Embora há muito tempo se considere que alterações neurobiológicas tenham um papel central no transtorno bipolar (TB), os mecanismos moleculares ligados à sua fisiopatologia permanecem desconhecidos. A hipótese atual sugere que alterações nos circuitos cerebrais associados à regulação do humor e alterações em sistemas de sinalização intracelular associados à plasticidade e sobrevivência neuronal estão envolvidas no TB. Modelos animais são ferramentas úteis que nos permitem testar essas hipóteses e a resposta aos agentes farmacológicos. Um dos mais bem estabelecidos modelos animais de mania é o de hiperatividade induzida por psicoestimulantes. Portanto, o nosso objetivo inicial foi testar no modelo animal de mania, induzido por anfetamina, o envolvimento do dano ao DNA e do estresse oxidativo, bem como verficar o efeito do lítio e do valproato sobre esse modelo. Ainda no modelo animal, testamos se o dano ao DNA estaria envolvido também com o tratamento crônico e agudo de ratos jovens e adultos com metilfenidato. Nos pacientes com TB também avaliamos o dano ao DNA e proteínas, bem como a atividade do sistema antioxidante glutationa. No modelo animal de mania, observamos que a anfetamina é capaz de aumentar a atividade das enzimas antioxidantes, peroxidação lipídica e dano ao DNA. O lítio forneceu proteção ao dano recente ao DNA induzido pela anfetamina e o valproato apenas foi capaz de modular a atividade das enzimas antioxidantes superoxido dismutase (SOD) e catalase. No tratamento com metilfenitado, tanto os ratos jovens como os adultos também apresentaram dano recente ao DNA. Nos resultados em pacientes com TB podemos verificar que o dano permanente ao DNA não está aumentado, porém os pacientes com TB apresentam um aumento da frequência de apoptose. Verificamos ainda que o dano oxidativo a proteínas ocorre por nitração da tirosina, avaliado pelo imunoconteúdo de 3-nitrotirosina, e que este pode ativar a enzima glutationa-S-transferase, aumentada nos pacientes bipolares com maior tempo de doença, indicando um mecanismo compensatório envolvido. Esses resultados apontam para um envolvimento do dano ao DNA na fisiopatologia do TB e que esse pode ser modulado por rotas ativadas pelo estresse oxidativo. / Although neurobiological changes have long been considered to have a central role in bipolar disorder (BD), the molecular mechanisms related to the pathophysiology of this condition remain unknown. The current hypothesis suggests that alterations in neurochemistry could be associated with mood regulation and intracellular signaling systems linked to neuronal plasticity and survival are involved in BD. Animal models are useful tools that allow testing hypotheses and response to pharmacological agents. One of the most well established models of mania is psychostimulant-induced hyperactivity. Therefore, our initial objective was assessing DNA damage and oxidative stress in an animal model of amphetamine-induced mania, in addition to verifying the effect of lithium and valproate in this same model. Still in this paradigm we tested if DNA damage is also associated with acute and chronic methylphenidate exposure in young and adult rats. In patients with BD we also assessed DNA and protein damage, as well as activity of the glutathione antioxidant system. In the animal model of mania we observed that amphetamine can increase the activity of antioxidant enzymes, lipid peroxidation and DNA damage. Lithium provided protection against recent amphetamine-induced DNA damage and valproate was only able to modulate the activity of SOD antioxidant enzymes and catalase. Both young and adult rats displayed DNA damage after amphetamine exposure. In patients with BD, we observed that permanent DNA damage is not increased, but they present a higher frequency of apoptosis. It was also verified that oxidative damage to proteins ensues via thyrosine nitration, assessed by 3- nitrotyrosine immunocontent. Possibly this damage activates the GST enzyme, which levels are raised in patients with bipolar disorder with a longer disease evolution, indicating that a compensatory mechanism is implicated. This results point to the importance of DNA damage in the pathophysiology of bipolar disorder, which is possibly mediated by routes activated by oxidative stress.

Objetivo Geral: O objetivo geral desta tese é investigar os aspectos clínicos, neurobiológicos e cognitivos do transtorno bipolar associados à comorbidade ansiosa, e, mais especificamente, às experiências traumáticas. Métodos: Pacientes ambulatoriais com diagnóstico de Transtorno Bipolar I ou II de acordo com DSM-IV foram recrutados para todos as estudos. No primeiro estudo transversal, 162 pacientes preencheram a escala WHOQOL-BREF, que avalia qualidade de vida. Estes foram divididos de acordo com a presença ou ausência de comorbidade com transtorno de ansiedade, para fins de comparação em relação à qualidade de vida e a variáveis clínicas. Para o segundo estudo, 163 pacientes tiveram sangue coletado para medida de BDNF sérico. Estes pacientes foram divididos de acordo com a presença ou ausência de experiência traumática, conforme os critérios A1 e A2 do DSM-IV, para fins de comparação em relação aos níveis séricos de BDNF e variáveis clínicas. Finalmente, para avaliar a memória emocional, recrutamos 20 pacientes eutímicos e 20 controles pareados por sexo, idade e anos de estudo. Os participantes foram designados a assistir a uma história de conteúdo emocional ou neutro. Uma semana depois um teste de memória foi aplicado.A presença de comorbidade ansiosa no TB está associada a escores mais baixos de qualidade de vida em todos os domínios da WHOQOL-BREF. A piora na qualidade de vida se mantém estatísticamente significativa no domínio psicológico, mesmo depois de controlar para o nível de depressão, como fator de confusão. A presença de comorbidade com transtorno de ansiedade no TB também se mostrou associada ao abuso e à dependência de álcool, à ciclagem rápida, à psicose, ao número de tentativas de suicídio e a um pior funcionamento. A presença de experiências traumáticas no TB está associada ao uso e ao abuso de álcool, à comorbidade com transtornos de ansiedade e a níveis séricos de BDNF mais baixos, em comparação com os pacientes sem eventos traumáticos. Em relação à função da amígdala, os controles normais, conforme o esperado, apresentaram melhor memória para a informação com impacto emocional. No entanto, esse mecanismo de aumento da memória para o conteúdo emocional em relação ao neutro, não foi observado no TB. Além disso, os pacientes bipolares não perceberam apropriadamente o impacto emocional da informação. De forma geral, os pacientes com TB tiveram um pior desempenho na evocação da memória, em comparação com os controles. Discussão: Os resultados indicam que a presença tanto de comorbidade com transtorno de ansiedade quanto de experiências traumáticas no TB estão associadas à maior gravidade das variáveis clínicas. Isso pode ser explicado, em parte, pelos níveis reduzidos de BDNF associados a experiências traumáticas, e em parte, pela disfunção da amígdala, e consequentemente do processamento das emoções, observada no TB. / The aim of this thesis is to examine the clinical, neurobiological and cognitive aspects of bipolar disorder when associated with anxiety comorbidity and, more specifically, with traumatic experiences. Methods: Bipolar Disorder outpatients type I and II, as diagnosed by DSM-IV criteria, were recruited for all studies. In the first study, 162 patients were assessed using the WHOQOL-BREF, as quality of life measure. Subjects with and without anxiety comorbidity were compared in regards of quality of life scores and clinical features. In the second study, 163 patients had blood withdrawn for BDNF measure. The reported TE was assessed using DSM-IV A1 and A2 criteria. Subjects were divided in two groups according to presence or absence of lifetime TE. The levels of BDNF, comorbidity and other clinical features were compared between groups. Finally, in order to evaluate emotional memory, 20 euthymic bipolar patients and 20 sex, age and schooling years matched controls were recruited. Participants were shown a slide show of an emotionally neutral story, or a closely matched emotionally arousing story. One week later participants were assessed on a memory-recall test. Results: Anxiety comorbidity in BD patients was associated with lower scores in all domains of quality of life. The impact of anxiety comorbidity on the psychological domain of the WHOQOL-BREF was kept, even when the current level of depression was added to the model as a confounding factor. Current anxiety comorbidity was also associated with lifetime alcohol abuse and dependence, rapid cycling, lifetime psychosis, number of suicide attempts, and a lower score in a functioning measure. Our results indicated that bipolar patients with a history of TE have alcohol abuse/dependence, anxiety comorbidity, and lower levels of serum BDNF compared with those without a history of TE. The results for emotional memory showed that, as expected, healthy controls presented a clear pattern of increased memory for the emotional content. In contrast, bipolar patients had no enhancement of memory for the emotional content as they recalled both neutral and emotional version in the same manner. The self report of emotional impact of emotional condition was significantly different from neutral condition in controls but not in patients. Bipolar patients also presented a lower overall recall rate than controls. Discussion: The results suggest that either anxiety comorbidity or traumatic experiences in bipolar disorder are associated with a worse clinical presentation. Further, the results suggest that this may be in part explained by lower BDNF levels associated with traumatic events and in part by amygdala dysfunction and, consequently, impaired emotional memory circuitry observed in BD patients.

A avaliação da qualidade de vida (QV) no transtorno bipolar (TB) é bastante incipiente. São usadas medidas heterogêneas, com diversos significados reunidos sob a denominação “qualidade de vida”. O objetivo desta tese foi avaliar a QV no TB utilizando um instrumento de QV desenvolvido através de uma base teórica sólida e propriedades psicométricas consistentes, além de transculturalmente validado. Procurou-se entender o que esta medida pode indicar nos pacientes bipolares e abrir perspectivas nesta área ainda tão carente de evidências. O corpo da tese é constituído por quatro artigos: No Artigo 1, o número de anos sem o diagnóstico de TB mostrou-se inversamente associado a escores de QV e diretamente relacionado a sintomas depressivos. O Artigo 2 concluiu que a depressão bipolar e os sintomas residuais de depressão estão correlacionados à pior QV em pacientes bipolares. O Artigo 3 detectou que os sintomas maníacos estiveram associados a piores escores de QV na maioria dos domínios e que os itens de mania “irritabilidade” e “sono” foram os mais associados à pior QV, contudo, este estudo avaliou, conforme descrito, apenas “sintomas maníacos” e não quadros de mania completa. No Artigo 4, foi investigada e comparada a QV em pacientes com TB em episódios completos maníaco, depressivo e em eutimia, assim como comparado com controles saudáveis. Também foi comparada a medida de QV com a medida objetiva de Avaliação Global do Funcionamento (AGF). Os pacientes maníacos apresentaram as piores medidas na AGF, mas relataram a mesma QV que pacientes eutímicos e controles e melhor 2 QV do que pacientes deprimidos. Observou-se que pacientes em episódio maníaco não avaliaram sua QV como ruim e que existe discrepância entre a medida de QV e a medida funcional objetiva nesta fase da doença. Os achados dos artigos se articulam entre si e mostram, entre outros resultados, que os sintomas depressivos e a depressão estão associados consistentemente à pior QV no TB. Evidenciam também que os sintomas maníacos podem contribuir para a pior QV, embora os pacientes em fase maníaca completa avaliem sua QV como boa, provavelmente por falta de crítica de sua condição. / Evaluating quality of life (QOL) of bipolar disorder (BD) patients is still a new research field. Several measurements are used, with different meanings, and all are grouped under the broad heading ‘quality of life’. The aim of this thesis was to evaluate QOL of BD patients using an instrument which were created based on solid theory, and that present good psychometric properties. The instrument was also validated in several cultures. We evaluated what this measure means for bipolar patients, and we aim to open perspectives for future studies in the area, which is still in the need of scientific evidence. The body of the thesis comprises four articles: In Paper 1, the number of years undiagnosed of BD was inversely associated with QOL scores and directly related to depressive symptoms. Paper 2 concluded that bipolar depression and residuals symptoms of depressions are associated with poor QOL in BD patients. Paper 3 detected that manic symptoms were associated with lower QOL scores in most domains, and that the items “irritability” and “sleepiness” were associated with worse QOL, however, this study evaluated, as stated, only ‘manic symptoms’, and not the definitive diagnosis of mania. In Paper 4, it was investigated and compared QOL in BD patients in complete episodes of mania, depression and euthymia. These groups were also compared to healthy controls. In addition, the subjective measure of quality of life was compared with the objective Global Assessment of Functioning (GAF). Manic patients presented the worst scores in the GAF, but reported similar QOL scores in comparison to 4 euthymics and controls, and higher scores than depressed subjects. We concluded that patients in manic episode did not classify their QOL as poor and that there is a discrepancy between self-reported QOL and objectively measured functional assessment in this stage of the disease. Findings from these four articles are connected to each other, and show, among others results, that depressive symptoms and depression are consistently associated with worse QOL in BD patients. They also show that manic symptoms can contribute to poor QOL, although manic patients evaluate their QOL as good, probably because they do not have a critical view of their condition.

Objetivos: o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) desempenha um papel central na neurogênese e plasticidade sináptica. O Transtorno Bipolar (TB) é um dos mais graves transtornos psiquiátricos e está associado a maus resultados. Alguns estudos sugerem que o BDNF está diminuído durante os episódios de humor, e normal durante a eutimia, mas esses resultados ainda são controversos. O objetivo deste estudo foi realizar uma metanálise de todos os estudos que mediram os níveis periféricos de BDNF em adultos com TB. Métodos: foi realizada uma revisão sistemática utilizando banco de dados eletrônicos. Os critérios de inclusão foram estudos com dosagem de BDNF em plasma ou soro in vivo em pacientes adultos com TB. O tamanho de efeito (ES) das diferenças de BDNF entre pacientes com TB em diferentes estados de humor e controles foi calculado. Resultados: treze estudos com 1.113 participantes foram incluídos. O BDNF se encontra diminuído tanto na mania quanto na depressão quando comparados aos controles (ES -0,81, IC 95% -1,11 a -0,52, p<0,0001 e ES -0,97, IC 95% -1,79 a -0,51, p=0,02, respectivamente). Os níveis de BDNF não foram diferentes na eutimia quando comparados com os controles (ES -0,20, IC 95% -0,61 a 0,21, p=0,33). A análise de metarregressão na eutimia mostrou que a idade (p<0,0001) e a duração da doença (p=0,04) influenciaram a variação no ES. Houve também um aumento nos níveis de BDNF após o tratamento da mania aguda (ES -0,63, IC 95% -1,11 a -0,15, p=0,01). Conclusões: os níveis de BDNF estão consistentemente reduzidos durante os episódios maníacos e depressivos, e normalizam após o tratamento de mania aguda. Na eutimia, o BDNF diminui com a idade e o tempo de doença. Estes dados sugerem que o BDNF periférico possui potencial para se tornar um biomarcador de episódios de humor e de progressão de doença no TB. / Objectives: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a central role in synaptic plasticity and neurogenesis. Bipolar disorder (BD) is among the most disabling of all psychiatric disorders and is associated with poor outcomes. Some studies suggest that BDNF is decreased during mood states, and normal during euthymia, but others do not. The aim of this study was to perform a meta-analysis of all studies that measured peripheral BDNF levels in adults with BD. Methods: We conducted a systematic review using electronic database. Inclusion criteria were studies that measured BDNF in plasma or serum in vivo in adult patients with BD. Effect Sizes (ES) of the differences in BDNF between patients with BD in different mood states and controls were calculated. Results: Thirteen studies with 1113 participants were included. The BDNF was decreased both in mania and depression when compared to controls (ES -0.81, 95% CI -1.11 to -0.52, p<0.0001 and ES -0.97, 95% CI -1.79 to -0.51, p=0.02, respectively). The BDNF levels were not different in euthymia when compared with controls (ES -0.20, 95% CI -0.61 to 0.21, p=0.33). Meta-regression analyses in euthymia showed that age (p<0.0001) and length of illness (p=0.04) influenced the variation in ES. There was also an increase in BDNF levels following the treatment for acute mania (ES -0.63, 95% CI - 1.11 to -0.15, p=0.01). Conclusions: BDNF levels are consistently reduced during manic and depressive episodes, and recover after the treatment for acute mania. In euthymia, BDNF decreases with age and length of illness. These data suggest that peripheral BDNF has the potential to be a biomarker of mood states and disease progression for BD.

Embora há muito tempo se considere que alterações neurobiológicas tenham um papel central no transtorno bipolar (TB), os mecanismos moleculares ligados à sua fisiopatologia permanecem desconhecidos. A hipótese atual sugere que alterações nos circuitos cerebrais associados à regulação do humor e alterações em sistemas de sinalização intracelular associados à plasticidade e sobrevivência neuronal estão envolvidas no TB. Modelos animais são ferramentas úteis que nos permitem testar essas hipóteses e a resposta aos agentes farmacológicos. Um dos mais bem estabelecidos modelos animais de mania é o de hiperatividade induzida por psicoestimulantes. Portanto, o nosso objetivo inicial foi testar no modelo animal de mania, induzido por anfetamina, o envolvimento do dano ao DNA e do estresse oxidativo, bem como verficar o efeito do lítio e do valproato sobre esse modelo. Ainda no modelo animal, testamos se o dano ao DNA estaria envolvido também com o tratamento crônico e agudo de ratos jovens e adultos com metilfenidato. Nos pacientes com TB também avaliamos o dano ao DNA e proteínas, bem como a atividade do sistema antioxidante glutationa. No modelo animal de mania, observamos que a anfetamina é capaz de aumentar a atividade das enzimas antioxidantes, peroxidação lipídica e dano ao DNA. O lítio forneceu proteção ao dano recente ao DNA induzido pela anfetamina e o valproato apenas foi capaz de modular a atividade das enzimas antioxidantes superoxido dismutase (SOD) e catalase. No tratamento com metilfenitado, tanto os ratos jovens como os adultos também apresentaram dano recente ao DNA. Nos resultados em pacientes com TB podemos verificar que o dano permanente ao DNA não está aumentado, porém os pacientes com TB apresentam um aumento da frequência de apoptose. Verificamos ainda que o dano oxidativo a proteínas ocorre por nitração da tirosina, avaliado pelo imunoconteúdo de 3-nitrotirosina, e que este pode ativar a enzima glutationa-S-transferase, aumentada nos pacientes bipolares com maior tempo de doença, indicando um mecanismo compensatório envolvido. Esses resultados apontam para um envolvimento do dano ao DNA na fisiopatologia do TB e que esse pode ser modulado por rotas ativadas pelo estresse oxidativo. / Although neurobiological changes have long been considered to have a central role in bipolar disorder (BD), the molecular mechanisms related to the pathophysiology of this condition remain unknown. The current hypothesis suggests that alterations in neurochemistry could be associated with mood regulation and intracellular signaling systems linked to neuronal plasticity and survival are involved in BD. Animal models are useful tools that allow testing hypotheses and response to pharmacological agents. One of the most well established models of mania is psychostimulant-induced hyperactivity. Therefore, our initial objective was assessing DNA damage and oxidative stress in an animal model of amphetamine-induced mania, in addition to verifying the effect of lithium and valproate in this same model. Still in this paradigm we tested if DNA damage is also associated with acute and chronic methylphenidate exposure in young and adult rats. In patients with BD we also assessed DNA and protein damage, as well as activity of the glutathione antioxidant system. In the animal model of mania we observed that amphetamine can increase the activity of antioxidant enzymes, lipid peroxidation and DNA damage. Lithium provided protection against recent amphetamine-induced DNA damage and valproate was only able to modulate the activity of SOD antioxidant enzymes and catalase. Both young and adult rats displayed DNA damage after amphetamine exposure. In patients with BD, we observed that permanent DNA damage is not increased, but they present a higher frequency of apoptosis. It was also verified that oxidative damage to proteins ensues via thyrosine nitration, assessed by 3- nitrotyrosine immunocontent. Possibly this damage activates the GST enzyme, which levels are raised in patients with bipolar disorder with a longer disease evolution, indicating that a compensatory mechanism is implicated. This results point to the importance of DNA damage in the pathophysiology of bipolar disorder, which is possibly mediated by routes activated by oxidative stress.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma doença crônica, caracterizada pela alternância de episódios de mania ou de episódios de mania e depressão. Como transtorno psiquiátrico, o TB repercute na vida do indivíduo nos aspectos social, laboral e familiar e traz consigo uma gama de preconceitos que se tornam entraves para a vida e o tratamento. Ao longo da vida, o portador de TB está sujeito a graves perdas nos aspectos funcionais. Estudos sugerem que a preocupação com estigma prediz maiores dificuldades na interação social. A fim de evitar a discriminação e a rejeição, pessoas com doença mental reduzem sua interação social a pessoas também estigmatizadas ou que os conheçam e aceitem, como por exemplo, familiares. Este trabalho trata da avaliação da associação entre a percepção do estigma e a funcionalidade em uma amostra de pacientes bipolares. Foram coletados os dados de 60 pacientes bipolares do tipo I ou tipo II, em acompanhamento no programa de tratamento do transtorno de humor bipolar (PROTAHBI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre a fim de verificar a percepção do estigma por parte dos pacientes, corrigindo por escores de funcionalidade, sintomas depressivos e sintomas de euforia. Foram aplicadas quatro escalas de avaliação (inventário de avaliação do estigma e discriminação social, FAST-funcionalidade nos domínios de autonomia, laboral, cognição, finanças, interação social e lazer- Hamilton -para sintomas depressivos -e YMRS- para sintomas maníacos). O objetivo primordial da avaliação é prestar atenção mais individualizada aos pacientes com TB, considerando suas crenças e percepções e a forma como estas dificultam o retorno do paciente a um modo de vida mais saudável.

O Transtorno do Humor Bipolar (THB) é um transtorno psiquiátrico grave e altamente incapacitante, sendo sua progressão associada a grandes prejuízos cognitivos aparentemente irreversíveis. Evidências sugerem que o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) tem um importante papel na neuroprogressão do THB, visto que seus níveis séricos encontram-se diminuídos em pacientes com múltiplos episódios em comparação com aqueles que tiveram apenas um episódio maníaco. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a memória e os níveis de BDNF em um modelo animal de mania induzido por D-anfetamina (AMPH), em estágios precoce e tardio do THB. Para isso, ratos Wistar machos adultos foram divididos em grupos precoce (salina ou AMPH 2mg/kg i.p. por 7 dias) e tardio (salina ou AMPH 2mg/kg i.p. por 35 dias). Nos grupos tardios, as injeções ocorreram 5 vezes por 7 dias seguidos intercalados por 7 dias sem injeção. Uma semana após a última injeção, os ratos foram submetidos aos testes de habituação ao campo aberto ou esquiva inibitória passiva e, após, procedeu-se com a eutanásia e isolamento do hipocampo, córtex pré-frontal e região da amígdala. Os níveis de mRNA de BDNF foram dosados por PCR quantitativo em tempo real e os seus níveis protéicos foram dosados por ELISA sanduíche. A AMPH prejudicou a memória de habituação tanto no tratamento precoce quanto no tardio, sendo mais prejudicial no tratamento tardio (p<0,05). Este prejuízo foi acompanhado de uma redução nos níveis protéicos de BDNF no hipocampo e um aumento nos níveis de mRNA de BDNF no córtex pré-frontal. Na esquiva inibitória, todos os grupos (salina e AMPH, precoce e tardio) aprenderam o estímulo aversivo, porém a AMPH diminuiu significativamente o tempo de descida da plataforma dos ratos em comparação à salina. Não houve diferenças entre os grupos precoce e tardio, embora os ratos do grupo AMPH tardio apresentaram uma redução nos níveis protéicos de BDNF no córtex pré-frontal e um aumento nos níveis de mRNA de BDNF no hipocampo em comparação com o grupo AMPH precoce. Esses resultados sugerem que os prejuízos cognitivos observados com a progressão do THB podem estar associados a alterações nos níveis de BDNF no hipocampo e córtex pré-frontal. / Bipolar disorder (BD) is a severe and highly disabling psychiatric disorder whose progression has been associated with apparently irreversible cognitive impairments. Evidences suggest that brain-derived neurotrophic fator (BDNF) plays an importante role in BD neuroprogression, as its serum levels are reduced in patients who had multiple mood episodes in comparison to those with only episode. The objective of the present study was to evaluate memory and BDNF levels in an amphetamine (AMPH)-induced animal model of mania, in early and late stages of BD. In order to do that, adult male Wistar rats were divided into early groups (saline or AMPH 2mg/kg ip for 7 days) and late groups (saline or AMPH 2 mg/kg for 35 days). In the late groups, animals were injected for 7 days straight followed by 7 days without any injection, being this protocol repeated 5 times. One week after the last injection, rats were submitted to the open-field habituation test or passive inhibitory avoidance test. Right after that, the rats were killed and the hippocampus, prefrontal cortex, and amygdala region were isolated. BDNF mRNA levels were measured by quantitative Real Time PCR, and protein levels were measured by sandwich ELISA. AMPH impaired habituation memory both in early and late treatments, but memory was worse in the late group. This impairment was accompanied by a reduction of BDNF protein levels in hippocampus and an increase of BDNF mRNA levels in prefrontal cortex of late AMPH-treated rats. In the inhibitory avoidance, on the other hand, all groups (saline and AMPH, early and late) showed significant differences in latency to step-down between training and test trials, which show that even AMPH-treated rats have managed to learn the aversive stimulus. However, AMPH has significantly decreased the latency to step-down in the test when comparing to Sal-treated rats, which suggests an AMPH-induced impairment in this memory task. No difference in behavior was observed between late and early treatments for this test, although late AMPH-treated rats presented a reduction of BDNF protein levels in prefrontal cortex and an increase of BDNF mRNA levels in hippocampus in comparison to early AMPH-treated rats. These results suggest that the cognitive impairment in BD may be associated with alterations in BDNF levels in hippocampus and prefrontal cortex.

Introdução: Evidências sugerem o envolvimento do Sistema Complemento (SC) na patogenia da esquizofrenia (SZ) e do Transtorno de Humor Bipolar (THB). O SC é um sistema efetor importante na imunidade inata, sendo o Complemento 3 (C3) uma proteína central nas três vias distintas que podem levar a sua ativação. Objetivos: Comparar níveis de C3 e C4 entre pacientes com SZ crônicos estabilizados, pacientes com THB eutímicos e controles saudáveis pareados por sexo e idade. Metodologia: Recrutamos 53 pacientes com SZ, 20 pacientes com THB eutímicos e 80 voluntários saudáveis. Os pacientes preencheram critérios do DSM-IV para diagnóstico, e as condições psiquiátricas foram determinadas pelas escalas BPRS e CGI para SZ, e YMRS e HAMD para THB. Foram coletados 5 ml de sangue sem anticoagulante de cada participante, e os níveis de C3 e C4 foram quantificados no soro pelo método de nefelometria. As análises descritivas foram apresentadas como média ± DP ou mediana e valores de p <0,05 foram considerados significativos. As relações entre as variáveis foram avaliadas através da correlação de Spearman. Resultados: C3 foi significativamente maior em pacientes com SZ quando comparada com controles (p<0.011) ou eutímicos (p<0.011). Níveis de C3 não foram diferentes nos controles em comparação com pacientes com THB eutímicos (p=0.998). Não houve diferença significativa nos níveis séricos de C4 entre os três grupos (p=0.164). Nenhuma correlação foi encontrada em pacientes com SZ entre dose de antipsicóticos e C3 (p=0.613) ou C4 (p=0.668). Conclusões: Nossos resultados sugerem a ativação do sistema complemento na SZ, indicado pelo aumento dos níveis de C3. Tal ativação provavelmente está ocorrendo pela via alternativa, uma vez que não houve aumento significativo nos níveis de C4.

Uma possível disfunção nos processos intracelulares de transdução de sinais pode estar implicada na fisiopatologia do transtorno bipolar (Soares and Mallinger 2000). Particularmente, a via intracelular do fosfoinositol (PI) pode ser um sitio de disfunção (Soares et al 1997b). Plaquetas, células periféricas, e amostras de cérebro pós-mortem têm sido utilizados como modelos em estudos prévios com o objetivo de investigar esta hipótese. Os achados que emergem destes estudos são consistentes com a hipótese de uma hiperatividade na via do PI na fase maníaca, que pode estar relacionada com a fase do transtorno. Nesta tese de doutoramento está descrita uma série de estudos preliminares que utilizaram um modelo plaquetário para estudar alterações da via do PI em pacientes com transtorno afetivo bipolar, e também em relação ao mecanismo de ação do carbonato de lítio. Utilizando um método para quantificação de fosfoinositois em membrana plaquetária desenvolvido pelo Professor Alan Mallinger e colaboradores na Universidade de Pittsburgh, o passo inicial envolveu o estudo da reprodutibilidade teste/reteste do mesmo, que foi documentada como estando dentro de limites aceitáveis (Soares et al 1999a). Subseqüentemente, conduzimos um estudo preliminar em pacientes bipolares já tratados com monoterapia com o lítio (Soares et al 1999b). Nestes pacientes, alem de estudarmos os níveis de fosfolipídios de membrana comparados com voluntários normais, também estudamos, em colaboração com o Professor Husseini Manji e colaboradores do National Institute of Mental Health (NIMH), EUA, os níveis de subespécies especificas de PKC em plaquetas de pacientes bipolares (Soares et al 2000a). Nossos achados principais destes estudos colaborativos sugerem uma redução dos níveis plaquetários de PIP2, concomitantemente com redução seletiva de subespécies especificas de PKC. Como um passo adicional, também estudamos os níveis de fosfoinositois de membrana em indivíduos bipolares na fase depressiva, quando não medicados, que estavam significativamente elevados comparados com voluntários normais (Soares et al 2001). Por último, conduzimos um ensaio clinico aberto com carbonato de lítio em doses terapêuticas em um grupo pequeno de pacientes bipolares, que sugeriu uma diminuição significativa dos níveis de PIP2 após o tratamento (Soares et al 2000b). Estes estudos documentam uma disfunção na via do PI em plaquetas de pacientes bipolares, possivelmente modulada pelo tratamento com o lítio, sugerindo o envolvimento desta via na fisiopatologia do transtorno e no mecanismo de ação do lítio. não se sabe se tais alterações plaquetárias refletem o que se passa nesta via em neurônios humanos in vivo, o que constitui uma limitação importante, em potencial, desta abordagem. No entanto, na falta de metodologia de neuroimagem que permita o estudo destas vias no cérebro de pacientes vivos, o modelo periférico plaquetário é de valia para se começar a fazer inferências sobre o funcionamento desta via em pacientes bipolares. Estudos futuros com amostras maiores de pacientes que possam segui-los em fases diferentes do transtorno e tentar determinar correlações entre alterações nesta via produzidas pelo lítio e os efeitos terapêuticos desta medicação serão de grande valia.

Introdução: Diversas anormalidades neuroquímicas têm sido relatadas no Transtorno Bipolar (TB), mas os verdadeiros mecanismos envolvidos na fisiopatologia do TB permanecem a ser elucidados. A técnica de espectroscopia por ressonância magnética (1H-MRS) permite a mensuração de certos neurometabólitos no cérebro humano in vivo. Nós utilizamos a 1H-MRS para investigar o N-acetil-L-aspartato (NAA), compostos de colina (Cho), creatina/fosfocreatina (Cr) e o myoinositol (Ino) no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) em indivíduos bipolares durante episódio maníaco/misto. Métodos: Dez pacientes bipolares (9 maníacos, 1 misto), diagnosticados através de uma entrevista clínica semi-estruturada (SCID), e 10 voluntários normais pareados por sexo e idade foram estudados. Os neurometabólitos foram mensurados através de voxels de 8cm3 localizados no CPFDL direito e esquerdo para aquisição da 1H-MRS de 1.5T. Imagens de ressonância magnética anatômica ponderadas em T1 e T2 foram obtidas para excluir quaisquer anormalidades neuroanatômicas. Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas para NAA, Cho, Cr, Ino, NAA/Cr, Cho/Cr, ou Ino/Cr entre pacientes e controles. Pacientes maníacos/mistos apresentaram níveis significativamente aumentados de myoinositol no CPFDL esquerdo em relação ao CPFDL direito (p = 0,044). Conclusões: Elevação do myoinositol no CPFDL esquerdo em pacientes bipolares durante mania aguda pode representar uma disfunção na via de sinalização do fosfatidilinositol. Estudos longitudinais com maior amostra avaliando o pré e pós-tratamento são necessários para melhor esclarecer este tema.