O estudo teve como objetivos avaliar a melhora precoce em uma e duas semanas no tratamento com quatro diferentes antidepressivos e placebo, assim como avaliar as medidas de acurácia da melhora precoce como preditor de resposta e remissão em oito semanas de tratamento em pacientes com TDM. Poucos estudos fizeram essa comparação. Para a análise foram utilizadas amostras de bancos de dados de quatro ensaios clínicos com dados de resposta ao tratamento com sertralina (n=50), venlafaxina (n=67), mirtazapina (n=28), fluoxetina (n=17), placebo (n=42). Todos pacientes foram avaliados pela escala de avaliação de Hamilton de 17 itens ao início do tratamento e após uma, duas e oito semanas. A ocorrência da melhora precoce foi avaliada de seis formas, utilizando-se os pontos de corte sugeridos pelo relatório da força tarefa da ISBD para avaliação de curso e desfecho. As variáveis relativas à melhora precoce estão relacionadas a seguir: (a) melhora precoce em uma semana >= 25%; (b) melhora precoce em uma semana >= 25% e < 50%; (c) melhora precoce em uma semana >= 50%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25% e < 50%; (f) melhora precoce em duas semanas >= 50%. As variáveis de desfecho testadas quanto a associação com melhora precoce foram duas: (a) resposta em oito semanas (melhora >= 50%); (b) remissão em oito semanas (HAM-D-17 <= 7). Para cada par de variáveis foram calculados o valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, sensibilidade, especificidade e acurácia. A associação foi testada pelo teste qui-quadrado de Pearson ou pelo teste exato de Fisher. Em todos os grupos houve porcentagem considerável de pacientes que apresentaram melhora precoce em uma ou duas semanas, com destaque para mirtazapina, em que 53,57% dos pacientes apresentaram algum tipo de melhora precoce em uma semana e 71,43% dos pacientes apresentaram melhora precoce em duas semanas. Ao final de duas semanas o grupo que apresentou maior taxa de melhora precoce foi o grupo tratado com venlafaxina (73,13%). Foi encontrada associação da melhora precoce em uma semana com resposta em oito semanas ao nível de significância de 5% no grupo tratado com mirtazapina e no grupo que reúne todos antidepressivos. No grupo tratado com mirtazapina a melhora precoce maior ou igual a 25% tem alto valor preditivo positivo (0,94), porém baixo valor preditivo negativo (0,58). A melhora precoce em uma semana está associada à remissão em oito semanas nos tratamentos com venlafaxina e mirtazapina. Os resultados mais consistentes ocorreram no teste da associação entre melhora precoce em duas semanas e resposta em oito semanas, na qual foi encontrada associação entre as variáveis em todos os antidepressivos (exceção à fluoxetina). A melhora precoce com Mirtazapina foi a que apresentou o maior valor preditivo positivo e a melhor medida de acurácia, de 0,86, resultado mais consistente em toda a amostra analisada. Com placebo foi encontrada associação entre melhora precoce maior que 50% e resposta em oito semanas. O baixo valor preditivo positivo indica que essa melhora sustenta-se em oito semanas menos do que nos grupos tratados com antidepressivo. O valor preditivo negativo foi de 0,81, o maior entre todos os grupos, significando que quando há melhora com placebo, em geral ela ocorre em até duas semanas. Nos testes da melhora precoce em duas semanas como preditor de remissão foram encontrados resultados mais significativos na melhora precoce maior que 50% com diferentes acurácias em cada grupo. O antidepressivo com resultados mais robustos foi a mirtazapina, com uma acurácia de 0,86. Tanto no grupo tratado com mirtazapina quanto no grupo tratado sertralina tivemos altos valores preditivos negativos, respectivamente 0,89 e 0,83, indicando que ausência de melhora rápida maior que 50% diminui muito as chances de remissão / This study aimed to evaluate the early improvement in one and two weeks\' treatment with four different antidepressants and placebo, as well as evaluate the measures of accuracy of early improvement as a predictor response and remission in eight weeks of treatment with TDM patients. Few studies have done this comparison. For this analysis, data samples from four clinical trials with treatment response with sertraline (n = 50), venlafaxine (n = 67), mirtazapine (n = 28), fluoxetine (n = 17), placebo (n = 42). All patients were evaluated at baseline on the 17 item Hamilton Rating Scale of Depression (HAM-D 17) in the begging of the treatment and after one, two and eight weeks. The occurrence of early improvement was evaluated in six ways, using the cut-off points suggested by the ISBD task force report for course and outcome evaluation. The variables related to early improvement are listed below: (a) early improvement in one week >= 25%; (b) early improvement in one week >= 25% and < 50%; (c) early improvement in one week >= 50%; (d) early improvement in two weeks >= 25%; (d) early improvement in two weeks >= 25% and < 50%; (f) early improvement in two weeks >= 50%. The outcome variables tested in association with early improvement were two: (a) response at eight weeks (improvement >= 50%); (B) remission in eight weeks (HAM-D-17 <= 7). For each pair of variables were calculated the positive predictive value, negative predictive value, sensitivity, specificity and accuracy. The association was tested by Pearson\'s chi-square test or by Fisher\'s exact test. In all groups, there was considerable percentage of patients that achieved early improvement in one or two weeks, especially mirtazapine, in which 53.57% of the patients achieved early improvement in one week and 71.43% of the patients achieved early improvement in two weeks. At the end of two weeks the group that presented the highest rate of early improvement was the group treated with venlafaxine (73.13%). We found an association of early improvement in one week with an 8-week response at a significance level of 5% in the mirtazapine group. In the group treated with mirtazapine, early improvement greater than or equal 25% had high PPV (0.94), but low NPV (0.58). The early improvement in 1 week was associated to the 8 weeks remission on treatments with venlafaxine and mirtazapine. The most consistent results occurred on the association test between early improvement in two weeks and response in eight weeks, where an association between variables in all antidepressants (except fluoxetine) was found. Mirtazapine was the antidepressant that presented the highest VPP and the best measures of accuracy, of 0,86, the most consistent of all sample analyzed. With placebo, an association was found between early improvement higher than 50% and response in eight weeks. The low VPP indicates that this improvement sustains itself in eight weeks less than groups treated with antidepressant. VPP was 0,81, the highest among all groups, meaning that when there is improvement with placebo, in general it occurs in up to two weeks. Less robust results were found for the early improvement in two weeks as a remission predictor. In the tests of early improvement in two weeks as a predictor of remission, more significant results were found in early improvement higher than 50% with different accuracies in each group. The antidepressant with the most robust results was mirtazapine, with an accuracy of 0,86. Both in the group treated with mirtazapine and the one treated with sertraline, we had high VPN, 0,89 and 0,83 respectively, indicating that the lack of quick improvement higher than 50% diminishes the chances of remission significantly

A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos. Afeta ao menos 10% da população idosa do Brasil. Nos idosos, alguns fatores ligados ao metabolismo parecem estar bastante relacionados a esse transtorno, como uma menor concentração de noradrenalina e serotonina (5-HT) e uma maior atividade da monoaminooxidase em relação a adultos jovens. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), principalmente a sertralina, são a primeira opção no tratamento da fase aguda e manutenção dos episódios depressivos em idosos. As plaquetas vêm sendo amplamente utilizadas como modelo para estudar na periferia alterações que ocorrem no sistema nervoso central. A 5-HT apesar de ser primordialmente expressa no cérebro, também pode ser encontrada em plaquetas. Este neurotransmissor está envolvido em inúmeros aspectos do funcionamento normal do cérebro desde a regulação do humor até a regulação hormonal. A deficiência nos níveis de 5-HT pode estar intimamente ligada a alguma anormalidade na atividade da glicogênio sintase quinase 3B(GSK3B). Esta enzima exerce funções no metabolismo celular que vão desde sobrevivência celular, metabolismo e processamento de proteínas, até processos cognitivos. A atividade da GSK3B é estreitamente regulada pela fosforilação. Fosforilação no sítio ser9 inativa a enzima, enquanto que a desfosforilação neste mesmo sítio ativa a enzima. Diversos estudos têm mostrado que a forma inativa da enzima exerce um efeito neuroprotetor. O objetivo do presente estudo foi verificar a influência do tratamento com sertralina, em pacientes idosos com diagnóstico de depressão maior, sobre a 5- HT e GSK3B após 3 e 12 meses de tratamento. A quantificação da 5-HT foi realizada por HPLC e da GSK3B plaquetária, pelos métodos de ELISA e blotting, que se revelaram equivalentes. Após um ano de tratamento encontramos uma diminuição da 5-HT plaquetária nos pacientes com depressão maior com relação aos níveis basais, bem como um aumento da forma total da enzima GSK3B (GSKT), uma diminuição da forma fosforilada (pGSK) e da razão entre pGSK e GSKT (rGSK). Quando comparados os níveis de GSK3B de pacientes tratados por um ano e controles, observamos uma maior expressão de GSKT em pacientes; enquanto a pGSK e rGSK se mostraram equivalentes. Pudemos observar, portanto, uma modulação da 5-HT e da GSK3B pelo uso de sertralina. Essa modulação pode indicar que a ação antidepressiva deste fármaco pode estar associada a essas vias de sinalização / Depression is the most common affective disorders. It affects at least 10% of the elderly population of Brazil. In the elderly, some factors related to metabolism appear to be closely related to this disorder, such as lower concentration of noradrenaline and serotonin (5-HT) and increased monoamine oxidase activity in relation to young adults. The selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), especially sertraline are the first choice in treating acute and maintenance of depressive episodes in the elderly. Platelets have been widely used as a model to study in peripheral changes that occur in Central Nervous System. Although 5-HT is primarily expressed in the brain, it can also be found in platelets. This neurotransmitter is involved in numerous aspects of normal brain function since the regulation of mood to the hormonal regulation. A deficiency in 5-HT levels may be closely related to an abnormality in glycogen synthase kinase 3B (GSK3B) activity. This enzyme plays several functions in cell metabolism, ranging from cell survival, metabolism and protein processing, to cognitive processes. The GSK3B activity is tightly regulated by phosphorylation. Phosphorylation on Ser9 site inactives the enzyme, whereas dephosphorylation in the same site actives the enzyme. Several studies have shown that the inactive form of the enzyme plays a neuroprotective effect. The objective of this study was to investigate the influence of sertraline in elderly patients diagnosed with major depression, on platelet 5-HT and GSK3B after 3 and 12 months of treatment. Quantification of 5-HT was performed by HPLC and GSK3B by ELISA and western blotting. The methods for platelet GSK3B determination showed to be equivalent. After one year of treatment we found a decrease of platelet 5-HT in patients with major depression relative to their baseline levels, as well as an increase in the total form of GSK3B enzyme (GSKT), a decrease in phosphorylated form (pGSK) and the ratio between pGSK and GSKT (rGSK). Comparing the levels of GSK3B of patients with one year of treatment and controls, we found a higher GSKT expression in patients; while pGSK and rGSK showed to be equivalent. Therefore we observed a modulation of 5-HT and GSK3B by sertraline. This modulation may indicate that the antidepressant action of this drug may be associated with these signaling pathways

Made available in DSpace on 2016-03-22T17:27:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SharonMFerreir.pdf: 2163870 bytes, checksum: d5e466194ea4c397ec8640eb900fa160 (MD5) Previous issue date: 2014-10-27 / % Major depressive disorder (MDD) is one of the most prevalent psychiatric disorders that affect approximately 17% of the population in a lifetime. Neurotrophins (NGF) are a group of structurally related proteins, which control the development and differentiation of nerve cells that play a role in cellular migration proliferation, differentiation and phenotypic maintenance central nervous system development. Thus, the role of NGF in neuronal plasticity and support, may suggests that these NGF plays an important action in the etiology and pathophysiology of suicide individuals. Therefore, the aim of this study was to evaluate serum levels of NGF in healthy and depressed person with and without suicide risk in a population-based sample of individuals. This study was performed 47 individuals with current depressive episode and suicide risk without a history of mania, and allocated to major depression and suicide risk groups. Two groups of 47 individuals each, were matched by sex and age: the active control group was composed of those with current depressive episode without risk of suicide; while the population control group included individuals with no history of affective disorder.This study was conducted by a questionnaire with demographic questions (gender, ethnicity, age and education level). After the diagnostic interview, a collection of blood from each individual was performed. Measurement of serum levels of NGF by ELISA. The comparison between the levels of NGF with the group of depressed individuals at risk for suicide without a depressed suicide risk and healthy control was performed by ANOVA with Bonferroni through post-hoc test.. NGF levels were significantly lower (p <0.001) in the groups with major depression and major depression with suicide risk (92.39 ± 41.21ng / mL and 100.99 ± 35.08ng / mL, 40 respectively) compared to the control group (149.81 ± 65.94 ng / ml). In conclusion, our study demonstrates that reducing the levels of NGF can be used as a marker TDM, compared with healthy individuals / O transtorno depressivo maior (TDM) é um dos distúrbios psiquiátricos de maior prevalência que acomete em aproximadamente 17% da população geral ao longo da vida. As neurotrofinas, dentre elas o fator de crescimento neural (NGF), são um grupo de proteínas relacionadas estruturalmente, as quais controlam o desenvolvimento e a diferenciação das células nervosas que desempenham um papel importante na proliferação celular, migração, diferenciação fenotípica e manutenção do sistema nervoso central em desenvolvimento. Devido ao importante papel das NGF na plasticidade e suporte neuronal, sugere-se que o NGF desempenha um importante papel na etiologia e fisiopatologia do suicídio. Portanto o objetivo deste estudo foi avaliar os níveis séricos de NGF em indivíduos saudáveis e deprimidos com e sem risco de suicídio de uma amostra de base populacional. O estudo envolveu 47 indivíduos para compor o grupo com depressão maior e risco de suicídio. Outros dois grupos, de 47 indivíduos cada, foram pareados por sexo e idade: o grupo controle ativo foi composto por aqueles que apresentaram episódio depressivo atual, sem risco de suicídio; enquanto o grupo controle populacional contemplou os indivíduos sem história de transtorno afetivo. O estudo foi realizado por um questionário com questões sociodemográficas (sexo, etnia, idade e escolaridade). Os níveis séricos de NGF foram analisados através da técnica de ELISA. A comparação entre os níveis de NGF com o grupo de indivíduos deprimidos com risco de suicídio, deprimidos sem risco de suicídio e controle populacional foi realizada por ANOVA, com post-hoc através do teste Bonferroni. Os níveis de NGF foram significativamente menores (p<0.001) nos grupos com depressão maior e depressão maior com risco de suicídio 38 (92.39±41.21ng/mL e 100.99±35.08ng/mL, respectivamente) quando comparados ao grupo controle (149.81±65.94ng/mL).Concluimos que a redução dos níveis de NGF podem ser utilizados como um marcador de estado em TDM, em comparação com os de indivíduos saudáveis

O estudo teve como objetivos avaliar a melhora precoce em uma e duas semanas no tratamento com quatro diferentes antidepressivos e placebo, assim como avaliar as medidas de acurácia da melhora precoce como preditor de resposta e remissão em oito semanas de tratamento em pacientes com TDM. Poucos estudos fizeram essa comparação. Para a análise foram utilizadas amostras de bancos de dados de quatro ensaios clínicos com dados de resposta ao tratamento com sertralina (n=50), venlafaxina (n=67), mirtazapina (n=28), fluoxetina (n=17), placebo (n=42). Todos pacientes foram avaliados pela escala de avaliação de Hamilton de 17 itens ao início do tratamento e após uma, duas e oito semanas. A ocorrência da melhora precoce foi avaliada de seis formas, utilizando-se os pontos de corte sugeridos pelo relatório da força tarefa da ISBD para avaliação de curso e desfecho. As variáveis relativas à melhora precoce estão relacionadas a seguir: (a) melhora precoce em uma semana >= 25%; (b) melhora precoce em uma semana >= 25% e < 50%; (c) melhora precoce em uma semana >= 50%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25% e < 50%; (f) melhora precoce em duas semanas >= 50%. As variáveis de desfecho testadas quanto a associação com melhora precoce foram duas: (a) resposta em oito semanas (melhora >= 50%); (b) remissão em oito semanas (HAM-D-17 <= 7). Para cada par de variáveis foram calculados o valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, sensibilidade, especificidade e acurácia. A associação foi testada pelo teste qui-quadrado de Pearson ou pelo teste exato de Fisher. Em todos os grupos houve porcentagem considerável de pacientes que apresentaram melhora precoce em uma ou duas semanas, com destaque para mirtazapina, em que 53,57% dos pacientes apresentaram algum tipo de melhora precoce em uma semana e 71,43% dos pacientes apresentaram melhora precoce em duas semanas. Ao final de duas semanas o grupo que apresentou maior taxa de melhora precoce foi o grupo tratado com venlafaxina (73,13%). Foi encontrada associação da melhora precoce em uma semana com resposta em oito semanas ao nível de significância de 5% no grupo tratado com mirtazapina e no grupo que reúne todos antidepressivos. No grupo tratado com mirtazapina a melhora precoce maior ou igual a 25% tem alto valor preditivo positivo (0,94), porém baixo valor preditivo negativo (0,58). A melhora precoce em uma semana está associada à remissão em oito semanas nos tratamentos com venlafaxina e mirtazapina. Os resultados mais consistentes ocorreram no teste da associação entre melhora precoce em duas semanas e resposta em oito semanas, na qual foi encontrada associação entre as variáveis em todos os antidepressivos (exceção à fluoxetina). A melhora precoce com Mirtazapina foi a que apresentou o maior valor preditivo positivo e a melhor medida de acurácia, de 0,86, resultado mais consistente em toda a amostra analisada. Com placebo foi encontrada associação entre melhora precoce maior que 50% e resposta em oito semanas. O baixo valor preditivo positivo indica que essa melhora sustenta-se em oito semanas menos do que nos grupos tratados com antidepressivo. O valor preditivo negativo foi de 0,81, o maior entre todos os grupos, significando que quando há melhora com placebo, em geral ela ocorre em até duas semanas. Nos testes da melhora precoce em duas semanas como preditor de remissão foram encontrados resultados mais significativos na melhora precoce maior que 50% com diferentes acurácias em cada grupo. O antidepressivo com resultados mais robustos foi a mirtazapina, com uma acurácia de 0,86. Tanto no grupo tratado com mirtazapina quanto no grupo tratado sertralina tivemos altos valores preditivos negativos, respectivamente 0,89 e 0,83, indicando que ausência de melhora rápida maior que 50% diminui muito as chances de remissão / This study aimed to evaluate the early improvement in one and two weeks\' treatment with four different antidepressants and placebo, as well as evaluate the measures of accuracy of early improvement as a predictor response and remission in eight weeks of treatment with TDM patients. Few studies have done this comparison. For this analysis, data samples from four clinical trials with treatment response with sertraline (n = 50), venlafaxine (n = 67), mirtazapine (n = 28), fluoxetine (n = 17), placebo (n = 42). All patients were evaluated at baseline on the 17 item Hamilton Rating Scale of Depression (HAM-D 17) in the begging of the treatment and after one, two and eight weeks. The occurrence of early improvement was evaluated in six ways, using the cut-off points suggested by the ISBD task force report for course and outcome evaluation. The variables related to early improvement are listed below: (a) early improvement in one week >= 25%; (b) early improvement in one week >= 25% and < 50%; (c) early improvement in one week >= 50%; (d) early improvement in two weeks >= 25%; (d) early improvement in two weeks >= 25% and < 50%; (f) early improvement in two weeks >= 50%. The outcome variables tested in association with early improvement were two: (a) response at eight weeks (improvement >= 50%); (B) remission in eight weeks (HAM-D-17 <= 7). For each pair of variables were calculated the positive predictive value, negative predictive value, sensitivity, specificity and accuracy. The association was tested by Pearson\'s chi-square test or by Fisher\'s exact test. In all groups, there was considerable percentage of patients that achieved early improvement in one or two weeks, especially mirtazapine, in which 53.57% of the patients achieved early improvement in one week and 71.43% of the patients achieved early improvement in two weeks. At the end of two weeks the group that presented the highest rate of early improvement was the group treated with venlafaxine (73.13%). We found an association of early improvement in one week with an 8-week response at a significance level of 5% in the mirtazapine group. In the group treated with mirtazapine, early improvement greater than or equal 25% had high PPV (0.94), but low NPV (0.58). The early improvement in 1 week was associated to the 8 weeks remission on treatments with venlafaxine and mirtazapine. The most consistent results occurred on the association test between early improvement in two weeks and response in eight weeks, where an association between variables in all antidepressants (except fluoxetine) was found. Mirtazapine was the antidepressant that presented the highest VPP and the best measures of accuracy, of 0,86, the most consistent of all sample analyzed. With placebo, an association was found between early improvement higher than 50% and response in eight weeks. The low VPP indicates that this improvement sustains itself in eight weeks less than groups treated with antidepressant. VPP was 0,81, the highest among all groups, meaning that when there is improvement with placebo, in general it occurs in up to two weeks. Less robust results were found for the early improvement in two weeks as a remission predictor. In the tests of early improvement in two weeks as a predictor of remission, more significant results were found in early improvement higher than 50% with different accuracies in each group. The antidepressant with the most robust results was mirtazapine, with an accuracy of 0,86. Both in the group treated with mirtazapine and the one treated with sertraline, we had high VPN, 0,89 and 0,83 respectively, indicating that the lack of quick improvement higher than 50% diminishes the chances of remission significantly

Introdução: Os transtornos depressivos constituem um problema de saúde pública na terceira idade, e estima-se que a depressão será uma das três principais causas de sobrecarga de doença no mundo nas próximas decadas. Métodos de neuroimagem têm sido amplamente utilizados em estudos de depressão em idosos, pois são técnicas não invasivas que permitem a detecção de alterações cerebrais estruturais e funcionais. Fração de Anisotropia (FA) e Difusividade Média (MD) são índices indiretos da integridade micro-estrutural da substância branca, mensurados através de imagens de tensor de difusão (DTI). A maioria dos estudos a respeito de depressão e neuroimagem tem focado apenas em possíveis diferenças em regiões de interesse (ROI) previamente determinadas. Pesquisas sobre depressão em idosos e as alterações estruturais por tensor de difusão em todo o cérebro são escassos. O objetivo deste estudo foi investigar a existência de alterações nos parâmetros de FA ou MD em todo o cérebro, sem uma região de interesse previamente definida, comparando idosos deprimidos a idosos sem depressão. Métodos: Exames de imagem cerebral por ressonância magnética foram obtidos de 47 idosos deprimidos (idade média=70,94 ± 6,98), segundo critérios diagnósticos do DSM-IV, e 36 idosos sem depressão (idade média=69,39 ± 7,21) (p=0,32). O exame de neuroimagem dos sujeitos foi realizado em aparelho de ressonância magnética (RM) de 1,5 T, (TE mínimo, TR=10000ms, FOV=26, matriz=128x128, espessura=5mm). Os parâmetros de difusão das imagens de RM foram obtidos a partir de 25 direções não colineares com um b-valor de 1000s/mm2 juntamente com imagem sem gradientes de difusão b=0. Antes da aquisição dos exames de imagem, um psiquiatra administrou os seguintes testes: Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), Teste Cognitivo Cambridge (CAMCOG), Escala Montgomery-Aberg de Depressão (MADRS) e Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D). Não foram encontradas diferenças significativas nos dados demográficos entre os grupos. A análise estatística baseada no voxel dos dados de FA foi realizada com uso da ferramenta TBSS, parte do programa FSL, que projeta a FA de cada indivíduo em um esqueleto de FA média antes de aplicar a análise estatística baseada no voxel entre os sujeitos da amostra. Diferenças entre os grupos foram controladas para idade. Resultados: Os escores médios da avaliação cognitiva para o grupo de idosos deprimidos foram: CAMCOG=82,94 ± 13,95 e MEEM=25,21 ± 3,74; e para o grupo controle: CAMCOG=90,83 ± 8,88 (p=0,017) e MEEM=27,86 ± 1,99 (p=0,004). Quanto às escalas de sintomatologia depressiva, tem-se no grupo de idosos deprimidos: MADRS=23,23 ± 8,60 HAM-D=18,64 ± 6,17; e no grupo de idosos sem depressão: MADRS=1,39 ± 1,20, HAM-D=2,67 ± 1,57. Após o ajuste por idade, o grupo de idosos deprimidos não apresentou diferenças significativas nos parâmetros de FA e de MD. Os escores da avaliação cognitiva (CAMCOG e MEEM) não se correlacionaram significativamente aos parâmetros de FA nem de MD. Resultados semelhantes foram obtidos após a correlação com escores das escalas de sintomatologia depressiva (MADRS e HAM-D). Conclusão: Não houve diferença significativa, na amostra estudada, dos parâmetros de FA ou MD entre os idosos deprimidos e idosos sem depressão quando o cérebro é analisado sem a utilização de ROI. Não houve correlação, na presente amostra, entre avaliação cognitiva e FA ou MD nem entre gravidade da depressão e estes parâmetros de avaliação de alteração de substância branca / Introduction: Depressive disorders constitute a public health problem in old age, and depression is projected to be one of the three leading causes of burden of disease worldwide in the next decades. Neuroimaging methods have been widely used in studies of depression in the elderly, because they are noninvasive techniques that allow the detection of structural and functional brain changes. Fractional Anisotropy (FA) and Mean Diffusivity (MD) are neuroimaging index of micro-structural white matter integrity, measured using diffusion tensor imaging. Most studies investigating depression and neuroimaging have focused only in possible differences in regions of interesting (ROI) previously selected. Studies investigating correlation between elderly depression and structural alterations measured by diffusion tensor in the whole brain are scarce. The aim of this study was to investigate the existence of FA or MD differences in the whole brain, without a region of interest previously determined, between elderly depressed and elderly without depression. Methods: Brain magnetic resonance imaging scans were obtained on 47 elderly depressed subjects (mean age=70.9 ± 6.9), according to DSM-IV criteria, and 36 healthy elderly controls (mean age=69.4 ± 7.2) (p=0.32). Scanning of subjects was performed on a 1,5T MRI scanner (TE minimum, TR=10000ms, FOV=26, matrix=128x128, section thickness=5mm). Diffusion MR images were obtained from 25 non-colinear directions with a b-value of 1000 s/mm2 along with a b=0 image with no diffusion gradients. Before MRI acquisition, a psychiatrist administered the following psychiatric tests: Cambridge Cognitve Test Examination (CAMCOG), Mini-Mental State Examination (MMSE), Montgomery-Aberg Depression Rating Scale (MADRS), and Hamilton Rating Scale of Depression (HAM-D). No significant differences were found on demographic data between groups. Voxelwise statistical analysis of FA data was carried out using Tract-Based Spatial Statistics (TBSS), part of FSL program. TBSS projects all subjects\' FA data onto a mean FA tract skeleton, before applying voxelwise cross-subject statistics. Differences between groups were assessed controlling for age. Results: The mean score from cognitive assessment for the whole depression group was: CAMCOG=82,94 ± 13,95 and MMSE=25,21 ± 3,74; and for controls: CAMCOG=90,83 ± 8,88 (p=0,017) and MMSE=27,86 ± 1,99 (p=0,004). Results of depressive symptom assessment for the patient group were MADRS=23.23 ± 8.60 HAM-D=18.64 ± 6.17 and MADRS=1.39 ± 1.20, HAM-D=2.67 ± 1.57 for control group. After controlling for age, geriatric depressed subjects had no significant differences on FA and on MD parameters. No significant correlations were found between scores from cognitive tests (CAMCOG and MMSE), and FA or MD parameters. Similar results were obtained after correlating scores from scales measuring depressive symptoms (MADRS and HAM-D) and FA or MD parameters. Conclusions: There was no significant difference in FA or MD values between elderly depressed and elderly without depression when the brain is analyzed without a ROI previously determined. There was no correlation, in the present sample, between cognitive assessment and FA or MD, neither between severity of depression and these brain white matter parameters

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma condição psiquiátrica que afeta 4,4% da população mundial, exibindo um substancial sofrimento pessoal, incapacidade e custos sociais, e estima-se que ele será a principal causa de incapacidade no mundo em 2030. O surgimento de novas ferramentas e modelos de pesquisa envolvendo o TDM irá auxiliar no entendimento desta doença. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi gerar uma coleção de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSCs) de um grupo de indivíduos com TDM. Foram coletadas amostras de células mononucleares (MNCs) de 66 indivíduos afetados, e geradas 6 linhagens de hiPSCs. Através de diversos testes de caracterização, a pluripotência destas células foi confirmada. Além disto, também foi padronizada a diferenciação destas hiPSCs em neurônios serotonérgicos. Neurônios derivados dessas hiPSCs poderão constituir material de estudo para outros grupos de pesquisa interessados no estudo da TDM, e ser utilizados em testes futuros para prever resposta a medicamentos. / Major Depressive Disorder (MDD) is a psychiatric condition that affects 4.4% of the world\'s population, exhibiting substantial personal suffering, disability and social costs, and is estimated to be the leading cause of disability in the world by 2030. Emergence of new tools and research models involving TDM will aid in the understanding of this disease. Thus, the objective of this work was to generate a collection of human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) from a group of individuals with MDD. Samples of mononuclear cells (MNCs) of 66 affected individuals were collected, and 6 lines of hiPSCs were generated. Through several characterization tests, the pluripotency of these cells was confirmed. In addition, the differentiation of these hiPSCs into serotonergic neurons was also standardized. Neurons derived from these hiPSCs could constitute study material for other research groups interested in the study of MDD, and be used in future tests to predict drug response.

Os Transtornos psiquiátricos acompanham a história da humanidade. Classificados em categorias distintas podemos observar que dentre todas as patologias que constituem os transtornos mentais e de comportamento, as doenças mais prevalentes são as doenças de Ansiedade e de Transtorno Depressivo Maior (TDM). Mesmo com muitos avanços nas neurociências, assim como na terapêutica (psicofarmacologia), ainda hoje a fisiopatologia e o desenvolvimento farmacológico são áreas que necessitam intenso estudo. Avanços recentes tem sugerido que drogas capazes de modular os sistemas glutamatérgico e purinérgico possuem potencial efeito neuromodulador, sendo promissores candidatos para o desenvolvimento de novas drogas com ação ansiolítica e/ou antidepressiva. Dessa maneira, o objetivo desta tese foi investigar o potencial efeito ansiolítico da guanosina (GUO) em modelos animais preditivos para o estudo da potencial atividade ansiolítica de novos compostos, assim como seu potencial efeito antidepressivo no modelo animal de depressão da Bulbectomia Olfatória Bilateral (OBX). Inicialmente, nossos resultados demonstram que a administração de GUO foi capaz de produzir um consistente efeito ansiolítico modulando os níveis de adenosina (ADO) e glutamato cerebral. Ainda, pela primeira vez, foi observado que a GUO per se promoveu uma diminuição da liberação de glutamato em preparações de sinaptosomas de hipocampo, um efeito dependente da ativação dos receptores A1 de ADO. Após a caracterização do potencial efeito ansiolítico da GUO, nosso objetivo foi avaliar o potencial efeito antidepressivo da GUO em um modelo animal com validade de face e de constructo, como o modelo da OBX. Contudo, após revisão da literatura em estudos que utilizaram o modelo da OBX, observou-se a necessidade de uma investigação a longo prazo, das principais alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela OBX. Nossos resultados, mostram pela primeira vez, que camundongos submetidos a OBX apresentaram simultaneamente alterações comportamentais e neuroquímicas transitórias e de longa duração. Ademais, as evidências indicam que o hipocampo possui alta susceptibilidade aos danos induzidos pela OBX, visto que uma sinaptotoxicidade transitória, acompanhada de um duradouro desequilíbrio redox e aumento da resposta inflamatória foram observados. Por fim, o tratamento crônico com GUO foi capaz de reverter a maioria das alterações identificadas previamente como duradouras nos parâmetros comportamentais e neuroquímicos no modelo da OBX. Considerando os resultados neuroquímicos obtidos pelos diferentes protocolos de tratamento realizados neste estudo, novas hipóteses de mecanismos de ação exercidos pela GUO foram apresentadas, e mecanismos já estabelecidos foram reproduzidos. Por fim, de uma maneira geral os dados apresentados nesta tese reforçam a hipótese do envolvimento do sistema purinérgico nos transtornos psiquiátricos, e sugerem que a GUO apresenta uma potencial ação terapêutica para o tratamento destas doenças, abrindo assim novas perspectivas para elucidação dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da ansiedade e TDM. / Psychiatric disorder had accompanied the course of human history. Mental and behavioral disorders are classified in different categories and among all different psychiatric disorders; anxiety and major depressive disorder (MDD) are the most prevalents. Despite the substantial advances in our knowledge on the neurobiological bases of both anxiety and MDD, as well as in the therapeutic area (psychopharmacology), even today, the pathophysiology of these disorders as well as pharmacological development are still under investigation. Recent advances have suggested that drugs able to modulate glutamatergic and purinergic systems present a potential neuromodulatory effect, and are promising candidates for the development of new drugs with both anxiolytic and antidepressant effects. Thus, the aim of this work was to investigate the potential guanosine (GUO) anxiolytic-like effects in predictive animal models largely used to elucidate anxiolytic properties of new compounds, as well as investigate the potential GUO antidepressant effect in Olfactory Bulbectomy (OBX) model of depression. Initially, our results demonstrate that acute GUO administration was able to induce a consistent anxiolytic-like effect, by modulating the adenosine and glutamate cerebrospinal levels. Here, for the first time, it was observed that GUO per se was able to decrease the glutamate release in hippocampal synaptosome. After characterizing the potential anxiolytic-like effect promoted by GUO, our second goal was to evaluate the potential GUO antidepressant-like effect in an animal model with recognized face and construct validity as the OBX model of depression. However, given the lack of studies in the literature considering the time course of the behavioral and neurochemical changes after the depressive-like behavior onset induced by OBX we firstly characterize some important features regarding the OBX model. Collectively, mice submitted to the OBX model of depression and followed up to 8 weeks simultaneously presented transient and long-lasting deleterious effects in behavioral and neurochemical parameters. The evidences pointed that hippocampus was the most affected brain structure, since a transient hippocampal-related synaptotoxicity, accompanied by a long-lasting hippocampal imbalance in redox and inflammatory homeostasis were observed. Additionally, the neurochemical effects seem to strengthen our behavioral findings. Finally, chronic GUO treatment, similarly to the classical tricyclic antidepressant imipramine, was able to improve the long-term behavioral phenotype impairment induced by OBX, specifically improving behavioral performances that require cognitive functions, accompanied by reversion of hippocampal redox imbalance parameters, as well as in peripheral and central anti-inflammatory IL-10 release. Thus, in present study, the pre-clinical evaluation of GUO as a potential drug for treatment of the most prevalent psychiatric disorders (anxiety and MDD) presented promising results. Furthermore, additional GUO mechanisms of action were evidenced and new perspectives were established. Thus, the data presented in this thesis support the hypothesis of the involvement of the purinergic system in mood disorders, and suggest that GUO has a potential therapeutic activity for the treatment of psychiatric disorders.

O objetivo do presente estudo foi avaliar preliminarmente a eficácia do grupo terapêutico de abordagem gestáltica no tratamento do Transtorno Depressivo Recorrente através da avaliação quantitativa dos sintomas depressivos, avaliação da qualidade de vida e adequação social. Foi um estudo aberto, exploratório, prospectivo, em pacientes que se encontravam em tratamento farmacológico para Transtorno Depressivo Recorrente, submetidos a dezesseis sessões de grupo terapêutico. Aplicou--se no início e no fim do tratamento: Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV: Transtorno do Eixo I, 17-item Hamilton Depression Rating Scale, Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey e Escala de Auto-Avaliação de Adequação Social. Sete pacientes terminaram as dezesseis semanas de tratamento. Observou-se melhora clínica em relação aos sintomas depressivos. Em relação à qualidade de vida, apresentaram melhora nos domínios da capacidade funcional; estado geral da saúde; saúde mental e dor. Perceberam-se inadequados em relação à adequação social, porém apresentaram indicadores clínicos de melhora após grupo terapêutico. Resultados sugerem que a participação no grupo terapêutico de abordagem gestáltica pode auxiliar na redução da sintomatologia depressiva, em certos domínios da qualidade de vida e em ganhos clínicos. Estudos com amostras maiores, com grupo controle e com melhor avaliação da adequação social e funcionalidade dos pacientes são necessários / The intention of this study was to make a preliminarily evaluation of the effectiveness of gestalt group therapy in the treatment of major depression through the quantitative assessment of the symptoms of depression and an assessment of quality of life and social functioning. The open study was of an exploratory nature and involved patients who were undergoing pharmacological treatment for major depression and who participated in sixteen gestalt group therapy sessions. The effectiveness of the therapeutic process was assessed by Structured Clinical Interviews at the beginning and at the end of treatment at which were applied the DSM-IV: Disorder Axis I, 17-item Hamilton Depression Rating Scale, Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey Scale and Self-Assessment of Social Adequacy. Seven patients completed the sixteen weeks of treatment. A clinical improvement in the depressive symptoms was observed. With regard to quality of life, the patients showed improvement in their physical functioning, general health, mental health and bodily pain. They considered themselves poorly adjusted to society and presented improved clinical indicators after group therapy. The results suggest that participation in gestalt group therapy can help reduce the symptoms of depression, improve some areas of quality of life and demonstrate clinical gains. Further studies with a larger sample, the use of a control group and improved assessment methods of social adequacy and functionality are needed

Objetivos: Avaliar a associação entre depressão (DSM IV) na vida adulta e trauma psicológico na infância em uma amostra clínica de pacientes do ambulatório do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Por trauma na infância considerou-se abuso sexual, maus tratos, exposição a violência e perdas, por morte ou separação da criança de seus pais, antes dos 18 anos de idade. Métodos: Em um estudo caso controle, foram avaliados pacientes deprimidos (n = 90) e pacientes não deprimidos (n = 50). Através do M.I.N.I. e M.I.N.I plus (Mini International Neuropsychiatric Interview / Brazilian Version 5.0.0.) avaliou-se a presença de depressão e comorbidades. Utilizou-se as escalas Screening Survey of Children's Exposure to Community Violence Richters & Martinez, 1993 Modified by Osofsky, 1995 and Zeannah, 1996 e a Familial Experiences Interview 1988 de Naomi Ogata para avaliar traumas na infância. Resultados: encontrou-se uma maior prevalência de abuso sexual (P = 0,018), história de maus tratos físicos por parte dos pais ou cuidadores (P = 0,005) e exposição à violência (P = 0,007) no grupo de pacientes deprimidos em relação ao grupo de pacientes não deprimidos. Quanto a perdas na infância não se encontrou diferença entre os dois grupos. Quando estas variáveis foram controladas para potenciais fatores confundidores (sexo, etnia, estado civil, doença mental na família, e renda per capita), somente a exposição a múltiplos episódios de violência e história de maus tratos físicos por parte dos pais ou cuidadores se mantiveram como variáveis independentes. Conclusões: Nossos achados, à semelhança de outras pesquisas, encontraram uma associação entre traumas psicológicos na infância e depressão na vida adulta, sugerindo que múltiplos estressores, em maior ou menor grau, na infância, se encontram associados a depressão na vida adulta.

Introdução: Estudos relatam uma maior prevalência de fatores de risco cardiovascular desfavoráveis em indivíduos com migrânea, mas os resultados são conflitantes. Objetivos: Investigar a presença de fatores de risco cardiovascular em mulheres adultas portadoras de migrânea e comparar com controles sadios. Métodos: Cinquenta e nove mulheres participaram deste estudo caso-controle. Sujeitos do estudo foram divididos em grupos de pacientes eutróficas e obesas e comparadas a grupos controle pareados por idade e índice de massa corporal. Níveis séricos de lipídios, glicemia de jejum, insulinemia, resistência à insulina, pressão arterial, tabagismo, atividade física, escore de Framingham, proteína creativa, história familiar de doenças cardiovasculares (DCV), distúrbios do sono, depressão e ângulo de fase por bioimpedância elétrica foram investigados. Resultados: As pacientes obesas com migrânea apresentaram menores valores de HDL-c do que pacientes e controles eutróficas; a resistência à insulina e a insulinemia foram relacionadas à obesidade; todas as pacientes com migrânea eram sedentárias, independentemente de seu estado nutricional; o escore de Framingham foi mais elevado em pacientes obesas com migrânea; pacientes com migrânea tiveram maiores escores de depressão; assim como curta duração do sono, especialmente as obesas. Conclusão: Resultados preliminares apontam nitidamente para sedentarismo e depressão e possíveis distúrbios do sono em pacientes com migrânea, além de plausível sobreposição de efeito da obesidade e da migrânea sobre os níveis séricos de HDL-c e escore de risco de Framingham. / Background: Studies have reported a higher prevalence of unfavorable cardiovascular risk factors amongst migraineurs, but results have been conflicting. Objective: To investigate cardiovascular risk factors in adult women with migraine and compare with health controls. Design and Methods: Fifty nine adult female probands participated in this case-control study. The study group was divided into normal weight and obese migraineurs and control groups matched by age and body mass index. Serum levels of lipids, fasting glucose, insulinemia, insulin resistance, blood pressure, smoking, physical inactivity, Framingham risk, C-reactive protein, family history of cardiovascular disease, sleep disturbances, depression and bioelectrical impedance phase angle were investigated. Results: Obese migraineurs had lower HDL-c than eutrophic controls and migraineurs, insulin resistance and insulinemia were obese-related, all migraineurs were sedentary irrespective of nutritional status, Framingham risk score was higher in obese migraineurs, migraineurs had higher depression scores and shorter sleep duration, obese migraineurs and also migraineurs taken together had worst sleep quality scores. Conclusion: Preliminary results points to marked inactivity, depression and some sleep disturbance in migraine patients, and also probably overlapped effects of obesity and migraine in HDL-c levels and 10-year Framingham general cardiovascular disease risk.