La transmission mère-enfant du VIH-1 (TME) représente le principal mode d’infection chez l’enfant et se produit durant la grossesse (in utero, IU), l’accouchement (intrapartum, IP) ou l’allaitement (postpartum, PP). Les mécanismes qui sous-tendent le passage du VIH-1 à travers le placenta et les muqueuses intestinales du nouveau-né sont encore très peu décrits. « Dendritic cell-specific ICAM-grabbing non-integrin » (DC-SIGN) et son homologue DC-SIGN « related » (DC-SIGNR) sont des récepteurs d’antigènes exprimés au niveau du placenta et capables de capter et de transmettre le VIH-1 aux cellules adjacentes. Ils pourraient donc participer au passage trans placentaire du VIH-1 et le polymorphisme génétique affectant l’expression ou modifiant l’interaction avec le virus aurait une influence sur la TME du VIH-1. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons procédé à une analyse exhaustive du polymorphisme de DC-SIGN et DC-SIGNR dans la population du Zimbabwe. Par la suite, nous avons déterminé l’association entre le polymorphisme de DC-SIGN et DC-SIGNR et la TME du VIH-1 dans une cohorte d’enfants nés de mères VIH-positives à Harare, au Zimbabwe. Enfin, nous avons défini l’impact fonctionnel des mutations associées. Les enfants homozygotes pour les haplotypes H1 et H3 dans le gène de DC-SIGNR sont 4 à 6 fois plus à risque de contracter le VIH-1 par voie IU et IP. H1 et H3 contiennent la mutation du promoteur p-198A et la mutation de l’intron 2, int2-180A, et des études fonctionnelles nous ont permis de démontrer que p-198A diminue l’activité transcriptionnelle du promoteur de DC-SIGNR et l’expression des transcrits d’ARNm dans le placenta, alors que int2-180A modifie le répertoire d’isoformes de DC-SIGNR vers une proportion diminuée d’isoformes membranaires. Les enfants porteurs des haplotypes H4 et H6 de DC-SIGN sont 2 à 6 fois plus à risque de contracter le VIH-1 par voie IU. Ces haplotypes contiennent deux mutations du promoteur (p-336T/C et p-201C/A) et quatre mutations codant pour un changement d’acide aminé dans l’exon 4 (R198Q, E214D, R221Q ou L242V) associées à un risque augmenté de transmission IU, IP et PP du VIH-1. Des études fonctionnelles ont démontré que les mutations du promoteur diminuent l’expression de DC-SIGN dans les macrophages placentaires. Toutefois, l’exposition IU au VIH-1 module le niveau d’expression de DC-SIGN, résultant en des niveaux d’expression similaires entre les macrophages des porteurs des allèles sauvages et mutés. Les mutations de l’exon 4 augmentent l’affinité de DC-SIGN pour le VIH-1 et sa capacité à capturer et à transmettre le virus aux lymphocytes T, favorisant possiblement la dissémination du VIH-1 à travers le placenta. L’association entre les mutations de DC-SIGN et la transmission IP et PP du VIH-1 suggèrent qu’il aurait aussi un rôle à jouer dans les muqueuses intestinales de l’enfant. Notre étude démontre pour la première fois l’implication de DC-SIGN et DC-SIGNR dans la TME du VIH-1. L’augmentation des capacités de capture et de transmission de DC-SIGN résulte en une susceptibilité accrue de l’enfant à l’infection au VIH-1 et concorde avec un rôle dans la dissémination transplacentaire. Toutefois, la diminution préférentielle des transcrits membranaires de DC-SIGNR au placenta augmente la TME du VIH-1 et laisse croire à son implication via un autre mécanisme. Ces mécanismes pourraient aussi s’appliquer à d’autres pathogènes reconnus par DC-SIGN et DC-SIGNR et transmis de la mère à l’enfant. / Mother-to-child transmission (MTCT) is the main cause of HIV-1 infection in children worldwide. MTCT of HIV-1 can occur during pregnancy (in utero, IU), delivery (intrapartum, IP) or breastfeeding (postpartum, PP). Dendritic cell-specific ICAM-grabbing non-integrin (DC-SIGN) and its homolog DC-SIGN related (DC-SIGNR) are attachment receptors for HIV-1 and are expressed in the placenta. They have been implicated in viral capture and transmission to T cells. To investigate the potential role of DC-SIGN and DC-SIGNR in MTCT of HIV-1, we carried out a genetic association study in a well-characterized cohort of 197 HIV-infected mothers and their infants recruited in Harare, Zimbabwe. Infants harbouring two copies of DC-SIGNR H1 and/or H3 haplotypes (H1-H1, H1-H3, H3-H3) had a 4-fold increased risk of IU and 6-fold increased risk of IP HIV-1 infection after adjusting for a number of maternal factors. The implicated H1 and H3 haplotypes share two single nucleotide polymorphisms (SNPs) in promoter region (p-198A) and intron 2 (int2-180A) that were associated with increased risk of both IU and IP HIV-1 infection. The promoter variant reduced transcriptional activity in vitro. In homozygous H1 infants bearing both the p-198A and int2-180A mutations, we observed a 4-fold decrease in the level of placental DC-SIGNR transcripts, disproportionately affecting the expression of membrane-bound isoforms compared to infant noncarriers. Infants carrying H4 and H6 haplotypes in DC-SIGN gene were more likely to be HIV-1-infected during pregnancy. These haplotypes contain promoter variants (p-336T/C and p-201C/A) and exon 4 variants (R198Q, E214D, R221Q and L242V) that were all significantly associated with increased risk of MTCT of HIV-1. Compared with wild-type sequence, the promoter variants reduced both the DC-SIGN transcription in vitro and expression (2-fold) in placental macrophages of HIV-1-unexposed infants. However, in HIV-1-exposed infants, the level of DC-SIGN expression in placental macrophages was similar in infants carrying either the promoter wild-type or variant sequences. Exon 4 variants increased HIV-1 capture and transmission to T cells in vitro. Association between DC-SIGN SNPs and HIV-1 IP and PP infection also suggests that DC-SIGN plays an important role in intestinal mucosa. This is the first study reporting on functional impact of DC-SIGN and DC-SIGNR natural polymorphisms on HIV-1 transmission from mother-to-child. Decreased levels of expression of membrane DC-SIGNR isoforms at the placental endothelial cell surface increased child susceptibility to HIV-1. Presence of DC-SIGN variants increasing its affinity for the virus augmented child susceptibility to HIV-1 and may favour viral dissemination across the placental barrier. This study provides compelling evidence to support an important role of DC-SIGN and DC-SIGNR in various modes of MTCT of HIV-1 and shed light on the possible mechanisms involved in HIV-1 passage from mother-to-infant. These findings raise the possibility that similar mechanisms may operate with other human pathogens known to interact with DC-SIGN and DC-SIGNR.

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Abstract:<p>Background. This dissertation focuses on HIV-1 mother-to-child transmission (MTCT) as a major global public health issue. It consists of three papers that were published in international peer review journals. We initiated the study to answer the following research question: what was the impact of socioeconomic, clinical and biological risk factors on HIV-1 mother-to-child transmission incidence at Muhima health centre, in the specific context of Rwanda health sector reforms?<p>Methods. A prospective cohort study in Muhima health centre (Rwanda) was used to address the study objectives, with a follow up of 700 mother-infants pairs (2007-2010).<p>Results. The observed overall transmission rate was 3.2% (CI 1.9% – 4.5%) at age 6 weeks of life and 3.7% (CI 2.3% – 5.1%) at 6 months of age. Among the 679 exposed and followed-up infants, a higher risk of HIV-1 MTCT was significantly associated with the following factors: non-disclosure of HIV status to partner; high viral load (HIV-1 RNA); infant mixed feeding before 6 months of age; low mother’s CD4 count and low hemoglobin level during pregnancy.<p>Conclusions. The health sector reforms were found to have led to a conducive environment that was favorable to scaling up of maternal health services in Rwanda (2000-2010).<p>The observed overall MTCT rate of 3.2% (CI 1.9% – 4.5%) at age 6 – weeks postnatal in the Muhima cohort is a significant reduction of MTCT incidence towards achieving the elimination target of < 5% for breastfeeding populations in developing setting.<p>The most relevant factors independently associated with increased risk of mother – to – child transmission of HIV-1 included non-disclosure of HIV status to partner and high HIV-1 RNA. Members of this cohort also showed socioeconomic inequalities, with unmarried status carrying higher risk of undisclosed HIV status. <p>Integrated service delivery for PMTCT/MCH interventions, including community-based approach, task shifting and subsidized membership fees for people living with HIV, were the key national policies implemented to support optimal access to and delivery of evidence – based interventions for prevention of mother – to – child transmission of HIV in Muhima.<p><p>Résumé:<p>Contexte<p><p>Cette thèse porte sur la transmission mère-enfant du VIH-1 comme un problème majeur de santé publique au niveau mondial. Il est composé de 3 publications dans des revues internationales à comité de lecture. Nous avons initié l’étude pour pouvoir répondre à la question de recherche suivante :quel a été l’impact des facteurs de risque socio-économiques, cliniques et biologiques sur l’incidence de la transmission du VIH-1de la mère à l’enfant au centre de santé de Muhima, dans le contexte spécifique des réformes du secteur de la santé au Rwanda.<p>Cadre méthodologique<p><p>Une étude cohorte prospective a été menée au centre de santé de Muhima pour pouvoir répondre aux objectifs de l’étude, avec un suivi de 700 couples mères-enfants éligibles (2007-2010).<p>Résultats<p><p>L’incidence cumulée de transmission mère-enfant du VIH-1 a été de 3,2% (IC 1,9% – 4,5%) à 6 semaines et 3,7% (IC 2,3% – 5,1%) à 6 mois de vie. Parmi les 679 nourrissons exposés et suivis, un risque plus élevé de transmission mère-enfant du VIH-1 était significativement associé aux facteurs suivants :non divulgation du statut séropositif au VIH-1 entre partenaires ;charge virale élevée (ARN-VIH-1) ;allaitement mixte de l’enfant avant 6 mois d’âge ;CD4 bas et taux d’hémoglobine bas pendant la grossesse. <p><p><p><p><p>Conclusions<p><p>Les réformes du secteur ont pu créer un environnement favorable à l’extension des services de santé maternelle (2007-2010).<p>Le taux global 3,2% (IC 1,9 – 4,5) à 6 semaines de vie représente une réduction significative de l’incidence de transmission mère-enfant du VIH-1 pour atteindre le niveau de <5% comme indicateur relatif au plan d’élimination des nouvelles infections VIH chez l’enfant au sein des populations avec allaitement maternel comme pratique universelle.<p>Les facteurs les plus pertinents indépendamment associés à un risque élevé de transmission mère-enfant du VIH-1sont représentés par la non-divulgation du statut séropositif au VIH-1 entre partenaires et la charge virale élevée (ARN-VIH-1). Au sein de cette cohorte, l’on a également pu identifier l’existence d’inégalités socio-économiques, avec le statut de femme seule associé au risque plus élevé de non-divulgation du statut séropositif au VIH-1 entre partenaires.<p>Le service intégré de PTME / interventions de santé de la mère et de l’enfant, y compris l'approche communautaire, l’approche de délégation des tâches et la subvention des frais d'adhésion à la mutuelle de santé pour les personnes vivant avec le VIH, ont été les principales politiques nationales mises en œuvre pour favoriser l'accès optimal et la prestation des interventions basées sur les preuves pour la prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant au centre de santé de Muhima.<p> / Doctorat en Sciences de la santé publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Between 1994 to 1998 the ANRS 049a DITRAME trial was conducted during which a short regimen of ZDV demonstrated for the first time acceptability, tolerance and efficacy on reduction of mother-to-child transmission (MTCT). Our major aim was to analyze certain virological characteristics of infected women in this cohort and their association to HIV-1 transmission. On the one hand, we analyzed the HIV-1 replication capacity in different physiological compartments :blood, vaginal fluids (VF) and breast milk (BM) related to MTCT were investigated by nested case control studies in the DITRAME cohort. We demonstrated the relationship between plasma viral load (VL), at 34 weeks of amenorrheae and at Day 8 post partum, and MTCT in Africa where the probability to be exclusively breastfed for an one year infant is 46.6%. We also analyzed relationship between plasma VL and ZDV treatment. Additionally, we demonstrated that MTCT is essentially the consequence of a high proviral load in VF in our context. Moreover, reduced levels of HIV-1 RNA in milk at Day 8 were observed in mothers receiving ZDV therapy rather than in mothers under placebo. For the first time, the association between BMVL and postnatal transmission has been studied. We observed a highly significative difference between BMVL of women who transmitted the virus and those who did not. Moreover, univariate and multivariate analyzes clearly indicated that early breastfeeding log10 HIV-RNA at Day8 is an independent factor significatively associated to MTCT. Decreased median BMVL from 1608 copies/mL (c/ml) at Day8 to 346 c/ml at Day45 were found for mothers who transmitted the virus during the postpartum and who received placebo. Nevertheless, for those who received ZDV, median BMVL increased from 56 c/ml at Day8 to 470.5 c/ml at Day45. This marked trend to a rebound effect of BMVL could be the consequence of the treatment withdrawal as observed for adults at HAART withdrawal. <p>On the other hand, we studied the variability of HIV and its association with MTCT. First, we analyzed HIV-1 diversity in African women in France and Burkina Faso. In a second step, we demonstrated that HMA was an adapted tool for co and super-infections studies for adults. By this way, we identified two superinfections among 147 women within our commercial sex workers cohort. Additionally, we used this tool to analyze children of the DITRAME cohort who were infected in utero and who could be superinfected during the delivery or later by breastfeeding. We identified seven children, among 18 who were infected in utero, displaying HMA profiles suspicions for co-infections, and who had a more important mortality rate than normally. Their proviral env sequences are currently analyzed. <p>Moreover, we confirmed the fact that the rate of vitamin A has no influence on MTCT.<p><p>De 1994 à 1998, s’est déroulé l’essai clinique DITRAME ANRS 049a qui a démontré, pour la première fois, l’acceptabilité, la tolérance et l’efficacité d’un traitement court de zidovudine (ZDV) sur la diminution de la TME. Notre travail s’est inscrit dans le cadre de cet essai et a eu pour but d’en analyser certains des aspects virologiques et leur rapport avec la transmission de la mère à l’enfant du VIH (TME). D’une part, nous avons analysé les niveaux de réplication virale dans différents compartiments physiologiques :le sang, les sécrétions cervico-vaginales (SCV) et le lait maternel (LM) et leur rapport avec la transmission, par des études cas-témoins nichées dans la cohorte DITRAME. Nous avons démontré le rapport entre la charge virale libre (CV) dans le plasma à 34 semaines d’aménorrhée et à J8 postpartum et la TME dans le contexte africain où la probabilité d’avoir un allaitement exclusif à un an est de 46,6%, et analysé leur rapport avec le traitement ZDV. Nous avons également démontré que la TME est essentiellement due à une charge provirale plus élevée dans les SCV dans notre contexte. De plus, grâce à la mise au point d’une technique, nous avons démontré que la ZDV avait un effet global marqué sur la diminution de la CV libre dans le LM. Il s’agit de la première étude mettant en relation la CV dans le lait avec la transmission postnatale. De même, nous avons observé une différence très hautement significative entre les charges virales libres des femmes ayant transmis le VIH et les non transmettrices. De plus, nos analyses univariée et multivariée démontrent que la CVlm mesurée en log10 de la lactation précoce (J8) est un facteur indépendant très significativement associé à la TME. Chez les femmes ayant transmis le virus durant le post-partum et non traitées à la ZDV, la CVlm médiane a décru de 1608 copies/mL (c/ml) à J8 à 346 c/ml à J45. Par contre, chez les femmes ayant transmis le virus mais ayant reçu un traitement ZDV, la CVlm médiane évolue de 56 c/ml à J8 à 470,5 c/ml à J45. Cette tendance marquée à un effet rebond de la CVlm à J45 laisse penser que la TME qui a lieu chez les femmes traitées à la ZDV pourrait être une conséquence de l’arrêt de ce traitement, comme observé chez les adultes après arrêt du traitement HAART.<p><p>D’autre part, nous avons étudié la variabilité du VIH en fonction de la TME. Dans un premier temps, nous avons analysé la diversité du VIH-1 chez des mères africaines vivant en France, et par après au Burkina Faso. Ensuite, grâce à l’élaboration d’une nouvelle technique, nous avons démontré que le HMA pouvait être un outil adapté à l’étude des co- et sur-infection chez l’adulte. Nous avons identifié de cette manière deux surinfections parmi 147 femmes analysées au sein d’une cohorte de femmes à haut risque de surinfection. Nous avons ensuite utilisé ce moyen pour étudier des enfants de la cohorte DITRAME infectés in utero qui auraient pu se surinfecter durant le peripartum ou ensuite par l’allaitement. Sept enfants parmi 18 analysés, présentant des profils HMA à suspicion de coinfection et qui présentaient un taux de mortalité plus élevé que la normale, ont été identifiés. Leurs séquences provirales env sont en cours d’analyse actuellement. <p><p>Par ailleurs, nous avons confirmé le fait que le taux de vitamine A n’a pas d’influence sur la TME.<p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La transmission prénatale du VIH de la mère à l’enfant est à l’origine de la majorité des infections à VIH/sida chez les nourrissons. En dépit du risque quasi omniprésent de faire naître des enfants infectés et de l’accès encore très limité aux thérapies antirétrovirales, le nombre des femmes séropositives menant leur grossesse à terme est en augmentation constante en Afrique subsaharienne. Motivée par ce constat empirique, l’étude aborde une gamme des questions juridiques et de bioéthique, pour certaines encore inédites, tiraillées entre désir légitime d’enfant (droit à l’enfant) et devoir de la société de mettre les futurs enfants à l’abri d’un handicap congénital prévisible reconnu comme incurable (droit de l’enfant). Fondamentalement, elle interroge le législateur sur la manière de saisir le risque biologique de transmission maternelle du VIH, sans rompre avec l’équilibre éthique nécessaire entre les droits et libertés fondamentaux de la femme ou mère séropositive et l’intérêt supérieur de l’enfant à naître. À partir de l’exemple du droit congolais et suivant la démarche d’information comparative, l’étude s’attache à démontrer systématiquement que face à la forte probabilité de naître avec le VIH, la protection que les droits africains actuels apportent à l’enfant est insuffisante et, à certains égards, incohérente. Pour y remédier, elle préconise un nouveau paradigme de normativité fondé sur la philosophie de la recherche d’une conciliation éthique, qui n’apparaisse pas manifestement disproportionnée, entre l’autonomie de soi de la femme ou mère séropositive sur son corps et la responsabilité de ses choix en matière de santé de la reproduction. Ainsi, grâce à ses nombreuses propositions innovantes de refonte du droit, cette étude est-elle parvenue à contribuer, significativement, à la recherche d’outils théoriques nécessaires à l’émergence de nouveaux droits africains en ordre de bataille pour des générations futures sans sida. / Prenatal HIV transmission from mother to child is responsible for the majority of HIV / AIDS infections in infants. Despite the almost ubiquitous risk of infected children and still very limited access to antiretroviral therapy, the number of HIV-positive women who complete their pregnancies is increasing steadily in sub-Saharan Africa. Motivated by this empirical observation, the study tackles a range of legal and bioethical questions, some of which are still unpublished, torn between legitimate desire for children (right to the child) and society's obligation to protect future children against a predictable congenital disability recognized as incurable (right of the child). Fundamentally, it questions the legislator on how to capture the biological risk of maternal HIV transmission without breaking the necessary ethical balance between the fundamental rights and freedoms of the HIV-positive woman or mother and the best interests of the unborn child. Using the example of Congolese law and following the comparative information approach, the study seeks to systematically demonstrate that, in the face of the high probability of being born with HIV, the protection that the current African rights bring to the child is insufficient and, in some respects, incoherent. To remedy this, she advocates a new paradigm of normativity based on the philosophy of seeking an ethical reconciliation which does not appear to be manifestly disproportionate between the autonomy of the woman or mother who is HIV-positive on her body and the responsibility of its choices in reproductive health. Thus, thanks to its many innovative proposals for the revision of the law, has this study managed to contribute significantly to the search for theoretical tools necessary for the emergence of new African rights in order of battle for future generations without AIDS.

L'intégration du traitement et de la prévention des maladies chroniques non transmissibles (MNT) au sein des soins de santé primaires représente le principal défi à venir pour la santé publique et les systèmes de santé dans les pays à faible et moyen revenu comme l’Afrique du Sud. Il constitue le principal objectif de cette thèse. L’expérience de l'intégration de la prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant (PTME) dans les soins de santé primaires (SSP) peut apporter des leçons importantes pour l'intégration de la prévention du diabète chez les femmes souffrant de diabète gestationnel récent (DSG) dans les SSP. Il a été estimé que le DSG touche plus de 9,1 % des grossesses en 2018 en Afrique du Sud. Le DSG augmente le risque de développer ultérieurement du diabète de type 2 (DT2). Le DSG multiplie par plus de 7 le risque de développer un DT2 ainsi que les risques de troubles métaboliques pour les bébés des femmes qui en sont atteintes. Cette thèse explore comment appliquer les leçons tirées de l’intégration de la PTME pour intégrer le dépistage du DSG et les initiatives de prévention du DT2 dans les soins de santé primaires de routine en Afrique du Sud. Le cadre conceptuel adapté pour cette thèse permet ainsi de comprendre les aspects de l’intégration au niveau du patient et du système de santé, englobant les contextes, les mécanismes et la mise en œuvre de l’intégration d’interventions préventives dans les services existants. L'étude s'inscrit dans le cadre du projet IINDIAGO, « Intervention intégrée du système de santé visant à réduire les risques de diabète de type 2 chez les femmes défavorisées après un diabète gestationnel en Afrique du Sud ». La thèse présente d’abord une revue narrative de l’impact de la PTME sur les services et les systèmes de soins de santé en Afrique subsaharienne (Article 1). Les résultats de cette revue montrent que la PTME a eu l’impact positif et négatif sur d’autres services de soins de santé et que son intégration dans les systèmes de santé est de plus en plus privilégiée. L’article 2 est une étude qualitative analysant l’histoire et l’expérience locales de l’intégration de la PTME dans les SSP de routine en Afrique du Sud de différents points de vue. Bien qu’elle ait constaté un fort soutien en faveur de l’intégration parmi tous les répondants, cette étude a fait état de multiples obstacles à la pleine intégration de la PTME dans les SSP, le post-partum en particulier. Les articles 3 et 4 ont utilisé les méthodes mixtes et révélé que l’intégration des services dans les SSP de routine, à base communautaire, pour dépister universellement le DSG et pour prévenir ou retarder le DT2 après le DSG, était perçue comme faisable, acceptable et nécessaire de toute urgence en Afrique du Sud. L’article 6 (dont le protocole est l’article 5) présentait une revue systématique et une méta-analyse sur la prise en charge intégrée du DSG et du DT2 dans le contexte de la multimorbidité en Afrique. Les 13 études incluses dans cette étude ont montré que la gestion intégrée du DSG et du DT2 dans le cadre de la multimorbidité était mise en œuvre avec succès, mais qu’elle nécessitait une formation et une supervision adéquates des infirmières, et la fourniture d’équipements et de médicaments additionnels au sein des systèmes de santé nationaux en Afrique. Les conclusions de cette thèse suggèrent que, bien qu’elle n’ait pas toujours été retenue, en raison de défis structurels et opérationnels, l’intégration complète plutôt que partielle des services de santé est considérée comme souhaitable et réalisable par les femmes, les travailleurs de la santé, les gestionnaires et les experts. L’intégration complète pourrait être idéale pour dépister, diagnostiquer et soigner les maladies chroniques, y compris le DSG et le DT2, au sein des SSP de routine et selon l’approche de la PTME dont les leçons d’intégration n’ont pas été adaptées à ce prochain défi de santé publique. / Integrating chronic, non-communicable diseases (NCDs) and their prevention into primary health care is the next major challenge for public health and health systems in low and middle-income countries like South Africa and is the primary focus of this thesis. The experience of integration of Prevention of Mother-to-Child Transmission (PMTCT) of HIV into primary health care (PHC) may have important lessons for integrating prevention of diabetes among women with recent gestational diabetes (GDM) into PHC. GDM was estimated to affect more than 9.1% of pregnancies in 2018 in South Africa. GDM increases the risk of developing subsequent type 2 diabetes (T2DM) more than 7-fold as well as increasing the risks of metabolic disorders for the babies of women who had GDM. This thesis conducted a systematised narrative synthesis, a systematic review and a convergent mixed methods study using primarily qualitative methods in South Africa (focus on Cape Town, Western Cape) to explore how to apply lessons from PMTCT integration in order to integrate GDM screening and T2DM prevention initiatives into routine PHC in South Africa. The adapted conceptual framework for this thesis enables to understand both patient-level and health system-level aspects of integration and encompassing the contexts, mechanisms and implementation for integrating preventive interventions in the existing services. The study was nested in the IINDIAGO project, “Integrated health system intervention aimed at reducing type 2 diabetes risks in disadvantaged women after gestational diabetes in South Africa”. The thesis first presents a narrative review of the impact of PMTCT on health care services and systems in sub-Saharan Africa (Paper 1). This review findings show that PMTCT has had positive and negative impacts on other health care services and that its integration into health systems is increasingly favored. Paper 2 qualitatively documented the local history and experience of PMTCT integration into routine PHC in South Africa from different perspectives. Though it found strong support for integration among all respondents (N=20), this study reported multiple barriers for the full integration of PMTCT into PHC, especially in postpartum. Papers 3 and 4 used mixed methods and highlighted that integrating services within routine, community-based PHC to universally screen GDM and to prevent or delay of T2DM after GDM, was perceived as feasible, acceptable and urgently needed in South Africa – but that it is not currently occurring at a satisfactory level, despite international and national guidelines. The fifth article is a published protocol for Paper 6, a systematic review and meta-analysis on the integrated management of GDM and T2DM in the context of multimorbidity in Africa. This was a study in which all 13 included studies showed that integrated management of GDM and T2DM within multimorbidity was successfully implemented but it required adequate training and supervision of nurses, provision of additional equipment and drugs to the existing resources within national health systems in Africa. This thesis concludes that although not always opted for, due to structural and operational challenges, the full instead of partial integration of health services to screen, diagnose and care for chronic diseases including GDM and T2DM into routine PHC, following the PMTCT approach, was seen as both desirable and feasible by women, health workers, managers, and experts. However, the lessons learned through the history of PMTCT and its integration have not been adapted to this next public health challenge.