reduziu a sobrevida dos animais e ocasionou alterações histológicas indicativas de toxicidade. Em contrapartida, a infusão transdérmica do etoposídeo por dispositivo de radiofrequência promoveu redução significativa do volume tumoral, em comparação com todos os grupos experimentais, sem ocasionar mortalidade. Esse tratamento também diminuiu a plaquetocitose e elevou o número de eritrócitos em comparação com os outros grupos. A análise histopatológica dos órgãos dos animais tratados com RF + etoposídeo evidenciou que não houveram alterações significativas na arquitetura tecidual. Ainda, o grupo tratado com RF + etoposídeo foi o que apresentou o maior percentual de células estacionadas na fase S/G2M e com mitocôndrias inativas, evidenciando o aumento da eficácia demonstrada no estudo in vivo. O conjunto de resultados sugere que o tratamento com a radiofrequência seguida do etoposídeo resulta em melhor resposta antitumoral do quimioterápico, com baixos índices de toxicidade sistêmica / The incidence of melanoma cases has increased worldwide and, despite early diagnosis and targeted molecular therapy, the number of patients dying from metastatic disease continues to rise. Thus, current research has focused on the development of different treatment strategies to provide efficient and accessible solutions. In this sense, transdermal delivery is a promising alternative enhancing the local and systemic efficacy of drugs, including antitumor agents. Several methods have been developed to improve the skin permeation of drugs, highlighting, among those, the radiofrequency thermal ablation (RFA). This process results in the creation of many microchannels between the epidermis and the dermis through which several molecules can pass towards the deeper layers of the skin. In this study, the efficacy of the transdermal delivery of etoposide by a fractional radiofrequency device was evaluated in a murine melanoma model. C56BL/6 lineage mice were divided into the following experimental groups: 1) control; 2) treated with radiofrequency; 3) treated with topical applications of etoposide; and 4) treated with radiofrequency followed by topical applications of etoposide. The animals were treated for 28 days and the body weight, tumor volume and hematological profile were analyzed weekly. At the end of the treatments, the animals were euthanized and the tumor mass and organs (lung, spleen, kidneys, lymph nodes and liver) were collected for histopathological analysis. Tumor cells obtained from the tumor masses were analyzed for changes in the cell cycle and mitochondrial transmembrane potential. The results showed that the treatment with etoposide alone reduced the survival of the animals and caused histological changes indicating toxicity. On the other hand, the transdermal delivery of etoposide by a radiofrequency device resulted in a significant reduction of the tumor volume, in comparison with all the experimental groups, not causing mortality. This treatment also decreased thrombocytosis and increased the number of red blood cells compared to the other groups. The histopathological analysis of the organs from animals treated with RFA + etoposide demonstrated that there was no significant change in tissue architecture. Furthermore, the group treated with RFA + etoposide presented the highest percentage of cells with inactive mitochondria and interruption at the S/G2M stage, corroborating the increased efficacy of the in vivo study. The set of results indicates that the treatment with radiofrequency followed by etoposide results in better antitumor responses of chemotherapy, with low toxicity rates

A incidência de casos de melanoma tem aumentado em todo o mundo sendo que, apesar do diagnóstico precoce e do advento das terapias moleculares, o número de pacientes que morrem com a doença em estágio avançado continua em elevação. Deste modo as pesquisas atuais têm focado no desenvolvimento de diferentes estratégias para a disponibilização de terapias eficazes e acessíveis. Nesse contexto, a via de administração transdérmica constitui uma alternativa promissora para aumentar a eficácia local e sistêmica de fármacos, incluindo agentes antitumorais. Diversos métodos têm sido desenvolvidos para maximizar a permeação cutânea de fármacos, destacando-se, entre esses, a ablação térmica por radiofrequência (RF). Esse processo resulta na criação de vários microcanais entre a epiderme e a derme, pelos quais diversas moléculas podem passar em direção às camadas mais profundas da pele. Nesse estudo, a eficácia da infusão transdérmica de etoposídeo por dispositivo de radiofrequência fracionada foi avaliada em modelo de melanoma murino. Camundongos da linhagem C56BL/6 foram divididos nos seguintes grupos experimentais: 1) controle; 2) tratados com radiofrequência; 3) tratados com a aplicação tópica de etoposídeo; e 4) tratados com radiofrequência e posterior aplicação tópica de etoposídeo. Os tratamentos foram realizados durante o período de 28 dias. O peso corpóreo, o volume tumoral e o perfil hematológico foram avaliados semanalmente. Ao término do tratamento os animais foram eutanasiados e procedeu-se a coleta da massa tumoral e dos órgãos (pulmão, baço, rins, linfonodos e fígado) para análise histopatológica. As células tumorais obtidas das massas tumorais foram analisadas quanto às alterações do ciclo celular e do potencial transmembrânico mitocondrial. Os resultados demonstraram que o tratamento com etoposídeo isolado reduziu a sobrevida dos animais e ocasionou alterações histológicas indicativas de toxicidade. Em contrapartida, a infusão transdérmica do etoposídeo por dispositivo de radiofrequência promoveu redução significativa do volume tumoral, em comparação com todos os grupos experimentais, sem ocasionar mortalidade. Esse tratamento também diminuiu a plaquetocitose e elevou o número de eritrócitos em comparação com os outros grupos. A análise histopatológica dos órgãos dos animais tratados com RF + etoposídeo evidenciou que não houveram alterações significativas na arquitetura tecidual. Ainda, o grupo tratado com RF + etoposídeo foi o que apresentou o maior percentual de células estacionadas na fase S/G2M e com mitocôndrias inativas, evidenciando o aumento da eficácia demonstrada no estudo in vivo. O conjunto de resultados sugere que o tratamento com a radiofrequência seguida do etoposídeo resulta em melhor resposta antitumoral do quimioterápico, com baixos índices de toxicidade sistêmica / The incidence of melanoma cases has increased worldwide and, despite early diagnosis and targeted molecular therapy, the number of patients dying from metastatic disease continues to rise. Thus, current research has focused on the development of different treatment strategies to provide efficient and accessible solutions. In this sense, transdermal delivery is a promising alternative enhancing the local and systemic efficacy of drugs, including antitumor agents. Several methods have been developed to improve the skin permeation of drugs, highlighting, among those, the radiofrequency thermal ablation (RFA). This process results in the creation of many microchannels between the epidermis and the dermis through which several molecules can pass towards the deeper layers of the skin. In this study, the efficacy of the transdermal delivery of etoposide by a fractional radiofrequency device was evaluated in a murine melanoma model. C56BL/6 lineage mice were divided into the following experimental groups: 1) control; 2) treated with radiofrequency; 3) treated with topical applications of etoposide; and 4) treated with radiofrequency followed by topical applications of etoposide. The animals were treated for 28 days and the body weight, tumor volume and hematological profile were analyzed weekly. At the end of the treatments, the animals were euthanized and the tumor mass and organs (lung, spleen, kidneys, lymph nodes and liver) were collected for histopathological analysis. Tumor cells obtained from the tumor masses were analyzed for changes in the cell cycle and mitochondrial transmembrane potential. The results showed that the treatment with etoposide alone reduced the survival of the animals and caused histological changes indicating toxicity. On the other hand, the transdermal delivery of etoposide by a radiofrequency device resulted in a significant reduction of the tumor volume, in comparison with all the experimental groups, not causing mortality. This treatment also decreased thrombocytosis and increased the number of red blood cells compared to the other groups. The histopathological analysis of the organs from animals treated with RFA + etoposide demonstrated that there was no significant change in tissue architecture. Furthermore, the group treated with RFA + etoposide presented the highest percentage of cells with inactive mitochondria and interruption at the S/G2M stage, corroborating the increased efficacy of the in vivo study. The set of results indicates that the treatment with radiofrequency followed by etoposide results in better antitumor responses of chemotherapy, with low toxicity rates

O remifentanil é um opióide potente comparável ao fentanil, mas, possui rápida eliminação plasmática e por isso necessariamente deve ser adiministrado por infusão contínua. A administração transdérmica pode liberar fármacos de forma prolongada, contínua e controlada. Características que facilitariam a administração do remifentanil, contornariam sua limitação farmacocinética e ampliariam os casos em que este fármacos seria útil. Lipossomas deformáveis são formados por fosfolipídios e por tensoativo que normalmente é um surfactante de cadeia simples que aumenta a flexibilidade da bicamada lipídica da membrana e torna os lipossomas deformáveis. Os lipossomas deformáveis são capazes de disponibilizar, de forma expressiva, várias substâncias transdermicamente incluindo macromoléculas e podem ser um eficiente sistema de liberação controlada de remifentanil. O presente estudo desenvolve diferentes dispersões de lipossomas deformáveis de remifentanil e caracteriza essas dispersões quanto a tamanho de diâmetro dos lipossomas, eficiência de encapsulação dos lipossomas, elasticidade da membrana, permeação e retenção cutânea in vitro. As dispersões de lipossomas deformáveis preparadas foram compostas por remifentanil, fosfatidilcolina de soja, tensoativo tween 80 ou tween 20 e etanol a 10% ou a 20% e foram preparadas por dois métodos: sonicação e hidratação de filme e sonicação. O tamanho e a distribuição de tamanho foram obtidos por espalhamento dinâmico de luz, a eficiência de encapsulação por diálise, a elasticidade por filtração, seguido de determinação do tamanho. Células de difusão de Franz e pele de orelha de porco foram usadas para estudar a permeação e a retenção cutânea in vitro. Os lipossomas deformáveis preparados apresentaram pequeno diâmetro (40 a 71 nm) quando comparado a outros na literatura e seus tamanhos foram dependentes da formulação. Todos os lipossomas deformáveis preparados apresentaram boa elasticidade e permeação dependente da eficiência de encapsulação e do tamanho de diâmetro. A solução hidroetanólica com remifentanil e a mistura física dos excipientes com remifentanil não apresentaram permeação e retenção. A eficiência de encapsulação dos lipossomas deformáveis é coerente com outros resultados na literatura e foi dependente da formulação e do método de preparação. A avaliação da permeação de dispersões de lipossomas deformáveis com remifentanil não encapsulado foi feita para se obter informações sobre os mecanismos de ação pelos quais estes lipossomas agem. Verificou-se que o transporte de substâncias encapsuladas nos lipossomas foi o mecanismo de maior importância / Remifentanil is a potent opioid comparable to fentanyl. Remifentanil has rapid systemic elimination and, therefore, it necessarily has to be administered by continuous parenteral infusion. Transdermal delivery can provide extended, continuous and controlled delivery of drug. Characteristics that could make the remifentanil administration easier, could resolve its phamacocinetcs limitation and could enlarge the cases that this drug would be useful. Deformable liposomes consist of phospholipid and surfactant that is often a single chain surfactant that increases the membrane lipid bilayer flexibility and makes the liposome deformable. Deformable liposomes are able to expressively improve skin delivery of many drugs, including macromolecules and could be an efficient controlled delivery system of remifentanil. The aim of this study has been to develop different deformable liposomes dispersions of remifentanil and to characterize those dispersions by liposome diameter size, liposome entrapment efficiency, membrane elasticity and in vitro skin permeation and deposition. The deformable liposomes consisted of remifentanil, soybean phosphatidylcholine, surfactant tween 80 or tween 20, and ethanol at 10% or 20%. They have been prepared by two methods: sonication or conventional mechanical dispersion and sonication. The size was determined by light scattering, the entrapment efficiency by dialysis, the membrane elasticity by filtration and size determination. Franz diffusion cells and ear porcine skin wore used to evaluate the in vitro skin permeation and the skin deposition. The deformable liposomes showed small size (40 a 71 nm) compared with others from literature and their sizes wore dependent of the formulation. All deformable liposomes showed good membrane elasticity and showed permeation that was dependent of the formulation and diameter size. The remifentanil hidroetanolic solution and the excipients physical mixture with remifentanil did not have any permeation and retention. The deformable liposomes entrapment efficiency has been coherent with others literature results and also was dependent of the formulation and preparation method. The permeation of deformable liposomes dispersions wore evaluated to get information about the deformable liposome action mechanisms. The transport of encapsulated substances on liposome was the action mechanism of major importance.

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A corrente elétrica contínua (CEC), todavia, quando aplicada em tecidos lesados é capaz de promover a migração direcionada e o alinhamento de células epiteliais, particularmente de fibroblastos, favorecendo o processo de regeneração tecidual. Este tipo de corrente elétrica, porém, não tem sido usado na prática clínica com finalidades analgésicas, o mesmo ocorrendo com a iontoforese transdérmica (ITD), que visa à absorção de íons solúveis através da pele, como o zinco, que participa ativamente da formação do colágeno e da cicatrização. Assim, este estudo se fundamentou na hipótese de que a ação benéfica da CEC sobre a cicatrização poderia aumentar a impedância tecidual e, por consequência, modular inibitoriamente a dor apresentada pelos pacientes. Objetivo: Avaliar os efeitos da CEC isolada e da ITD+Zn sobre o consumo de analgésicos e a intensidade de dor na parede abdominal de pacientes submetidos à laparotomias eletivas. Métodos: Foi realizado um estudo prospectivo envolvendo 45 pacientes adultos, de ambos os sexos, internados no HC/FMB-UNESP, para tratamento cirúrgico eletivo de enfermidades do abdome, através da laparotomia. Pacientes impossibilitados de realizar a eletroterapia ou com riscos maiores de apresentar efeitos adversos ou complicações foram excluídos. Os pacientes foram distribuídos, por sorteio, em 3 grupos experimentais, com 15 pacientes cada: GC – Grupo Controle, com tratamento simulado das incisões abdominais; GCEC, com incisões tratadas com corrente elétrica contínua isolada; GITD+Zn, com incisões tratadas com CEC e administração tópica de sulfato de zinco, através da iontoforese transdérmica. A eletroterapia foi aplicada uma vez ao dia, em 4 sessões de tratamento, respectivamente, no 1º, 2º, 3º e 4º PO. Pacientes dos 3 grupos experimentais também receberam analgesia pós-operatória, com tramadol, usando bombas de PCA, e também foram submetidos a testes de ansiedade e depressão no pré-operatório. O efeito dos tratamentos foi avaliado pela frequência de doses de analgésico solicitadas e liberadas, quantidade de analgésicos consumida e pela intensidade de dor na parede abdominal, medida pelas escalas de avaliação Verbal (VRS), Numérica (NRS) e Visual Analógica (VAS), aplicadas no pré-operatório e nos 4 dias de pós-operatório, antes e após a movimentação/deambulação. Os dados obtidos foram analisados pela Análise de Variância, com nível de significância nos testes de comparações definido para P<0,05 ou 5%. Resultados: Apesar da predominância de mulheres obesas na amostra, não houve diferenças significantes (P>0,05) entre indivíduos dos 3 grupos experimentais em relação à: idade, escolaridade, índice de massa corpórea, níveis de ansiedade e depressão, porte da cirurgia, duração da cirurgia e anestesia, tamanho da incisão, prevalência de complicações da ferida operatória e tempo de internação. Também não houve variações estatísticas entre homens vs mulheres e obesos vs não-obesos, antes da eletroterapia ter-se iniciado (POI), em relação à frequência de solicitações de analgésico à bomba de PCA, doses efetivamente liberadas e dose total diária de analgésico administrada aos pacientes. Iniciada a eletroterapia, pacientes do GCEC e GITD+Zn tiveram frequência de solicitações de analgésico à bomba de PCA e dose total diária de analgésico significantemente menor (P<0,05) que pacientes do GC, a partir do 2º PO, não havendo diferenças significantes entre os dois tratamentos. Um número menor de doses de analgésico efetivamente liberadas pela bomba também foi observado em pacientes do GCEC e GITD+Zn, nos 4 dias de pós-operatório, porém, as diferenças foram estatisticamente significantes (P<0,05), somente no 2º e 3º PO. Na avaliação da intensidade de dor observou-se que homens vs mulheres e obesos vs não-obesos apresentaram respostas diferentes, antes do início da eletroterapia (POI), onde percentual significantemente maior de mulheres (P<0,05) sentiu dor classificada como “moderada”, enquanto homens a classificaram como “leve”, e percentual significantemente maior de obesos (P<0,05) referiu sentir dor de intensidades “moderada”, “intensa” ou “muito intensa” quando comparado com não-obesos. Estas diferenças, porém, não foram observados com as escalas NRS e VAS. Iniciada a eletroterapia, em geral, observou-se que uma percentagem significantemente maior (P<0,05) de pacientes do GCEC e GITD+Zn, avaliados pela escala VRS, referiu não sentir dor ou ter dor leve, tanto no repouso como após a movimentação, nos 4 períodos do pós-operatório, quando comparado com o GC. Com raras exceções, observadas no 1º PO, os resultados obtidos com a CEC não diferiram estatisticamente (P>0,05) daqueles observados com a ITD+Zn. Quando foram aplicadas as escalas NRS e VAS, pacientes do GCEC e GITD+Zn tiveram uma intensidade de dor menor que a observada entre os pacientes do GC, em todos os períodos do PO, tanto em repouso, como após a movimentação. Porém, as diferenças só foram estatisticamente significantes (P<0,05) a parir do 2º PO, após a movimentação do paciente. Não foram observados eventos adversos ou quaisquer complicações com a aplicação da eletroterapia. Conclusões: A aplicação de CEC e ITD+Zn reduz a frequência de doses solicitadas ou liberadas de analgésico, o consumo de analgésico e, também, a intensidade de dor de pacientes submetidos à laparotomia, principalmente nas fases mais tardias do pós-operatório. Os benefícios, em geral, foram mais evidentes a partir do 2º dia de pós-operatório, após a movimentação do paciente. Com raras exceções, a eficácia de ambos os tratamentos no controle da intensidade de dor foi similar. No entanto, amostra maior de pacientes e o uso de outras metodologias de avaliação da intensidade de dor tornam-se necessárias para validar o real efeito da CEC e ITD+Zn como terapêuticas alternativas e/ou de suporte à analgesia convencional. / Purpose: To evaluate the effects of continuous electrical current (CEC) and zinc sulphate administered by transdermal iontophoresis (TDI+Zn) on the analgesic consumption and intensity of pain in patients submitted to elective laparotomies. Methods: 45 adult patients of both genders were randomly assigned to 3 experimental groups, with 15 patients each: CG - Control Group, with simulated treatment of abdominal incisions; GCEC, incisions treated with CEC alone; GTDI+Zn, incisions treated with CEC plus topical administration of zinc sulfate, through TDI. Electrotherapy was applied once a day in the morning, in a total of 4 treatment sessions, during 4 postoperative days. All patients also received postoperative analgesia with tramadol, using PCA pumps. Pain intensity was evaluated by the frequency and analgesic consumption, and by Verbal (VRS), Numerical (NRS) and Visual Analogue (VAS) scales, applied in the preoperative period and in the 4 postoperative days, before and after the movement/walking. Results: There were no statistically significant differences (P>0.05) among groups in relation to: age, schooling, body mass index, anxiety and depression levels, preoperative pain, surgery/anesthesia duration, incision size, prevalence of surgical wound complications, inpatient time, frequency of analgesic requested or released to/by the PCA pump, and total daily dose of analgesic administered in pre-, and immediate postoperative period. GCEC and GTDI+Zn patients had a frequency of analgesic requests to PCA pump and total daily dose of analgesic significantly lower (P <0.05) than CG patients, from the 2nd PO. A smaller number of analgesic doses effectively released by the pump were also observed in GCEC and GTDI+Zn patients in the 4 postoperative days, but the differences were statistically significant (P<0.05), only in the 2nd and 3rd PO. A significantly higher percentage (P<0.05) of GCEC and GTDI+Zn patients reported no pain or mild pain in VRS scale, and when NRS and VAS scales were applied they also had a lower pain intensity than that observed among CG patients, both at rest and after movement, in all periods of PO. However, the differences were only statistically significant (P<0.05) from the 2nd PO, after patient movement. Conclusion: CEC and TDI+Zn reduce analgesic consumption and pain intensity of patients undergoing laparotomy, especially in the later phases of the postoperative period. However, a larger sample of patients becomes necessary to validate the real effect of CEC and TDI+Zn as alternative and/or support for conventional analgesia. There were no differences between the two electrotherapeutic methods in reducing the pain intensity of patients.

O remifentanil é um opióide potente comparável ao fentanil, mas, possui rápida eliminação plasmática e por isso necessariamente deve ser adiministrado por infusão contínua. A administração transdérmica pode liberar fármacos de forma prolongada, contínua e controlada. Características que facilitariam a administração do remifentanil, contornariam sua limitação farmacocinética e ampliariam os casos em que este fármacos seria útil. Lipossomas deformáveis são formados por fosfolipídios e por tensoativo que normalmente é um surfactante de cadeia simples que aumenta a flexibilidade da bicamada lipídica da membrana e torna os lipossomas deformáveis. Os lipossomas deformáveis são capazes de disponibilizar, de forma expressiva, várias substâncias transdermicamente incluindo macromoléculas e podem ser um eficiente sistema de liberação controlada de remifentanil. O presente estudo desenvolve diferentes dispersões de lipossomas deformáveis de remifentanil e caracteriza essas dispersões quanto a tamanho de diâmetro dos lipossomas, eficiência de encapsulação dos lipossomas, elasticidade da membrana, permeação e retenção cutânea in vitro. As dispersões de lipossomas deformáveis preparadas foram compostas por remifentanil, fosfatidilcolina de soja, tensoativo tween 80 ou tween 20 e etanol a 10% ou a 20% e foram preparadas por dois métodos: sonicação e hidratação de filme e sonicação. O tamanho e a distribuição de tamanho foram obtidos por espalhamento dinâmico de luz, a eficiência de encapsulação por diálise, a elasticidade por filtração, seguido de determinação do tamanho. Células de difusão de Franz e pele de orelha de porco foram usadas para estudar a permeação e a retenção cutânea in vitro. Os lipossomas deformáveis preparados apresentaram pequeno diâmetro (40 a 71 nm) quando comparado a outros na literatura e seus tamanhos foram dependentes da formulação. Todos os lipossomas deformáveis preparados apresentaram boa elasticidade e permeação dependente da eficiência de encapsulação e do tamanho de diâmetro. A solução hidroetanólica com remifentanil e a mistura física dos excipientes com remifentanil não apresentaram permeação e retenção. A eficiência de encapsulação dos lipossomas deformáveis é coerente com outros resultados na literatura e foi dependente da formulação e do método de preparação. A avaliação da permeação de dispersões de lipossomas deformáveis com remifentanil não encapsulado foi feita para se obter informações sobre os mecanismos de ação pelos quais estes lipossomas agem. Verificou-se que o transporte de substâncias encapsuladas nos lipossomas foi o mecanismo de maior importância / Remifentanil is a potent opioid comparable to fentanyl. Remifentanil has rapid systemic elimination and, therefore, it necessarily has to be administered by continuous parenteral infusion. Transdermal delivery can provide extended, continuous and controlled delivery of drug. Characteristics that could make the remifentanil administration easier, could resolve its phamacocinetcs limitation and could enlarge the cases that this drug would be useful. Deformable liposomes consist of phospholipid and surfactant that is often a single chain surfactant that increases the membrane lipid bilayer flexibility and makes the liposome deformable. Deformable liposomes are able to expressively improve skin delivery of many drugs, including macromolecules and could be an efficient controlled delivery system of remifentanil. The aim of this study has been to develop different deformable liposomes dispersions of remifentanil and to characterize those dispersions by liposome diameter size, liposome entrapment efficiency, membrane elasticity and in vitro skin permeation and deposition. The deformable liposomes consisted of remifentanil, soybean phosphatidylcholine, surfactant tween 80 or tween 20, and ethanol at 10% or 20%. They have been prepared by two methods: sonication or conventional mechanical dispersion and sonication. The size was determined by light scattering, the entrapment efficiency by dialysis, the membrane elasticity by filtration and size determination. Franz diffusion cells and ear porcine skin wore used to evaluate the in vitro skin permeation and the skin deposition. The deformable liposomes showed small size (40 a 71 nm) compared with others from literature and their sizes wore dependent of the formulation. All deformable liposomes showed good membrane elasticity and showed permeation that was dependent of the formulation and diameter size. The remifentanil hidroetanolic solution and the excipients physical mixture with remifentanil did not have any permeation and retention. The deformable liposomes entrapment efficiency has been coherent with others literature results and also was dependent of the formulation and preparation method. The permeation of deformable liposomes dispersions wore evaluated to get information about the deformable liposome action mechanisms. The transport of encapsulated substances on liposome was the action mechanism of major importance.

Made available in DSpace on 2016-07-01T11:59:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 4.pdf: 2145558 bytes, checksum: 50549f6c199193ece4951dbb22851f56 (MD5) Previous issue date: 2015 / Made available in DSpace on 2016-07-21T14:39:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 4.pdf: 2145558 bytes, checksum: 50549f6c199193ece4951dbb22851f56 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Os sistemas de liberação transdérmica (SLT) representam atualmente uma via alternativa para a administração de fármacos por difusão passiva através da pele. Os SLT são capazes de contornar inconvenientes, como interações com alimentos e metabolismo de primeira passagem, e de substituir esquemas de doses repetidas, aumentando a adesão do paciente ao tratamento. Entretanto, não há pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) uma regulamentação específica que oriente quanto a exigências para pesquisa, desenvolvimento e registro desses medicamentos, contemplando ensaios e parâmetros definidos na avaliação de segurança e eficácia desses dispositivos. Sendo assim, esta dissertação objetiva realizar um levantamento e comparar as exigências regulatórias utilizadas para obtenção de registro dos SLT nas três principais agências, European Medicines Agency (EMA), Food and Drug Administration (FDA) e ANVISA. Adicionalmente, objetiva realizar uma análise das técnicas que vêm sendo mais vastamente empregadas nos ensaios in vitro de permeação pela comunidade científica, podendo nortear a proposta de uma metodologia harmonizada, inexistente até o momento. A definição dos parâmetros empregados na realização de tais testes é fundamental para o aumento na confiabilidade do método e simulação de biodisponibilidade in vitro, como alternativa aos testes in vivo. A partir do resultado obtido com a pesquisa concernente aos aspectos regulatórios, foi possível identificar duas diretrizes do EMA, dois guias do FDA e testes específicos para os SLT descritos na USP, como fontes suficientes na construção de uma legislação específica voltada a esses dispositivos. Com relação aos testes in vitro de permeação, dois guias da Organização para Cooperação Econômica e Desenvolvimento (OECD) e a análise da prática científica nesses ensaios, possibilitaram a realização de uma proposta para a definição dos parâmetros a serem empregados. / The transdermal drug delivery systems (TDDS) current presents an alternative for drug administration by passive diffusion throughout the skin. The TDDS are capable to avoid inconvenients, as food interactions and first pass metabolism, and to replace repetitive dose scheme, increasing patients adhesion on treatment. However, there is no specific regulation by Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) to guide for requirements regarding research, development and registration for this drugs, including assay and defined parameters on evaluation of safety and efficacy of these devices. So, the main objective of this work is to identify and to compare the regulatory requirements for TDDS regulatory approval of three most important agencies, European Medicines Agency (EMA), Food and Drug Administration (FDA) and ANVISA. In addition, this work aims to study the must employed techniques on in vitro permeation tests by scientific community to guide the development of an harmonized methodology, which does not exist until now. The parameters definition to be applied on these tests are essential to increase method reliability of in vitro bioavailability simulation, as an alternative for in vivo tests. With results obtained after searching about regulatory aspects, it was possible to identify two EMA guidelines, two FDA guides and specific tests related to TDDS on USP, as suficient sources for specific regulation construction focused on these devices. About in vitro permeation tests, two OECD (Organization for Economic Co-operation and Development) guides and the analysis of scientific practice on these tests, allowed a proposal definition for parameters to be employed.

Cetoconazol é um fármaco antimicótico largamente utilizado e veiculado por diversas formas farmacêuticas. Apesar de ser comprovadamente eficaz, é uma substância muito hepatotóxica quando administrado por via oral. Por esse motivo justifica-se o seu emprego em preparações tópicas e sistemas transdérmicos. Essa substância apresenta razoáveis níveis de penetração elou permeação cutânea, mas esses níveis podem ser melhorados através da incorporação, às formulações, de substâncias denominadas promotores de permeação/penetração (enhancers). Essas substâncias têm a função de modificar a difusão dos fármacos através da pele. Neste trabalho, foi estudada a liberação/permeação do cetoconazol de cremes O/A contendo os promotores de permeação/penetração, propilenoglicol e uma solução alcóolica de mentol, empregados em associação e isoladamente na concentração de 0 a 5% p/p. O estudo foi conduzido in vitro, utilizando célula de Franz modificada com o emprego de membrana sintética de acetato de celulose. Foram preparadas e testadas dez formulações, a partir de uma fórmula de creme O/A não-iônico. Dentre as dez formulações estudadas aquela que apresentou melhores resultados quanto aos parâmetros de fluxo e coeficiente de permeabilidade, após uma hora do início do experimento, foi uma formulação que apresenta 1% p/p de propilenoglicol e 1% p/p de solução alcoólica de mentol. / Ketoconazole is an antifungal drug and is largely employed in many delivery systems and dosage forms. Oral administration is not recommended because of its hepatotoxic effects, so topical preparations are employed. This drug shows skin penetration and/or permeation levels, but these levels may be enhanced by the addition of enhancers. These substances modify the diffusion of drugs through skin. In this work, the liberation/permeation of ketoconazole from, O/W creams was studied. These creams have propylene glycol and na alcoholic menthol solution as enhancers, in a range from 0 to 5%w/w. It was an in-vitro experiment, employing Franz modified cells and synthetic cellulose membrane Ten nonionic O/W creams were made and tested. Among the ten tested formulations the one which showed best results in flux and permeability coefficient, after 1 hour, was a formulation which has 1 % w/w of menthol alcoholic solution concentrations.