Ces dernières années, les matériaux à transition de spin (TS) ont suscité un intérêt marqué en raison de leurs applications potentielles, notamment en tant que capteurs ou dispositifs électroniques; typiquement, ces complexes présentent - via un stimulus externe (ex. : température, rayonnement) - une transition de spin réversible "Haut Spin (HS)  Bas Spin (BS)". Dans ce contexte, le travail présenté a porté sur la conception et les études magnétostructuralesde monocristaux de nouveaux systèmes FeII à TS à base de ligands 4-R-1,2,4-triazole comprenant un espaceur alkyl, en combinaison avec soit (i) des entités tétracyanométallates inorganiques ([M(CN)4]2-, M = NiII, PtII, PdII) ou (ii) des cyanocarbanions organiques spécifiques ((tcnsR')-: anions 1,1,3,3-tétracyano-2 thioalkylpropénide) - et ce afin de comprendre in fine l'origine physico-chimique de la forte coopérativité dans ces matériaux remarquables, mais aussi de rationaliser le contrôle et l’optimisation des propriétés de TS. Dans un premier temps, un nouveau sel de polymère 1D [Fe(bntrz)3][Pt(CN)4].H2O (1) - présentant une TS abrupte et une résilience exceptionnelle lors de cycles répétés de commutation - a été synthétisé; les études structurales fines - réalisées sur monocristaux - des états HS et BS ont clairement révélé l'impact des interactions à longue distance sur les propriétés de la TS dans ce système. Ensuite, la substitution de l'anion « rigide » tétracyanométallate ([Pt(CN)4]2-) par l'entité plus « flexible » (tcnset)- nous a conduit au premier exemple de complexe neutre trinucléaire à base de triazole [Fe3(bntrz)6(tcnset)6] (2) présentant une TS complète en une seule étape au-dessus de la température ambiante. La variation systématique du substituant R' de l'anion fonctionnalisé(tcnsR')- a permis l’obtention de deux nouveaux systèmes à TS, à savoir le complexe trinucléaire neutre [Fe3 (bntrz)6(tcnspr)6] (3) et le dérivé 1D [Fe3(bntrz)8(tcnsme)4].(tcnsme)2,4H2O (4), avec des caractéristiques structurales et des comportements de TS distincts. Enfin, dans le but d'évaluer précisément l'impact de différents substituants en 4ème position sur le ligand 1,2,4-triazole, deux nouveaux matériaux 3D basés sur le triazole 2-(3-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)propyl)isoindoline-1,3-dione (phtptrz) - i.e. {Fe3(μ2-phtptrz)6[μ2-Pt(CN)4]3}.C2H5OH,5.5H2O (5) et {Fe(phtptrz)[Pt(CN)4].H2O} (6) - ont été synthétisés et caractérisés; une TS en deux étapes est observée pour le composé 5, tandis que le dérivé 6 exprime un comportement paramagnétique caractéristique de l’état de spin S = 2. / In recent years, the spin-crossover (SCO) materials have attracted much interest because of their potential applications such as sensors or electronic displays; these complexes typically exhibit - via an external disturbance (e.g. temperature, radiation) - a reversible “High Spin (HS) Low Spin (LS)” spin transition. In this context, the present work has focused on the design and the magneto-structural investigations of single crystals of novel FeII SCO systems based on 4-R-1,2,4-triazole ligands including an alkyl spacer - with either (i) inorganic tetracyanometallates ([M(CN)4]2-, M = NiII, PtII, PdII) or (ii) specific organic cyanocarbanions ((tcnsR’)-: 1,1,3,3-tetracyano-2-thioalkylpropenide anions) - in order to ultimately understand the physicochemical origin of the strong cooperativity in such striking materials, but also to rationalize the tuning of the SCO properties. At first, a new 1D polymer [Fe(bntrz)3][Pt(CN)4].H2O (1) salt - exhibiting an abrupt spin transition and an exceptional resilience upon repeated switching - has been synthesized; the accurate single crystal investigations of both HS and LS states of the latter clearly revealed the impact of the longrange interactions on SCO properties in this system. Then, the substitution of the ‘rigid’ [Pt(CN)4]2- tetracyanometallate anion by the more ‘flexible’ (tcnset)- entity lead us to the first example of triazole-based SCO FeII trinuclear neutral complex [Fe3(bntrz)6(tcnset)6] (2) exhibiting a complete one-step spin transition above room temperature. The systematic variation of the R’ substituent from the functionalized (tcnsR’)- anion resulted in two new FeII SCO systems, i.e. the neutral trinuclear complex [Fe3(bntrz)6(tcnspr)6] (3) and the 1D [Fe3(bntrz)8(tcnsme)4](tcnsme)2.4H2O (4) derivative, with distinct structural characteristics and SCO behaviours. Finally, with the purpose to further evaluate the impact of different substituents at the 4th position onto 1,2,4-triazole ligand, two new 3D materials based on the functionalised triazole 2-(3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)propyl)isoindoline-1,3-dione (phtptrz) - {Fe3(μ2-phtptrz)6[μ2-Pt(CN)4]3}.C2H5OH,5.5H2O (5) and {Fe(phtptrz)[Pt(CN)4].H2O} (6) - have been synthesized and characterized; a two-step SCO behaviour is observed only in 5, while 6 shows a characteristic paramagnetic behavior.

La protéine farnésyltransférase (FTase) est une métalloenzyme à zinc catalysant le transfert d’une chaîne farnésyle provenant du pyrophosphate de farnésyle (FPP) sur le résidu cystéine de certaines protéines possédant un motif CaaX C-terminal où C est la cystéine farnésylée, a est un acide aminé aliphatique et X est Ser, Ala, Gln ou Met. Une fois additionné, le groupement farnésyle fait office de point d’ancrage rendant possible la fixation des protéines à la membrane cellulaire et de guide moléculaire facilitant la liaison de ces protéines prénylées à d’autres protéines. D’abord étudiée en oncologie, la FTase constitue aujourd’hui une cible potentielle pour la thérapie antiparasitaire qui manque cruellement de médicaments suite à l’apparition de phénomènes de résistance. La nécessité d’améliorer les thérapies existantes ouvre la voie de recherches innovantes pour trouver de nouvelles molécules bioactives.Lors de ces travaux de thèse, les deux stratégies de recherche pratiquées en chimie médicinale ont été utilisées.La première approche a consisté à synthétiser des analogues bisubstrats 1,2,3-triazoles pouvant se lier à la fois sur le site de liaison de la protéine et sur celui du FPP. Cette approche rationnelle a aussi permis d’ébaucher une synthèse monotope de triazoles 1,5-disubstitués à partir d’amines primaires. L’approche par criblage constitue la deuxième méthode de recherche de nouveaux inhibiteurs. Dans ce contexte, la chimiothèque de l’ICSN a été criblée et deux composés de type 3-arylthiophène ont révélé de bonnes activités et une structure originale dans l’inhibition de la FTase. Ainsi, des travaux de relations structure-activité ont été réalisés pour moduler les différentes positions du thiophène et la nature de l’hétérocycle central.Ce travail nous a permis d’élaborer une librairie de plus d’une centaine de composés. L’évaluation biologique de ces analogues sur FTases isolées humaine et de T. brucei et sur parasites T. brucei et P. falciparum a révélé des molécules particulièrement intéressantes et prometteuses. / Protein farnesyltransferase (FTase) is a zinc metalloenzyme which catalyzes the transfer of a farnesyl chain from farnesyl pyrophosphate (FPP) to the cysteine residue of some proteins possessing a C-terminal CaaX moiety where C is the farnesylated cysteine, a is an aliphatic amino-acid and X is Ser, Ala, Gln or Met. Once attached, the farnesyl group serves as anchors for fixing proteins to cell membrane and as molecular handles for facilitating binding of these prenylated proteins to other proteins.First studied in oncology, FTase constitutes nowadays a potential target for antiparasitic therapies, where drugs are missing due to the appearance of resistance phenomena. The necessity to improve the existing therapies paves the way of innovating researches to find new bioactive molecules.During this Ph.D work, two strategies of research used in medicinal chemistry were performed.The first approach consisted in the synthesis of bisubstrate analogues with a 1,2,3-triazole core deviced to tie up both to the protein and the FPP binding sites. This rational approach also allowed to draft a one-pot synthesis of 1,5-disubstituted triazoles from primary amines.The screening approach was the second strategy to search for new inhibitors. For this purpose, ICSN chemical library was screened and two 3-arylthiophene compounds disclosed good activities and an original scaffold for FTase inhibition. Therefore, a structure-activity relationship study was carried out to modulate the different positions of the thiophene and the nature of the central heterocycle.This work allowed us to create a above-hundred-molecule library. The biological evaluation of these analogues on human and T. brucei isolated FTase and on T. brucei and P. falciparum parasites revealed particularly interesting and promising molecules.

La plupart des bactéries vivent en communautés organisées, appelées biofilms, augmentant leur résistance aux traitements antibiotiques. Ainsi, la formation de biofilms sur les organes et matériels médicaux est considérée comme la cause de la majorité des infections bactériennes. Il est alors important de trouver des traitements pour empêcher ou perturber la formation de ces biofilms. Il a été proposé que les porines de P. Stuartii, Omp-Pst1 et Omp-Pst2, peuvent s’auto-assembler via un steric-zipper, étape responsable du développement initial du biofilm. Ainsi, notre objectif est de synthétiser des inhibiteurs d’interactions entre porines pour limiter ce contact intercellulaire. Nous avons développé des molécules peptidomimétiques basées sur la séquence LGNYR, active dans les deux porines. Pour cela, des réactions de chimie click sur phase solide ont été mises en oeuvre afin de synthétiser des analogues de cette séquence, comme la CuAAC pour introduire un motif triazole, dans une position variable au sein du peptide. Nous avons ainsi développé une méthode rapide et efficace afin de réaliser cette réaction par l’utilisation d’un catalyseur cuivre(I)-N-hétérocyclique carbène stable à l’air. Similairement, de nouvelles conditions ont aussi été mises au point en phase solide afin d’obtenir régiosélectivement des peptides comportant un motif isoxazole 3,4- ou 3,5-disubstitué, par la réaction entre un alcyne et un oxyde de nitrile. Ces cycloadditions 1,3-dipolaires nous ont ainsi permis d’obtenir une première librairie de peptidotriazoles et de peptidoisoxazoles. Il sera enfin possible d’étudier les biofilms grâce à la synthèse de sondes fluorescentes basées sur les inhibiteurs montrant de fortes affinités avec la cible, couplées à un fluorophore dérivé de coumarine. / In the environment, most of bacteria live as organized communities, known as biofilms, enhancing their resistance to antibiotic treatments. Thus the formation of biofilms on organ and indwelling medical devices is considered to cause the majority of bacterial infections in the human body. Thus, to enhance antibiotics efficacy, there is a high need to find treatments to prevent or disrupt biofilm formation. It has been proposed that P. stuartii porins, Omp-Pst1 and Omp-Pst2, can self-associate through a steric zipper, being responsible for the initial development of biofilms. Thus, our objective is to synthesize porin’s self-matching interactions (PSMI) inhibitors to counterfeit this intercellular contact. We developed peptidomimetic molecules based on the LGNYR sequence, that have shown to be active in both porins. Then we used click chemistry to synthesize on solid phase analogues of this sequence, as the solid phase Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) to introduce a triazole moiety into the peptide chain at different positions. We thus developed a fast and efficient method to perform this reaction using a stable copper(I)-N-heterocyclic carbene catalyst. Similarly, new conditions were developed on solid phase to synthesize regioselectively peptides containing a 3,4- or 3,5-disubstituted isoxazole moiety, through the reaction between an alkyne and a nitrile oxide. These 1,3-dipolar cycloadditions allowed us to developed a first library of peptidotriazoles and peptidoisoxazoles. We also obtained fluorescent probes based on the inhibitors showing higher affinity for the target as tools to study biofilm formation.

Ce mémoire décrit les résultats d'une étude conçue pour tester l'efficacité d'une approche particulière visant à étudier le mécanisme de la fonctionnalisation des hétéroatomes C dans les liaisons C-H catalysée par les composés des métaux de transition. L'approche en question consiste à examiner les réactivités d'une famille de complexes nickelacycliques sélectionnés pour servir de système modèle pour les intermédiaires postulés être générés in situ lors de protocoles de fonctionnalisation C−H appelés « one-pot » (en une seule étape). Ainsi, les complexes nickelacycliques susmentionnés, y compris les complexes dimériques κC, κP-{2-OPR2,4-R’-C6H4}2Ni2(μ-Br)2 et leurs adduits acétonitrile monomères κC, κP-{2-OPR2,4-R’-C6H4}Ni(Br)(NCMe), obtenus par nickelation C−H des arylphosphinites, R2P(OAr), ont été traités avec des substrats appropriés possédant une liaison faible/labile telle que des liaisons simples N–O et N–N pour déterminer si la rupture des liaisons cibles mènerait à une coupure C–O ou C–N. En tant que substrats pour les couplages C–O, nous avons testé les réactivités des hydroxylamines (PhCH2)2NOH et (CH3CH2)2NOH, en plus du substrat protégé par le benzyle PhCH2ONH2. Les réactivités observées entre ces substrats et les complexes nickelacycliques modèles susmentionnés ont révélé trois schémas distincts influencés par la nature du complexe de nickel, le solvant utilisé dans la réaction et le substrat spécifique utilisé. Premièrement, pour le substrat protégé par le benzyle PhCH2ONH2, le résultat implique la formation directe d'adduits liés à l'azote avec tous les complexes de nickel testés. Deuxièmement, le complexe dimérique non-substitué (R’ = H) réagit avec (CH3CH2)2NOH et (PhCH2)2NOH dans CH2Cl2, produisant l'amine oxyde zwitterionique κC, κP-{2-OPR2-C6H5}Ni{κO-ONH(CH3CH2)2}Br et l'aminooxyde bidente (i-R2POPh)Ni{κO,κN-ON(CH2Ph)2}Br, respectivement. Enfin, la réaction parallèle de complexes de nickel substitués (R’ = Cl, OMe, NMe2) avec des hydroxylamines fournit des adduits à base d'imines résultant de la déshydratation de (CH3CH2)2NOH et (PhCH2)2NOH. Cette dernière réactivité atteint des résultats optimaux en acétonitrile, bien qu'elle se manifeste également dans une moindre mesure en C6D6 si la réaction se poursuit pendant plus de 24 heures. Divers scénarios mécanistiques ont été explorés pour élucider la transformation observée des hydroxylamines en imines, tous indiquant deux voies mécanistiques possibles. Le mécanisme le plus en évidence est l'attaque nucléophile sur l'acétonitrile coordonné, résultant en une déshydratation nette de l'hydroxylamine avec l'élimination de la molécule d'acétamide. Dans l'ensemble, cette étude a montré que cette réaction peut également se produire par des voies radicalaires pour lesquelles la coordination de l'acétonitrile au nickel n'est pas nécessaire. S'appuyant sur les résultats décrits ci-dessus, nous avons réalisé une autre étude de réactivité entre les complexes nickelacycliques susmentionnés et les hydroxylamines en conjonction avec des oxydants, en utilisant spécifiquement le TEMPO (2,2,6,6-tétraméthyl-1-pipéridinyl-N-oxyde). Cette investigation a donné naissance à une série de nouveaux complexes Ni-TEMPOH, où TEMPOH représente le 2,2,6,6-tétraméthyl-1-pipéridinyl-N-hydroxyde. Ces composés intrigants nous ont offert l'occasion unique d'explorer leur chimie de coordination avec divers nucléophiles, comme expliqué dans le chapitre 4. Cette étude a montré que le complexe Ni-TEMPOH peut être obtenu par deux voies distinctes : 1) en convertissant le TEMPO en TEMPOH avant de réagir avec le précurseur dimérique, et 2) en formant un complexe zwitterionique par réaction du dimère avec l'hydroxylamine, suivi du traitement avec le TEMPO. Les investigations de réactivité mettent en évidence que le MeCN déplace efficacement la fraction TEMPOH des complexes Ni(II)-TEMPOH, tandis que des ligands plus volumineux tels que le PPh3 et le DMSO échouent à montrer une réactivité similaire. Cela souligne le rôle crucial des considérations stériques dans la détermination de la réaction de substitution de ce complexe spécifique. De plus, l'étude révèle qu'en réagissant ces complexes avec d'autres nucléophiles tels que la morpholine et l'imidazole, des produits correspondants sont générés, notamment un adduit de morpholine et un complexe bis-imidazole, respectivement. L'analyse RMN du complexe bis-imidazole montre qu'en solution, il existe sous forme de complexes mono-imidazole, ce qui indique qu'un processus d'échange pourrait avoir lieu en solution. Fait intéressant, un aspect supplémentaire de cette recherche implique des tentatives d'oxydation du complexe Ni(II)-TEMPOH en utilisant l'AgOCOCF3. Ce processus conduit au remplacement du Br par l'OCOCF3, donnant ainsi un complexe acétate. En plus des enquêtes précédentes concernant les hydroxylamines, nous avons examiné le potentiel de couplage C–N du 4-amino-4H-1,2,4-triazole comportant des liaisons N–N simples lorsqu'il est réagi avec nos complexes nickelacycliques. Bien que nous ayons détecté des indications d'une voie de décomposition qui pourrait impliquer la rupture de la liaison N–N, cette réactivité est un élément mineur dans le panorama de réactivité observé, la voie principale conduisant à la formation de simples adduits du substrat triazole. En conséquence, nous avons réussi à isoler à la fois des adduits mononucléaires, à savoir {κP,κC-(i-Pr)2PO-Ar}Ni(Br)(κN-4-amino-4H-1,2,4-triazole), et des adduits dinucléaires à pont triazole, spécifiquement [{κP,κC-(i-Pr)2PO-Ar}Ni(Br)}2(μ,κN,κN-4-amino-4H-1,2,4-triazole). En utilisant la surveillance par RMN à température variable des réactions impliquant les précurseurs de nickel et le substrat triazole, nous avons révélé que les nouveaux adduits triazoles s'engagent dans un processus d'échange dynamique. L'analyse des données de RMN a révélé que les adduits triazoles mononucléaires et dinucléaires sont impliqués dans des équilibres dynamiques avec leurs adduits correspondants d'acétonitrile. Une observation intéressante émerge : les espèces cristallines récupérées dans la solution sont systématiquement soit les adduits triazoles mononucléaires, soit les adduits triazoles dinucléaires, jamais les deux simultanément. De plus, il semble que le choix de l'adduit optimal pour la cristallisation dépend du précurseur spécifique utilisé. Les précurseurs [{κP,κC-(i-Pr)2PO-C6H4}Ni(μ-Br)]2 et [{κP,κC-(i-Pr)2PO-(4-MeO-C10H5)}Ni(μ-Br)]2 produisent exclusivement des produits mononucléaires, tandis que [{κP,κC-(i-Pr)2PO-(5-OMe-C6H3)}Ni(μ-Br)]2, [{κP,κC-(i-Pr)2PO-(5-Cl-C6H3)}Ni(μ-Br)]2, et [{κP,κC-(i-Pr)2PO-(C10H6)}Ni(μ-Br)]2 produisent exclusivement les produits dinucléaires. / This thesis describes the results of a study designed to test the effectiveness of a particular approach for probing the mechanism of transition metal-catalyzed C-heteroatom functionalization of C–H bonds. The approach in question involves examining the reactivities of a family of nickelacyclic complexes selected to serve as a model system for intermediates postulated to be generated in-situ during so-called one-pot C–H functionalization protocols. Thus, the said nickelacyclic complexes, including the dimeric complexes κC,κP-{2-OPR2,4-R’-C6H4}2Ni2(μ-Br)2 and their monomeric acetonitrile adducts κC,κP-{2-OPR2,4-R’-C6H4}Ni(Br)(NCMe), which were obtained via the C–H nickelation of arylphosphinites, were treated with suitable substrates possessing a weak/labile bond such as N–O and N–N single bonds to see if rupture of the target bonds would lead to C–O or C–N coupling. As substrates for studying C–O coupling reactions, we tested the reactivities of the hydroxylamines (PhCH2)2NOH and (CH3CH2)2NOH in addition to the benzyl protected substrate PhCH2ONH2. The reactivities observed between these substrates and the above-mentioned model nickelacyclic complexes revealed three distinct patterns influenced by the nature of the Ni complex, the solvent employed in the reaction, and the specific substrate used. Firstly, for the benzyl-protected substrate PhCH2ONH2, the outcome involves straightforward formation of N-bound adducts with all Ni complexes tested. Secondly, the unsubstituted dimeric complex (R’ = H) reacts with (CH3CH2)2NOH and (PhCH2)2NOH in CH2Cl2 to give the zwitterionic amine oxide κC,κP-{2-OPR2-C6H5}Ni{κO-ONH(CH3CH2)2}Br and the bidentate aminoxide (i-R2POPh)Ni{κO,κN-ON(CH2Ph)2}Br, respectively. Lastly, the parallel reaction of substituted Ni complexes (R’ = Cl, OMe, NMe2) with hydroxylamines furnishes imine-based adducts originating from the dehydration of (CH3CH2)2NOH and (PhCH2)2NOH. This latter reactivity attains optimal results in acetonitrile, although it also manifests to a lesser extent in C6D6 if the reaction proceeds for over 24 hours. Various mechanistic scenarios have been explored to elucidate the observed transformation from hydroxylamines to imines, all of which indicate two possible mechanistic pathways. The most prominent mechanism is the nucleophilic attack on coordinated acetonitrile resulting in net dehydration of hydroxyl amine with elimination of acetamide molecule. Overall, this study showed that this reaction can also proceed through radical pathways for which coordination of acetonitrile to nickel is not necessary. Building upon the findings described above, we carried out another reactivity study between the nickellacyclic complexes mentioned above and hydroxylamines in conjunction with oxidants, specifically employing TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl-N-oxyl). This investigation yielded a series of new Ni-TEMPOH complexes, where TEMPOH stands for 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl-N-hydroxy. These intriguing compounds have afforded us a unique opportunity to delve into their coordination chemistry with diverse nucleophiles, as elucidated in chapter 4. This study showed that the Ni-TEMPOH complex can be accessed through two distinct pathways: 1) converting TEMPO to TEMPOH prior to reacting with the dimeric precursor, and 2) forming a zwitterionic complex through the reaction of the dimer with hydroxylamine, subsequently treated with TEMPO. Reactivity investigations highlight that MeCN effectively displaces the TEMPOH moiety from the Ni(II)-TEMPOH complexes, while bulkier ligands such as PPh3 and DMSO fail to exhibit similar reactivity. This underscores the pivotal role of steric considerations in determining the substitution reaction of this specific complex. Furthermore, the study reveals that treating these complexes with other nucleophiles such as morpholine and imidazole, the corresponding charge-neutral mono(morpholine) adduct and cationic bis-imidazole adduct. NMR analysis of the latter complex indicates that in solution it exists as a mono-imidazole adduct undergoing exchange processes in solution. Interestingly, an additional facet of this research involves attempts to oxidize the Ni(II)-TEMPOH complex using AgOCOCF3. This process leads to the replacement of Br with OCOCF3, yielding an acetate complex. In addition to the above investigations involving hdroxylamines, we have examined the C–N coupling potential of 4-Amino-4H-1,2,4-triazole featuring N–N single bonds when reacted with our nickelacyclic complexes. Although we have detected indications of a decomposition pathway that could involve N–N bond cleavage, this reactivity is a minor element within the broader reactivity landscape observed, the primary route leading to the formation of simple adducts of the triazole substrate. As a result, we have isolated both mononuclear adducts, namely {κP,κC-(i-Pr)2PO-Ar}Ni(Br)(κN-4-amino-4H-1,2,4-triazole), and triazole-bridged dinuclear adducts, specifically [{κP,κC-(i-Pr)2PO-Ar}Ni(Br)}2(μ,κN,κN-4-amino-4H-1,2,4-triazole). By employing variable temperature NMR monitoring of the reactions involving the Ni precursors and the triazole substrate, we unveiled that the newly formed triazole adducts engage in a dynamic exchange process. Analysis of the NMR data revealed that both mono- and dinuclear triazole adducts are engaged in dynamic equilibria with their corresponding acetonitrile adducts. Interestingly, a noteworthy observation emerges: the crystalline species retrieved from the solution are consistently either the mononuclear or the dinuclear triazole adduct, never both simultaneously. Moreover, it appears that the selection of the favored adduct for crystallization is contingent upon the specific precursor used. Precursors [{κP,κC-(i-Pr)2PO-C6H4}Ni(μ-Br)]2 and [{κP,κC-(i-Pr)2PO-(4-MeO-C10H5)}Ni(μ-Br)]2 exclusively yield mononuclear products, whereas [{κP,κC-(i-Pr)2PO-(5-OMe-C6H3)}Ni(μ-Br)]2, [{κP,κC-(i-Pr)2PO-(5-Cl-C6H3)}Ni(μ-Br)]2, and [{κP,κC-(i-Pr)2PO-(C10H6)}Ni(μ-Br)]2 exclusively yield the dinuclear products.

Le polyéthylène (PE) est omniprésent dans notre vie de tous les jours et ce principalement car il présente des propriétés thermiques et mécaniques qu'on ne retrouve pas d'autres polymères. Cependant, sa très faible réactivité chimique fait qu'il est difficile de l'incorporer dans des architectures macromoléculaires plus complexes qui pourraient profiter de ses propriétés uniques. La modification de polymères fonctionnels en extrémité de chaîne par des réactions de couplage efficaces est un outil très utilisé pour la conception d'architectures macromoléculaires. Parmi les différentes réactions envisageables, la réaction de cyclo-addition 1,3 dipolaire de Huisgen entre un azoture et un alcyne est très utilisée dans le domaine de la science des polymères pour lier des polymères entre eux. Une autre méthode performante est le couplage par une réaction d'addition de type hétéro Diels-Alder (HDA) entre un diène et un dithioformate. L'objectif de ce travail de thèse est dans un premier temps d'identifier un système de polymérisation catalytique de l'éthylène qui permette de synthétiser du polyéthylène de masse molaire variable et comportant à une extrémité une fonction réactive. Puis cette extrémité réactive est mise à profit dans des réactions de couplage efficaces comme celles mentionnées plus haut pour la synthèse d'architectures macromoléculaires incorporant des segments de PE

La production de membranes échangeuses de protons (PEM) robustes et présentant une conductivité élevée est essentielle pour le développement à grande échelle de dispositifs de stockage et de conversion de l’énergie tels que les piles à combustible (PEMFC) et les électrolyseurs (PEMWE). Ces travaux de thèse portent sur la préparation et la caractérisation de membranes composites préparées à partir d’acide perfluorosulfonique, à chaine latérale courte (SSC-PFSA), de type Aquivion®, et de fibres de polymères obtenues par filage électrostatique. Cette dernière technique permet de préparer des matériaux fibreux à porosité élevée, caractérisés par la présence de fibres de diamètres sub-micrométriques, et pouvant être utilisés comme renfort mécanique des membranes ionomères. Le polysulfone a été retenu comme constituant des fibres étant donné ses stabilités mécanique et chimique élevées d’une part et pour la possibilité de modifier ses propriétés physico-chimiques par fonctionnalisation, d’autre part. Ces membranes comportant une distribution homogène des nanofibres dans toute leur épaisseur ont été préparées à partir d’un procédé d’imprégnation Des membranes renforcées, Aquivion®-PSU, basées sur un PFSA dont le poids équivalent (EW) varie entre 700 et 870 g.mol-1 et dont la concentration massique de fibres varie entre 5 et 18 %, ont été préparées. Les membranes renforcées sont caractérisées par des faibles gonflements volumique et surfacique et par une rigidité plus élevée en comparaison des membranes non renforcées de même EW. La perméabilité a l’hydrogène a engluement été réduite. Les améliorations en terme de propriétés mécaniques et dimensionnelles n’ont pas amené à une diminution significatif de la conductivité protonique, qui été maintenue aux mêmes valeurs des membranes non renforcée. Les assemblage membrane-électrode (AME) préparés à partir de ces membranes composites ont montré des caractéristiques i/V intéressantes et prometteuses (1.76 V à 2 A/cm²).Des Polysulfones fonctionnalisés avec le 1,2,3 triazole portant des groupements alkyle ou aryle ont été préparés par une voie de synthèse rapide et a haute rendement assistée par micro-ondes. Les nanofibres electrofilées de PSU fonctionnalisé avec le 4-ethyl-1,2,3-triazole (PSUT), avec un degré de fonctionnalisation en espèce triazole de 0.3 et 0.9 par unité répétitive de PSUT ont été intégrées à une matrice Aquivion®. L’objectif de ces travaux est d’améliorer la stabilité mécanique des membranes composites à partir des interactions acido-basiques PFSA-PSUT (réticulation ionique). Les membranes Aquivion®-PSUT sont caractérisées par une rigidité, une dureté et une ductilité plus élevées en comparaison des membranes Aquivion® renforcées par les fibres de PSU non fonctionnalisées. Une diminution du gonflement volumique et surfacique a également été observée sans perte de la conductivité jusqu’à une concentration massique de fibres de 12 %. Les AME préparés à partir de membranes renforcées Aquivion®-PSUT (12%) sont caractérisés par les mêmes propriétés courant/tension, en monocellule de pile à combustible fonctionnant à 80 °C et 100 % d’humidité relative, que ceux préparés à partir d’Aquivion®. / The preparation of highly proton conducting and durable proton exchange membranes (PEM) for low temperature fuel cells (PEMFC) and electrolysers (PEMWE) is crucial for the large scale application of these energy conversion/storage devices. This PhD thesis focuses on the preparation and characterisation of composite membranes based on highly conducting Aquivion® short side chain perfluorosulfonic acid (PFSA) and polymer fibres obtained by electrospinning. This technique allows the preparation of highly porous mats of fibres with sub-micrometric diameters that can act as an efficient mechanical reinforcement for ionomer membranes. The chosen polymer is the mechanically robust and chemically stable polysulfone (PSU), which can also been functionalised to modify its physico-chemical properties. Reinforced PEM with fibres homogeneously dispersed through the entire membrane cross-section have been realised by a fast and efficient impregnation process.Aquivion®-PSU reinforced membranes based on PFSA with equivalent weight (EW) ranging from 700 to 870 g mol-1 and fibre loading ranging from 5 to 18 wt% have been prepared. They showed reduced volume and area swelling and higher stiffness with respect to non-reinforced membranes with the same EW. The hydrogen crossover was also reduced. The improvement in mechanical and dimensional properties was not detrimental for the in-plane proton conductivity that was kept at the same value of non-reinforced membranes. Membrane-electrode assemblies (MEA) based on these composite PEM show promising i/V characteristics in PEMWE (1.76 V at 2 A cm-2).Polysulfones functionalised with 1,2,3-triazole bearing alkyl and aryl ring substituents have been synthesized by a fast and high-yield chemical route involving the azide-alkyne cycloaddition reaction assisted by microwaves as last step. Electrospun nanofibers of polysulfone functionalised with 4-epthyl-1,2,3-triazole (PSUT) with a degree of functionalisation of 0.3 and 0.9 triazole moiety per PSUT repeat unit have been embedded into the Aquivion® matrix. The aim of this study was to further improve the mechanical properties of the membrane by PFSA-PSUT acid-base interactions (ionic crosslinking). Aquivion®-PSUT membranes showed enhanced mechanical stiffness, toughness and ductility with respect to Aquivion® membranes reinforced with the non-functionalised polymer with the same EW and fibre loading. Reduced volume and area swelling have also been observed with no drop of proton conductivity until a fibre loading of (12 wt%). MEA based on Aquivion®-PSUT reinforced membrane with 12 wt% fibre loading showed identical fuel cell polarisation curve with respect to a MEA based on Aquivion® at 80 °C and 100 % of relative humidity (RH).

O tratamento de sementes tem como objetivo tradicional erradicar ou reduzir os fungos associados às sementes, além de protegê-las de patógenos presentes no solo. Algumas doenças que ocorrem na parte área das plantas podem ser manejadas através do tratamento das sementes com produtos sistêmicos. Essa forma de controle tem sido utilizada há muitos anos, visando o controle de fungos biotróficos em arroz e trigo. A ferrugem asiática da soja é a principal doença que ataca a cultura, a qual necessita de ferramentas eficientes para seu manejo. O objetivo desta dissertação foi verificar a contribuição do tratamento de sementes de soja com produtos fitossanitários no manejo da ferrugem asiática. Desta forma, produtos fitossanitários foram aplicados às sementes de soja em diferentes doses, a fim de se verificar os efeitos fitotóxicos sobre sementes e plântulas que eventualmente fossem causados pelos mesmos. As maiores doses não fitotóxicas de cada tratamento foram selecionadas, novamente aplicadas às sementes e distribuídas em campo experimental, onde se verificou o efeito do tratamento das sementes isoladamente ou com a aplicação foliar de fungicidas foliares, no manejo da ferrugem asiática da soja. Ciproconazol + azoxistrobina (10,0 + 25,0g i.a./100kg de sementes), difenoconazol (50,0), epoxiconazol (2,5), fluquinconazol (50,0), flutriafol (10,0), flutriafol TS (5,0), flutriafol + tiofanato metílico (10,0 + 50,0), tebuconazol (10,0), tebuconazol + trifloxistrobina (10,0 + 5,0), tetraconazol (10,0), triticonazol (25,0), acibenzolar-S-methyl (50,0) e pó de rocha (2,0) não apresentaram fitotoxicidade e foram comparados em campo. Ciproconazol + azoxistrobina (25,0 + 10,0g i.a./100kg de sementes) e epoxiconazol (2,5) diminuíram a emergência das plântulas de soja em campo. No ensaio somente com tratamento de sementes, sem aplicação de fungicida foliar, tebuconazol e tebuconazol + trifloxistrobina diminuíram a ferrugem asiática em plantas de soja. Quando se integrou a pulverização foliar de fungicidas, fluquinconazol, tebuconazol e tebuconazol + trifloxistrobina, diminuíram a severidade da ferrugem asiática da soja. Apesar de não aumentar o rendimento da cultura, o tratamento de sementes pode contribuir no manejo da ferrugem asiática da soja, mantendo a segurança e o rendimento do produtor. / Seed treatment has as traditional objective to eradicate or to reduce fungi associated with seeds and to protect them from soilborne pathogens. Some diseases that occur in the aerial part of plants may be managed through seed treatment with systemic products. This kind of control has been used for many years, aiming the control of biotrophic fungi in rice and wheat. Soybean\'s asian rust is the main disease that attacks the culture, which needs efficient tools for its management. The objective of this study was to verify the contribution of soybean seed treatment with phytosanitary products in the management of asian rust. In this case, phytosanitary products were applied to soybean seeds in different doses, aiming to verify the phytotoxicity effects onto seeds and seedlings that eventually would be caused by these products. The highest non phytotoxic doses of each treatment were selected, applied again to seeds and these were distributed on experimental field, where it was verified the effect of each seed treatment with and without foliar application of fungicides, in the management of soybean\'s asian rust. Ciproconazol + azoxystrobin (10,0 + 25,0g a.i./100kg of seeds), difenoconazol (50,0), epoxiconazol (2,5), fluquinconazole (50,0), flutriafol (10,0), flutriafol TS (5,0), flutriafol + thiophanate-methyl (10,0 + 50,0), tebuconazole (10,0), tebuconazole + trifloxystrobin (10,0 + 5,0), tetraconazole (10,0), triticonazole (25,0), acibenzolar-S-methyl (50,0) and rock powder (2,0) did not present phytotoxicity and were compared in field. Ciproconazol + azoxystrobin (25,0 + 10,0g a.i./100kg of seeds) and epoxiconazol (2,5) decreased the seedling\'s emergency in field. In the experiment with only seed treatment, with no foliar fungicide application, tebuconazole and tebuconazole + trifloxystrobin decreased asian rust in soybean plants. When the application of foliar fungicide was integrated, fluquinconazole, tebuconazole and tebuconazole + trifloxystrobin the asian rust severity decreased. Despite there was no increase in the culture yield, seed treatment can contribute in asian rust´s management, increasing the safety an the revenue of the producer.

No capítulo 1 apresentamos uma síntese eficiente de compostos 5-organoteluro-1H- 1,2,3-triazóis realizada via reação de cicloadição [3+2] entre azidas orgânicas e alquinos substituídos com organotelúrio. Além disso, os 5-organoteluro-1H-1,2,3-triazóis foram funcionalizados na posição 5 do anel triazólico por reação de acoplamento cruzado de Sonogashira. A regioquímica dos produtos de cicloadição foram descritas com base em experimentos de RMN, cálculos teóricos e cristalografia de raio-x. Apresentamos uma proposta mecanística para a cicloadição mediada por cobre, baseada em experimentos de espectrometria de massas de alta resolução. No capítulo 2, investigamos a eficiência de reações one-pot com indol, cloreto de oxalila e diferentes nucleófilos para obtermos derivados do indol-3-glioxila em condições adequadas. Do mesmo modo, envolvendo a adição de azidas orgânicas, levando à síntese de indol-3-glioxil-1,2,3-triazóis, os produtos foram obtidos com rendimentos que variaram de 59 a 85%. / In chapter 1 we present an efficient synthesis of 5-organotelluro-1H-1,2,3-triazole compounds that was accomplished via the [3+2]-cycloaddition reaction of organoazides and organotelluro alkynes. Additionally, 5-organotelluro-1H-1,2,3-triazoles were readily functionalized at the 5-position via the Sonogashira cross-coupling reaction, leading to highly functionalised triazoles. The regiochemistry of the products was assessed by bidimensional NMR experiments, theoretical calculations and x-ray crystallography. We presented a mechanistic proposal for the cycloaddition mediated by copper, based on high resolution mass spectrometry experiments. In chapter 2 we investigated a general and efficient reaction of indole with oxalyl chloride and nucleophiles providing indole-3-glyoxyl derivatives which has been developed in mild conditions. In the same fashion, the other reaction involved the addition of organic azides leading to the synthesis of indole-3-glyoxyl-1,2,3-triazoles, which proceeds smoothly generating the products in moderate to high yields.

La ghréline est une hormone de 28 acides aminés, synthétisée principalement par l'estomac. D'abord identifiée comme un sécretagogue de l'hormone de croissance, elle joue également un rôle central dans la prise alimentaire, la glycémie ainsi que dans certains processus liés à l'addiction. Ces effets sont médiés par un récepteur couplé aux protéines G : le GHS-R1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor). Ce récepteur possède une activité constitutive élevée et un réseau de signalisation intra-cellulaire relativement complexe via l'activation de β-arrestines et de différentes isoformes de protéines G (Gq, Gi/o, G12/13). Compte tenu de ces multiples effets, les ligands du GHS-R1a présentent un intérêt thérapeutique certain.Cette thèse est consacrée au développement d'antagonistes et d'agonistes inverses du hGHS-R1a, dont la structure est basée sur le motif 1,2,4-triazole 3,4,5-trisubstitué. Grâce à une étude successive des différents substituants de cette plateforme peptido-mimétique nous avons identifié des antagonistes d'affinités nanomolaires ainsi que des agonistes inverses possédant une efficacité significative. Ces composés paraissent donc être des candidats intéressants pour des études in vivo sur des modèles de prise alimentaire ou d'addiction. D'autre part, une étude pharmacologique sophistiquée, menée sur nos composés, a démontré qu'il est possible d'obtenir des ligands biaisés sur la base du motif triazole. Ces résultats fournissent de nouvelles informations sur la sélectivité fonctionnelle du GHS-R1a. Ainsi, associés à des études in vivo complémentaires, ces données pourraient être précieuses pour la conception de nouveaux médicaments possédant des effets secondaires limités. / Ghrelin is a hormone of 28 amino acids, mostly synthesized in the stomach. Firstly identified as a growth hormone secretagogue, this peptide is also involved in food intake, blood glucose and in some processes related to addiction. Ghrelin effects are mediated by a G protein-coupled receptor: GHS-R1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor). This receptor has a high constitutive activity and a complex intra-cellular signaling network via the activation of β-arrestin and different isoforms of G protein (Gq, Gi / o, G12 / 13). Given these multiple effects, ligands of GHS-R1a have a therapeutic interest.This thesis is devoted to the development of antagonists and inverse agonists of hGHS-R1a whose structure is based on the 3,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazole scaffold. Thanks to a successive study of the various substituents of the peptidomimetic platform we identified antagonists with nanomolar affinity and inverse agonists with a significant efficiency. These compounds appear to be attractive candidates for in vivo studies on food intake or addiction models. On the other hand, a sophisticated pharmacological study, conducted on our compounds, has demonstrated that it is possible to obtain biased ligands based on the triazole motif. These results provide new informations about the functional selectivity of GHS-R1a. Thus, these data, combined with additional in vivo studies, could be useful for the design of new drugs with limited side effects.

Two classes of C5 azido-modified pyrimidine nucleosides were synthesized and explored as radiosensitizers. The 5-azidomethyl-2'-deoxyuridine (AmdU) was prepared from thymidine and converted to its cytosine counterpart (AmdC). The 5-(1-azidovinyl) modified 2'-deoxyuridine (AvdU) and 2'-deoxycytidine (AvdC) were prepared employing regioselective Ag-catalyzed hydroazidation of 5-ethynyl pyrimidine substrates with TMSN3. AmdU and AmdC were converted to 5'-triphosphates AmdUTP and AmdCTP, and incorporated into DNA-fragments via polymerase-catalyzed reaction during DNA replication and base excision repair. Radiation-mediated prehydrated electrons formed in homogeneous aqueous glassy (7.5 M LiCl) systems in the absence of oxygen at 77 K led to site-specific formation of π-type aminyl radicals (RNH•) from AmdU, AmdC, AvdU, and AvdC. The ESR spectral studies and DFT calculations showed RNH• undergo facile conversion to thermodynamically more stable σ-type iminyl radicals, R=N•. For AmdU, conversion of RNH• to R=N• was bimolecular involving α-azidoalkyl radical as intermediate; however, for AvdU, RNH• tautomerized to R=N•. Our work provides the first evidence for the formation of RNH• attached to C5 position of azidopyrimidine nucleoside and its facile conversion to R=N• under reductive environment. These aminyl and iminyl radicals can generate DNA damage via oxidative pathways. The azido-nucleosides were successfully applied as radiosensitizers in EMT6 cancer cells in both hypoxic and normoxic conditions. To explore the generation and reactivity of 2'‑deoxyguanosin-N2-yl radical (dG(N2-H)•) postulated to generate from guanine moiety towards •OH, 2-azido-2'-deoxyinosine (2-N3dI) was prepared by conversion of 2-amino group in protected dG into 2-azido via diazotization with tert-butyl nitrite followed by displacement with azide and deprotection. The investigation of dG(N2-H)• generated from 2-N3dI and its subsequent reactions using ESR will be discussed. Cycloaddition between 5-ethynylpyrimidine or 8-ethynylpurine nucleosides and TMSN3 in the presence of Ag2CO3, CuI, or CuSO4/sodium ascorbate provided N-unsubstituted 1,2,3-triazol-4-yl analogues of the parental DNA bases (i.e. 5-TrzdU, 5‑TrzdC, 8-TrzdA, and 8-TrzdG). These novel triazolyl nucleosides showed excellent fluorescent properties: 8-TrzdA exhibits the highest quantum yield (ΦF) of 44% while 8‑TrzdG had ΦF of 9%. The 5-TrzdU and 5-TrzdC showed a large Stokes shift of ~110 nm. The application of these fluorescent nucleosides to cell imaging and DNA modifications will also be discussed.