A restrição alimentar de cloreto de sódio prejudica o perfil de lípides plasmáticos e a sensibilidade à insulina, favorecendo a aterosclerose em modelos animais dislipidêmicos. A hiperlipidemia e a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, isolados ou conjuntamente, estimulam a aterogênese. O objetivo deste estudo foi investigar a influência da restrição crônica de cloreto de sódio na dieta sobre a aterogênese utilizando-se camundongos hiperlipidêmicos (modelo de estudo para aterosclerose) e com hipertensão renovascular. Camundongos knockout para o receptor de lipoproteína de densidade baixa (LDLR KO) e com hipertensão renovascular cirurgicamente induzida (hipertensão dependente de angiotensina II endógena; 2-kidney, 1-clip; 2K1C), tratados ou não com fármacos anti-hipertensivos (losartana ou hidralazina), foram alimentados ad libitum com ração contendo baixa concentração de sódio (HS) (0,15% NaCl) ou ração com concentração padrão de sódio (NS) (1,27% NaCl) a partir do desmame até completarem 5 meses de idade. Camundongos hipertensos submetidos à restrição de sódio apresentaram maior concentração plasmática de colesterol total (CT) e triglicérides (TG), quando comparados aos animais alimentados com dieta NS, confirmando nosso estudo anterior com camundongos normotensos. Os camundongos hipertensos alimentados com dieta HS apresentaram maior infiltração de lípides na parede do arco aórtico quando comparados aos animais NS, apesar da redução da pressão arterial (PA) obtida com a restrição de sódio. A dieta LS não alterou o peso corpóreo e o hematócrito dos animais, exceto em relação aos camundongos tratados com losartana os quais apresentaram discreta redução de hematócrito e das concentrações plasmáticas de TG e de ácidos graxos livres (AGL) justificando, provavelmente, a menor infiltração de lípides no arco aórtico destes animais. Quando comparados aos animais normotensos alimentados com dieta HS, os camundongos hipertensos tratados com losartana ou hidralazina apresentaram menor infiltração lipídica na vasculatura, sugerindo que mecanismos benéficos dos fármacos anti-hipertensivos sobre o metabolismo possam ter superado o efeito destes fármacos sobre a PA. Este estudo pode contribuir no esclarecimento dos mecanismos de ação dos fármacos anti-hipertensivos sobre a aterogênese e nas questões conflitantes em relação à restrição alimentar de sódio, hipertensão arterial, dislipidemia e doença cardiovascular prematura / This study sought to investigate the influence of chronic dietary sodium chloride restriction on atherogenesis utilizing renovascular hypertensive hyperlipidemic mice. Low density lipoprotein receptor knockout (LDLR KO) mice with renovascular hypertension (endogenous angiotensin II-dependent hypertension; 2-kidney, 1-clip - 2K1C), treated or not with antihypertensive drugs losartan or hydralazine, were fed ad libitum either a low-sodium diet (LS) (0.15% NaCl) or a normal-sodium chow (NS) (1.27% NaCl) from weaning to 5 months of age. Hypertensive mice showed higher plasma total cholesterol (TC) and triglyceride (TG) concentrations on LS than on NS confirming our previous study on normotensive mice. In hypertensive mice aortic lipid infiltration was much greater on LS than on NS in spite of the reduction of the blood pressure (BP) attained by LS. LS did not modify the mouse body weight and hematocrit, however the latter was slightly but significantly diminished in the losartan-treated hypertensive group. In hypertensive mice plasma TG and nonesterified fatty acids (NEFA) levels were significantly reduced by losartan seemingly explaining the most significant of all reduction of aortic lipid infiltration reached in this group. Hypertensive mice fed LS diet either on losartan or hydralazine treatment had lower aortic lipid infiltration, suggesting that other beneficial metabolic actions of these drugs must have overcome their effect on BP, as compared to normotensive mice on LS diet. This study sheds light on mechanisms of action of antihypertensive drugs in atherosclerosis and on the conflicting issues regarding dietary sodium restriction on hypertension, dyslipidemia and premature cardiovascular disease in human populations

A restrição alimentar de cloreto de sódio prejudica o perfil de lípides plasmáticos e a sensibilidade à insulina, favorecendo a aterosclerose em modelos animais dislipidêmicos. A hiperlipidemia e a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, isolados ou conjuntamente, estimulam a aterogênese. O objetivo deste estudo foi investigar a influência da restrição crônica de cloreto de sódio na dieta sobre a aterogênese utilizando-se camundongos hiperlipidêmicos (modelo de estudo para aterosclerose) e com hipertensão renovascular. Camundongos knockout para o receptor de lipoproteína de densidade baixa (LDLR KO) e com hipertensão renovascular cirurgicamente induzida (hipertensão dependente de angiotensina II endógena; 2-kidney, 1-clip; 2K1C), tratados ou não com fármacos anti-hipertensivos (losartana ou hidralazina), foram alimentados ad libitum com ração contendo baixa concentração de sódio (HS) (0,15% NaCl) ou ração com concentração padrão de sódio (NS) (1,27% NaCl) a partir do desmame até completarem 5 meses de idade. Camundongos hipertensos submetidos à restrição de sódio apresentaram maior concentração plasmática de colesterol total (CT) e triglicérides (TG), quando comparados aos animais alimentados com dieta NS, confirmando nosso estudo anterior com camundongos normotensos. Os camundongos hipertensos alimentados com dieta HS apresentaram maior infiltração de lípides na parede do arco aórtico quando comparados aos animais NS, apesar da redução da pressão arterial (PA) obtida com a restrição de sódio. A dieta LS não alterou o peso corpóreo e o hematócrito dos animais, exceto em relação aos camundongos tratados com losartana os quais apresentaram discreta redução de hematócrito e das concentrações plasmáticas de TG e de ácidos graxos livres (AGL) justificando, provavelmente, a menor infiltração de lípides no arco aórtico destes animais. Quando comparados aos animais normotensos alimentados com dieta HS, os camundongos hipertensos tratados com losartana ou hidralazina apresentaram menor infiltração lipídica na vasculatura, sugerindo que mecanismos benéficos dos fármacos anti-hipertensivos sobre o metabolismo possam ter superado o efeito destes fármacos sobre a PA. Este estudo pode contribuir no esclarecimento dos mecanismos de ação dos fármacos anti-hipertensivos sobre a aterogênese e nas questões conflitantes em relação à restrição alimentar de sódio, hipertensão arterial, dislipidemia e doença cardiovascular prematura / This study sought to investigate the influence of chronic dietary sodium chloride restriction on atherogenesis utilizing renovascular hypertensive hyperlipidemic mice. Low density lipoprotein receptor knockout (LDLR KO) mice with renovascular hypertension (endogenous angiotensin II-dependent hypertension; 2-kidney, 1-clip - 2K1C), treated or not with antihypertensive drugs losartan or hydralazine, were fed ad libitum either a low-sodium diet (LS) (0.15% NaCl) or a normal-sodium chow (NS) (1.27% NaCl) from weaning to 5 months of age. Hypertensive mice showed higher plasma total cholesterol (TC) and triglyceride (TG) concentrations on LS than on NS confirming our previous study on normotensive mice. In hypertensive mice aortic lipid infiltration was much greater on LS than on NS in spite of the reduction of the blood pressure (BP) attained by LS. LS did not modify the mouse body weight and hematocrit, however the latter was slightly but significantly diminished in the losartan-treated hypertensive group. In hypertensive mice plasma TG and nonesterified fatty acids (NEFA) levels were significantly reduced by losartan seemingly explaining the most significant of all reduction of aortic lipid infiltration reached in this group. Hypertensive mice fed LS diet either on losartan or hydralazine treatment had lower aortic lipid infiltration, suggesting that other beneficial metabolic actions of these drugs must have overcome their effect on BP, as compared to normotensive mice on LS diet. This study sheds light on mechanisms of action of antihypertensive drugs in atherosclerosis and on the conflicting issues regarding dietary sodium restriction on hypertension, dyslipidemia and premature cardiovascular disease in human populations

Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-08T01:57:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Salerno_AlessandroGonzales_D.pdf: 2445286 bytes, checksum: e866a42ced694e2b27c4f3217df48712 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Neste trabalho investigamos o efeito da expressão de genes envolvidos no transporte e redistribuição de triglicérides das lipoproteínas plasmáticas, a apolipoproteína (apo) CIII e a proteína de transferência de colesteril éster (CETP), sobre o metabolismo de triglicérides pós-prandial e sobre a formação de depósitos adiposos regionais em camundongos geneticamente modificados. Podemos resumir nossos achados da seguinte maneira: a expressão da CETP leva ao aumento da trigliceridemia pós prandial; nenhuma alteração da absorção intestinal de gorduras e de secreção hepática de VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa); redução da atividade da lipoproteína lipase e retardo na remoção plasmática de lipoproteínas ricas em triglicérides (TG). Mediante longo prazo de dieta rica em gordura, a super-expressão da CETP também provoca redução da gordura subcutânea, redução do tamanho do adipócito e da concentração plasmática de leptina em camundongos transgênicos hipertrigliceridêmicos que super-expressam a apo CIII. Por outro lado, a superexpressão de apo CIII não afeta o tamanho dos depósitos adiposos viscerais e subcutâneos na vigência de dieta pobre em gordura, porém causa aumento dos depósitos adiposos viscerais e subcutâneos e do tamanho dos adipócitos viscerais e concentração de leptina mediante dieta rica em gordura. Os camundongos que super-expressam a apo CIII não apresentaram diferenças na adiposidade quando sob dieta pobre em gordura devido a um aumento do metabolismo corporal associado a maior velocidade de respiração mitocondrial de repouso. Porém, quando submetidos à dieta rica em gordura, acumulam mais tecido adiposo visceral e subcutâneo, tornando-se mais obesos que os controles. A expressão da CETP neste contexto metabólico de hipertrigliceridemia neutraliza o efeito adipogênico da apo CIII / Abstract: Cholesteryl ester transfer protein (CETP) promotes the exchange between cholesteryl ester (CE) from HDL and triglycerides (TG) from TG rich lipoproteins. The overexpression of apolipoprotein (apo) CIII in transgenic mice causes hypertriglyceridemia due to decreased TG rich lipoprotein plasma removal rate. In this work we investigated whether CETP expression and apo CIII expression affect the post-prandial TG levels and diet induced visceral adipose tissue formation in genetically modified mice. Results showed that the expression of CETP lead to augmented post-prandial TG levels, similar intestinal fat absorption and hepatic TG and cholesterol secretion rates, diminished TG rich lipoproteins plasma removal rates and reduced lipoprotein lipase activity. These findings indicate that the levels of circulating CETP modulate dietary fat tolerance. Under long-term high fat diet, the expression of CETP reduced the subcutaneous adipose depot, visceral adipocyte size and plasma leptin levels of hypertriglyceridemic mice overexpressing the apo CIII. On the other hand, under low fat diet, the apo CIII transgenic mice presented visceral and subcutaneous adipose depots similar to the wild type mice and increased body metabolic rate and mitochondrial resting respiration rates. However, under high fat diet, the apo CIII transgenic mice showed increased visceral and subcutaneous adipose tissue, visceral adipocyte size and plasma leptin levels and no differences in body energy dissipation (rectal temperature and mitochondrial resting respiration). In conclusion, the elevation of plasma apo CIII levels aggravates diet-induced obesity and the expression of physiological levels of circulating CETP reverses this adipogenic effect, indicating a novel role for CETP in modulating adiposity / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença caracterizada por elevadas concentrações do colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e doença coronariana (DAC) prematura. Os remanescentes de quilomícrons são removidos principalmente pelo seu receptor específico (RLP), mas também pelo receptor da LDL. Este último encontra-se defeituoso na maior parte dos casos de HF e poderia levar a menor remoção plasmática dos quilomícrons. Há controvérsias se existem distúrbios do metabolismo dos quilomícrons em portadores de HF. Mais ainda não se sabe se estes defeitos poderiam contribuir para o desenvolvimento de DAC na HF. O objetivo deste estudo foi avaliar se portadores de HF apresentam defeitos na remoção plasmática de quilomícrons artificiais e seus remanescentes em relação a indivíduos normolipidêmicos. Foi avaliado também em estudo transversal se existe associação da cinética dos quilomícrons com a presença de DAC subclínica medida pela calcificação da artéria coronária (CAC). Foram estudados 36 pacientes portadores de HF e 50 controles normolipidêmicos pareados para idade e sexo. A remoção plasmática dos quilomícrons foi medida pelo decaimento radioisotópico da emulsão de quilomícrons artificiais injetada após jejum. A CAC foi determinada por tomografia computadorizada cardíaca nos portadores de HF. As taxas fracionais de remoção (TFR) dos quilomícrons e de seus remanescentes representadas pelo decaimento do 14C-éster de colesterol (TFR 14C-CE em min-1) foram menores nos portadores de HF em comparação aos normolipidêmicos: mediana (intervalos) 0,0013 (1,5.10-9;0,082) vs. 0,012 (1,51.10-9;0,017) p= 0,001. Não houve diferença em relação à remoção dos triglicérides da emulsão representada pelo decaimento da 3H-triglicérides (TFR 3H-TG em min-1) entre os grupos: 0,027 (0,0004;0,23) e 0,03 (0,0004;0,4) respectivamente nos grupo HF e controle (p= 0,26). Não foram encontradas diferenças significativas nas TFR tanto do 14C-CE 0,0007 (1,47. 10-9; 0,082) e 0,0013 (1,6. 10-9; 0,038) p= 0,67 como do 3H-TG 0,025 (0,0004; 0,07) e 0,0029 (0,009; 0,23), p=0,80 respectivamente nos portadores de HF apresentando (n=20) ou não CAC (n= 16). Em conclusão os portadores de HF apresentaram diminuição significativa da remoção dos quilomícrons e seus remanescentes em comparação com normolipidêmicos. Contudo, não foi encontrada associação entre esses distúrbios e a presença da DAC subclínica / Familial hypercholesterolemia (FH) is characterized by high concentrations of low density lipoproteins (LDL) cholesterol and early onset of coronary artery disease (CAD). Chylomicron remnants are removed mainly by their specific receptors (RLP) but also by the LDL receptor. The latter is defective in most cases of FH and could lead to lower plasma removal of chylomicrons and their remnants. There is controversy whether there are disorders of chylomicron metabolism in patients with FH. Moreover, it is unclear if these defects could contribute to the development of CAD in FH. The aim of this study was to evaluate whether there are defects on the removal from plasma of chylomicrons and their remnants in FH patients in comparison with normolipidemic subjects. We also evaluated in a cross sectional study the association of chylomicron kinetics with the presence of subclinical CAD represented by coronary artery calcification (CAC). We studied 36 patients with FH and 50 normolipidemic controls matched for age and sex. The plasma removal of chylomicrons was measured by isotopic decay of artificial chylomicron emulsion injected after fasting. CAC was determined by cardiac computed tomography in FH patients. The fractional catabolic rates (FCR) of chylomicrons and remnants removal represented by 14C-cholesteryl ester decay (14C-CE FCR in min-1) were lower in FH in comparison with normolipidemics: median (ranges) 0.0013 (1.47.10-9; 0.082) vs. 0.012 (1.51.10-9, 0.169) p = 0.001. There was no difference regarding the removal of emulsion triglyceride represented by 3H-triglyceride decay of ( 3H- TG FCR in min-1) between the groups: 0.026 (0.0004; 0.23) and 0.031 (0.0004; 0.4) respectively in FH and in normolipidemics (p = 0.264). There were no significant differences in both the 14C-CE FCR 0.0007 (1.47.10-9; 0.08) and 0.0013 (1.61.10-9; 0.038) p = 0.67 and in the 3H-TG FCR 0.025 (0.0004; 0.075) and 0.029 (0.0095; 0.23), p = 0.80 respectively in FH patients presenting (n = 20) or not CAC (n = 16). In conclusion patients with FH had a significant decrease on the removal from plasma of chylomicrons and their remnants compared with normolipidemics. However, no association between these disorders and the presence of CAC was found

A hipertensão arterial freqüentemente está associada com obesidade, alterações metabólicas e cardiovasculares. Embora haja estudos mostrando a correlação dessas alterações com alterações cardíacas estruturais e funcionais, não há dados nesse sentido em pacientes hipertensos graves. O objetivo desse estudo foi avaliar, em pacientes hipertensos graves, variáveis cardíacas estruturais e funcionais e se há associação entre elas e variáveis metabólicas, antropométricas e com a rigidez arterial. Foram avaliados 41 pacientes com hipertensão arterial grave recebendo o mesmo tipo de tratamento anti-hipertensivo durante 30 dias. O ecocardiograma foi usado para avaliar a estrutura e função do coração. A determinação da distensibilidade da aorta foi obtida pela velocidade de onda de pulso. Amostras de sangue venoso foram coletadas em jejum de 12 horas para a avaliação das variáveis bioquímicas. A circunferência de cintura foi obtida com fita métrica flexível de acordo com recomendações internacionais e nacional. Foram realizadas correlações das variáveis ecocardiográficas com as bioquímicas, antropométricas e com a velocidade de onda de pulso. As variáveis bioquímicas que tiveram melhor correlação com dados estruturais e funcionais do coração foram o ácido úrico e triglicérides. O ácido úrico apresentou correlação positiva com massa, índice de massa, diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo, espessuras diastólicas do septo e da parede posterior do ventrículo esquerdo, diâmetro da raiz da aorta, e negativa com a variável funcional fração de ejeção. Triglicérides correlacionou-se com as espessuras diastólicas do septo e da parede posterior do ventrículo esquerdo, diâmetros diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo, diâmetro da raiz da aorta e do átrio esquerdo, massa e índice de massa do ventrículo esquerdo de forma positiva e velocidade protodiastólica máxima do fluxo mitral e sua razão com a velocidade telediastólica máxima de forma negativa. As correlações persistiram após correção para idade e índice de massa corpórea. A circunferência de cintura e a velocidade da onda de pulso apresentaram correlação com dados estruturais e funcionais do coração. Valores de glicose, HDL-colesterol e LDL-colesterol também foram associados com diferentes variáveis estruturais e funcionais cardíacas. Foi realizado modelo de regressão linear múltipla que considerou como variáveis dependentes os parâmetros do ecocardiograma e como independentes, pressão arterial, os dados bioquímicos, a idade e o índice de massa corpórea. Triglicérides, ácido úrico e índice de massa corpórea tiveram o maior número de associações com as variáveis estruturais cardíacas. O HDL-colesterol e a pressão arterial sistólica mostraram o maior número de associações com as variáveis diastólicas. Outra análise multivariada selecionou idade, pressão arterial sistólica e velocidade da onda de pulso como variáveis independentes e essa última se associou somente com o tempo de relaxamento isovolumétrico. Em pacientes hipertensos graves, os níveis de triglicérides e do ácido úrico apresentaram boa correlação com dados estruturais e funcionais do coração. Glicose, HDLcolesterol e LDLcolesterol também tiveram correlação com dados estruturais e funcionais do coração, porém em menor intensidade. A circunferência de cintura apresentou correlação com alguns dados estruturais e funcionais do coração. A rigidez de grandes artérias teve forte correlação com a idade e com disfunção diastólica de ventrículo esquerdo, independente do fator pressão arterial / Hypertension is frequently associated with obesity, metabolic and cardiovascular abnormalities. Although there are studies correlating these alterations with cardiac structure and function alterations, there is no data regarding this issue in severe hypertensive patients. The aim of this study was to evaluate in severe hypertensive patients structural and functional cardiac variables, and whether there is an association between them and anthropometric, metabolic variables, and pulse wave velocity. Forty-one patients with severe hypertension were evaluated after 30 days taking the same anti-hypertensive medication. Cardiac evaluation was performed with the echocardiogram. Aortic distensibility was obtained by pulse wave velocity. Blood sample was drowning after 12-hours fasting for biochemistry variables. Waist circumference was measured with a flexible metric strip according to international and national recommendations. Correlation between echocardiographic parameters, biochemistry variables, waist circumference, and the pulse wave velocity were done. Uric acid and triglycerides showed better correlation with cardiac structural and functional parameters. Uric acid showed a positive correlation with left ventricle mass, left ventricle mass index, left ventricle diastolic diameter, left ventricle septal and posterior wall thickness, aortic root and a negative correlation with ejection fraction. Triglycerides showed a positive correlation between diastolic septal and posterior wall thickness, systolic and diastolic left ventricle diameters, aortic root and left atrium diameter, left ventricle mass and mass index, and also a negative correlation between peak velocity of early diastolic filling of mitral inflow and your ratio with the peak velocity of late diastolic filling. The correlation persisted after correction for age and body mass index. The waist circumference and the pulse wave velocity also showed correlation with cardiac structural and functional data. Glucose, HDL-cholesterol and LDL-cholesterol values also were associated with myocardial structural and functional different parameters. In a linear regression multiple model, considering echocardiogram parameters as dependent variable and blood pressure, biochemistry data, age, and body mass index independent variables was done. Triglycerides, uric acid, and body mass index showed higher number of association with cardiac structural parameters. HDL-cholesterol and systolic blood pressure showed greater number of association with diastolic variables. In another multivariate analyzes, age, blood pressure, and pulse wave velocity were selected as independent variables and the last one showed association with isovolumic relaxation time. In patients with severe hypertension, triglycerides levels and uric acid showed a good correlation with cardiac structural and functional parameters. Glucose, HDL-cholesterol, and LDL-cholesterol also showed correlation with cardiac structural and functional measures, however it was less strong. The waist circumference showed correlation with cardiac structural and functional parameters. The great arteries distensibility showed a strong correlation with age, and left ventricle diastolic dysfunction, independently of the blood pressure

A hipertensão arterial freqüentemente está associada com obesidade, alterações metabólicas e cardiovasculares. Embora haja estudos mostrando a correlação dessas alterações com alterações cardíacas estruturais e funcionais, não há dados nesse sentido em pacientes hipertensos graves. O objetivo desse estudo foi avaliar, em pacientes hipertensos graves, variáveis cardíacas estruturais e funcionais e se há associação entre elas e variáveis metabólicas, antropométricas e com a rigidez arterial. Foram avaliados 41 pacientes com hipertensão arterial grave recebendo o mesmo tipo de tratamento anti-hipertensivo durante 30 dias. O ecocardiograma foi usado para avaliar a estrutura e função do coração. A determinação da distensibilidade da aorta foi obtida pela velocidade de onda de pulso. Amostras de sangue venoso foram coletadas em jejum de 12 horas para a avaliação das variáveis bioquímicas. A circunferência de cintura foi obtida com fita métrica flexível de acordo com recomendações internacionais e nacional. Foram realizadas correlações das variáveis ecocardiográficas com as bioquímicas, antropométricas e com a velocidade de onda de pulso. As variáveis bioquímicas que tiveram melhor correlação com dados estruturais e funcionais do coração foram o ácido úrico e triglicérides. O ácido úrico apresentou correlação positiva com massa, índice de massa, diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo, espessuras diastólicas do septo e da parede posterior do ventrículo esquerdo, diâmetro da raiz da aorta, e negativa com a variável funcional fração de ejeção. Triglicérides correlacionou-se com as espessuras diastólicas do septo e da parede posterior do ventrículo esquerdo, diâmetros diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo, diâmetro da raiz da aorta e do átrio esquerdo, massa e índice de massa do ventrículo esquerdo de forma positiva e velocidade protodiastólica máxima do fluxo mitral e sua razão com a velocidade telediastólica máxima de forma negativa. As correlações persistiram após correção para idade e índice de massa corpórea. A circunferência de cintura e a velocidade da onda de pulso apresentaram correlação com dados estruturais e funcionais do coração. Valores de glicose, HDL-colesterol e LDL-colesterol também foram associados com diferentes variáveis estruturais e funcionais cardíacas. Foi realizado modelo de regressão linear múltipla que considerou como variáveis dependentes os parâmetros do ecocardiograma e como independentes, pressão arterial, os dados bioquímicos, a idade e o índice de massa corpórea. Triglicérides, ácido úrico e índice de massa corpórea tiveram o maior número de associações com as variáveis estruturais cardíacas. O HDL-colesterol e a pressão arterial sistólica mostraram o maior número de associações com as variáveis diastólicas. Outra análise multivariada selecionou idade, pressão arterial sistólica e velocidade da onda de pulso como variáveis independentes e essa última se associou somente com o tempo de relaxamento isovolumétrico. Em pacientes hipertensos graves, os níveis de triglicérides e do ácido úrico apresentaram boa correlação com dados estruturais e funcionais do coração. Glicose, HDLcolesterol e LDLcolesterol também tiveram correlação com dados estruturais e funcionais do coração, porém em menor intensidade. A circunferência de cintura apresentou correlação com alguns dados estruturais e funcionais do coração. A rigidez de grandes artérias teve forte correlação com a idade e com disfunção diastólica de ventrículo esquerdo, independente do fator pressão arterial / Hypertension is frequently associated with obesity, metabolic and cardiovascular abnormalities. Although there are studies correlating these alterations with cardiac structure and function alterations, there is no data regarding this issue in severe hypertensive patients. The aim of this study was to evaluate in severe hypertensive patients structural and functional cardiac variables, and whether there is an association between them and anthropometric, metabolic variables, and pulse wave velocity. Forty-one patients with severe hypertension were evaluated after 30 days taking the same anti-hypertensive medication. Cardiac evaluation was performed with the echocardiogram. Aortic distensibility was obtained by pulse wave velocity. Blood sample was drowning after 12-hours fasting for biochemistry variables. Waist circumference was measured with a flexible metric strip according to international and national recommendations. Correlation between echocardiographic parameters, biochemistry variables, waist circumference, and the pulse wave velocity were done. Uric acid and triglycerides showed better correlation with cardiac structural and functional parameters. Uric acid showed a positive correlation with left ventricle mass, left ventricle mass index, left ventricle diastolic diameter, left ventricle septal and posterior wall thickness, aortic root and a negative correlation with ejection fraction. Triglycerides showed a positive correlation between diastolic septal and posterior wall thickness, systolic and diastolic left ventricle diameters, aortic root and left atrium diameter, left ventricle mass and mass index, and also a negative correlation between peak velocity of early diastolic filling of mitral inflow and your ratio with the peak velocity of late diastolic filling. The correlation persisted after correction for age and body mass index. The waist circumference and the pulse wave velocity also showed correlation with cardiac structural and functional data. Glucose, HDL-cholesterol and LDL-cholesterol values also were associated with myocardial structural and functional different parameters. In a linear regression multiple model, considering echocardiogram parameters as dependent variable and blood pressure, biochemistry data, age, and body mass index independent variables was done. Triglycerides, uric acid, and body mass index showed higher number of association with cardiac structural parameters. HDL-cholesterol and systolic blood pressure showed greater number of association with diastolic variables. In another multivariate analyzes, age, blood pressure, and pulse wave velocity were selected as independent variables and the last one showed association with isovolumic relaxation time. In patients with severe hypertension, triglycerides levels and uric acid showed a good correlation with cardiac structural and functional parameters. Glucose, HDL-cholesterol, and LDL-cholesterol also showed correlation with cardiac structural and functional measures, however it was less strong. The waist circumference showed correlation with cardiac structural and functional parameters. The great arteries distensibility showed a strong correlation with age, and left ventricle diastolic dysfunction, independently of the blood pressure

Introdução: A terapia antirretroviral (ART) mudou o curso da Aids, porém está associada a alterações metabólicas e aumento do risco de doenças cardiovasculares. Objetivo: Avaliar o efeito da suplementação com ácidos graxos ômega-3 de origem marinha no perfil lipídico, na homeostase da glicose, na distribuição de gordura corporal e nos marcadores inflamatórios de adultos com HIV em ART. Métodos: Artigo 1. Trata-se de uma revisão sistemática da literatura com metanálise. Realizou-se busca por ensaios clínicos na base de dados PubMed; 33 artigos foram localizados, seis cumpriram os critérios de inclusão e quatro apresentavam qualidade metodológica adequada. Foi realizada metanálise com efeitos fixos e descrição das diferenças de médias sumárias (DMS (IC95 por cento )). Artigos 2 e 3. Trata-se de um ensaio clínico aleatorizado e controlado. Foram recrutados 120 adultos com idade entre 19 e 64 anos, de ambos os sexos. Os indivíduos alocados no grupo intervenção foram suplementados por 24 semanas com 3g de óleo de peixe/dia (900mg de ácidos graxos ômega-3) e indivíduos alocados no grupo controle receberam placebo (óleo de soja). Resultados: Artigo 1. Após 8-16 semanas de intervenção com 900-3360mg de ácidos graxos ômega-3/dia, observou-se redução de -80,34mg/dL (IC 95 por cento : -129,08 a -31,60) nas concentrações de triglicérides. A análise agregada de estudos com média de concentração de triglicérides > 300mg/dL no baseline e intervenção com 1800-2900mg de ácidos graxos ômega-3/dia resultou em redução de -129,72mg/dL (IC95 por cento : -206,54 a -52,91). Artigos 2 e 3. Foram considerados nas análises dados de 83 sujeitos. Os modelos multinível não revelaram relação estatisticamente significante entre a suplementação com óleo de peixe e as mudanças longitudinais nas concentrações de triglicérides (p=0,335), LDL-C (p= 0,078), HDL-C (p=0,383), colesterol total (p=0,072), apo B (p=0,522), apo A1 (p=0,420), razão LDL-C/apo B (p=0,107), índice homa-2 IR (p=0,387), IMC (p=0,068), circunferência da cintura (p=0,128), relação cintura/quadril (p=0,359), PCR ultra sensível (p=0,918), fibrinogênio (p=0,148), e fator VIII (p=0,073). Conclusões: Artigo 1. Diferentes doses de ácidos graxos ômega-3 reduziram modo significativo as concentrações de triglicérides, confirmando a potencial aplicabilidade desse nutriente no tratamento da hipertrigliceridemia em pessoas que vivem com HIV em ART. Artigos 2 e 3. Uma dose relativamente baixa de óleo de peixe para pessoas que vivem com HIV em ART não alterou o perfil lipídico, a homeostase da glicose, a distribuição de gordura corporal e a concentração de marcadores inflamatórios. Recomenda-se, em estudos subseqüentes, a avaliação do efeito de doses mais elevadas, bem como a determinação de marcadores inflamatórios mais sensíveis / Background: Although the antiretroviral therapy (ART) revolutionized the care of HIV-infected subjects, it has been associated with metabolic abnormalities and increased risk of cardiovascular diseases. Aims: To review the effects of marine omega-3 fatty acids on lipid profile, insulin resistance and inflammatory markers in subjects living with HIV on ART. Methods: Paper 1. Thirty three articles were found in a PubMed search; six met the inclusion criteria; and four of them were considered of adequate quality and included. Meta-analysis with fixed effects was performed and weighted mean differences (WMD (95 per cent CI)) were described. Paper 2 and 3. The study was conducted in an HIV/Aids care centre affiliated to the Medical School, University of Sao Paulo. This was a randomized controlled trial that assessed the effects of 3g fish oil/day (900mg of omega-3 fatty acids) or 3g soy oil/day (placebo). A hundred and twenty subjects aged between 19 and 64 years were recruited. The statistical analyses were performed in Stata 9. Results: Paper 1. Data from 83 subjects were included in the analyses. The overall reduction on triglyceride concentrations after 8-16 weeks of treatment with 900-3360mg of omega-3/day was WMD=-80.34mg/dL (95 per cent CI: -129.08 to -31.60). The pooled result of studies with mean triglyceride > 300 mg/dL at baseline and 1800-2900mg omega-3/day was WMD=-129.72mg (95 per cent CI: -206.54 to -52.91). Paper 2 and 3. Multilevel analyses revealed no statistically significant relationships between fish oil supplementation and the longitudinal changes in triglyceride (p= 0.335), LDL-C (p= 0.078), HDL-C (p= 0.383), total cholesterol (p=0.072), apo B (p= 0.522), apo A1 (p=0.420), LDL-C/apo B ratio (p=0.107), homa-2 IR index (p=0.387), BMI (p=0.068), waist circumference (p=0.128), waist/hip ratio (p=0.359), hs-CRP (p=0.918), fibrinogen (p=0.148), and VIII factor (p=0.073). Conclusions: Paper 1. Different doses of omega-3 fatty acids reduced significantly triglyceride concentrations confirming the potential applicability of this nutrient on the management of hypertriglyceridemia in HIV-infected subjects on ART. Paper 2 and 3. A relatively low dose of fish oil for HIV subjects on ART did not change lipid profile, insulin resistance, body fat distribution, and inflammatory markers. Further investigations should considerer the assessment of higher doses and more sensitivity inflammatory markers

Estudos recentes têm demonstrado uma participação importante do receptor toll-like 4 (TLR4) na evolução de doenças envolvendo desordens metabólicas, como a doença do fígado gorduroso não-alcoólico (NAFLD). No entanto, as alterações do metabolismo lipídico que poderiam ser influenciadas pela ativação do TLR4 são desconhecidas. Neste estudo propomos caracterizar o papel do receptor TLR4 no metabolismo de lipídios no fígado de camundongos deficientes para o receptor de LDL, um modelo que desenvolve NAFLD quando submetido a uma dieta rica em gordura saturada e colesterol. Camundongos controle (C57 black6), deficientes para o receptor de LDL (LDLrKO), deficientes para o receptor TLR4 (TLR4KO) ou deficientes para ambos (duplo KO) receberam dieta controle ou hiperlipídica por quatro, oito ou doze semanas. Após o tratamento e sacrifício dos animais, avaliamos o perfil de lipídios plasmáticos, o conteúdo de lipídios do fígado e a expressão gênica de enzimas relacionadas à síntese e degradação de triglicerídeos (TG) e colesterol no fígado. O perfil inflamatório no fígado também foi avaliado. A dieta hiperlipídica induziu uma hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia nos animais LDLr KO e duplo KO, sendo que o grupo duplo KO apresentou níveis séricos inferiores de triglicérides (TG) e ácidos graxos livres a partir de oito semanas de tratamento em comparação aos animais LDLrKO. A dieta hiperlipídica também induziu um aumento significativo no conteúdo de TG e de colesterol no fígado de todos os grupos. Na análise da expressão gênica não foram encontradas diferenças na expressão de proteínas relacionadas à síntese de triglicérides e colesterol (ApoB100, MTTP, GPAT1 e GPAT4) entre os grupos. Porém houve aumento significativo na expressão de proteínas relacionadas à oxidação de ácidos graxos (CPT1, MTP, ACOX, PBE, tiolase) e à síntese de ácidos biliares (CYP7a1) no grupo duplo KO em comparação ao grupo LDLr KO. No perfil inflamatório, a expressão de F4/80 demonstrou infiltração de macrófagos significativamente elevada no grupo LDLrKO tratado com a dieta hiperlipídica comparada a todos os outros grupos. No entanto, houve maior expressão de IL-6, IL-1beta e TNF-alfa no grupo duplo KO em comparação ao grupo LDLr KO. Nossos dados sugerem que a ativação do TLR4 no fígado de animais alimentados com uma dieta hiperlipídica pode contribuir para o acúmulo de lipídios e início da esteatose hepática. Estratégias para a inativação hepática do TLR4 podem diminuir a NAFLD não somente devido a diminuição da inflamação, mas por aumentar a oxidação de ácidos graxos no fígado / Recent studies have shown an important role of toll-like receptor 4 (TLR4) in the evolution of diseases involving metabolic disorders, such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, changes in lipid metabolism regulated by TLR4 activation are still unknown. In this study, we characterized the role of TLR4 receptor in hepatic lipid metabolism of mice deficient for the LDL receptor, a model that develops NAFLD when exposed to a diet rich in saturated fat and cholesterol. We investigated the role of TLR4 activation in the pathogenesis of diet-induced NAFLD by crossing LDLr KO mice with the TLR4 knockout mice (double KO). Animals were fed for 4, 8 or 12 weeks with high-fat diet (HFD) containing 18% saturated fat and 1.25% cholesterol. We evaluated plasma lipid profile, hepatic lipid content and gene expression of enzymes related to the synthesis and degradation of triglycerides and cholesterol in the liver. Liver inflammatory status was also investigated. We observed that HFD induced hypertriglyceri-demia and hypercholesterolemia in LDLr KO and double KO mice, but double KO animals presented lower serum levels of triglycerides and free fatty acids after eight weeks of treatment. HFD also induced a significant increase in liver contents of triglycerides (TG) and of cholesterol in all groups. We did not find differences in the expression of proteins related to triglycerides and cholesterol synthesis (ApoB100, MTTP, GPAT1, GPAT4) between the groups. However, we observed a significant increase in the expression of proteins related to fatty acid oxidation (CPT1, MTP, ACOX, PBE, tiolase ) and bile acid synthesis (CYP7a1) in double KO group in comparison to LDLr KO. Regarding the inflammatory process, F4/80 expression was elevated in LDLr KO mice fed HFD when compared to all groups. On the other hand, IL-6, IL-1beta e TNF-alfa expression was induced by HFD only in double KO mice. Taken together, our results show that TLR4 activation in liver from mice fed on a high-fat diet may contribute to lipid accumulation and steatosis onset. Strategies regarding localized TLR4 inactivation may increase the oxidation of fatty acids and improve NAFLD not only due to decreased inflammation

Introdução: A terapia antirretroviral (ART) mudou o curso da Aids, porém está associada a alterações metabólicas e aumento do risco de doenças cardiovasculares. Objetivo: Avaliar o efeito da suplementação com ácidos graxos ômega-3 de origem marinha no perfil lipídico, na homeostase da glicose, na distribuição de gordura corporal e nos marcadores inflamatórios de adultos com HIV em ART. Métodos: Artigo 1. Trata-se de uma revisão sistemática da literatura com metanálise. Realizou-se busca por ensaios clínicos na base de dados PubMed; 33 artigos foram localizados, seis cumpriram os critérios de inclusão e quatro apresentavam qualidade metodológica adequada. Foi realizada metanálise com efeitos fixos e descrição das diferenças de médias sumárias (DMS (IC95 por cento )). Artigos 2 e 3. Trata-se de um ensaio clínico aleatorizado e controlado. Foram recrutados 120 adultos com idade entre 19 e 64 anos, de ambos os sexos. Os indivíduos alocados no grupo intervenção foram suplementados por 24 semanas com 3g de óleo de peixe/dia (900mg de ácidos graxos ômega-3) e indivíduos alocados no grupo controle receberam placebo (óleo de soja). Resultados: Artigo 1. Após 8-16 semanas de intervenção com 900-3360mg de ácidos graxos ômega-3/dia, observou-se redução de -80,34mg/dL (IC 95 por cento : -129,08 a -31,60) nas concentrações de triglicérides. A análise agregada de estudos com média de concentração de triglicérides > 300mg/dL no baseline e intervenção com 1800-2900mg de ácidos graxos ômega-3/dia resultou em redução de -129,72mg/dL (IC95 por cento : -206,54 a -52,91). Artigos 2 e 3. Foram considerados nas análises dados de 83 sujeitos. Os modelos multinível não revelaram relação estatisticamente significante entre a suplementação com óleo de peixe e as mudanças longitudinais nas concentrações de triglicérides (p=0,335), LDL-C (p= 0,078), HDL-C (p=0,383), colesterol total (p=0,072), apo B (p=0,522), apo A1 (p=0,420), razão LDL-C/apo B (p=0,107), índice homa-2 IR (p=0,387), IMC (p=0,068), circunferência da cintura (p=0,128), relação cintura/quadril (p=0,359), PCR ultra sensível (p=0,918), fibrinogênio (p=0,148), e fator VIII (p=0,073). Conclusões: Artigo 1. Diferentes doses de ácidos graxos ômega-3 reduziram modo significativo as concentrações de triglicérides, confirmando a potencial aplicabilidade desse nutriente no tratamento da hipertrigliceridemia em pessoas que vivem com HIV em ART. Artigos 2 e 3. Uma dose relativamente baixa de óleo de peixe para pessoas que vivem com HIV em ART não alterou o perfil lipídico, a homeostase da glicose, a distribuição de gordura corporal e a concentração de marcadores inflamatórios. Recomenda-se, em estudos subseqüentes, a avaliação do efeito de doses mais elevadas, bem como a determinação de marcadores inflamatórios mais sensíveis / Background: Although the antiretroviral therapy (ART) revolutionized the care of HIV-infected subjects, it has been associated with metabolic abnormalities and increased risk of cardiovascular diseases. Aims: To review the effects of marine omega-3 fatty acids on lipid profile, insulin resistance and inflammatory markers in subjects living with HIV on ART. Methods: Paper 1. Thirty three articles were found in a PubMed search; six met the inclusion criteria; and four of them were considered of adequate quality and included. Meta-analysis with fixed effects was performed and weighted mean differences (WMD (95 per cent CI)) were described. Paper 2 and 3. The study was conducted in an HIV/Aids care centre affiliated to the Medical School, University of Sao Paulo. This was a randomized controlled trial that assessed the effects of 3g fish oil/day (900mg of omega-3 fatty acids) or 3g soy oil/day (placebo). A hundred and twenty subjects aged between 19 and 64 years were recruited. The statistical analyses were performed in Stata 9. Results: Paper 1. Data from 83 subjects were included in the analyses. The overall reduction on triglyceride concentrations after 8-16 weeks of treatment with 900-3360mg of omega-3/day was WMD=-80.34mg/dL (95 per cent CI: -129.08 to -31.60). The pooled result of studies with mean triglyceride > 300 mg/dL at baseline and 1800-2900mg omega-3/day was WMD=-129.72mg (95 per cent CI: -206.54 to -52.91). Paper 2 and 3. Multilevel analyses revealed no statistically significant relationships between fish oil supplementation and the longitudinal changes in triglyceride (p= 0.335), LDL-C (p= 0.078), HDL-C (p= 0.383), total cholesterol (p=0.072), apo B (p= 0.522), apo A1 (p=0.420), LDL-C/apo B ratio (p=0.107), homa-2 IR index (p=0.387), BMI (p=0.068), waist circumference (p=0.128), waist/hip ratio (p=0.359), hs-CRP (p=0.918), fibrinogen (p=0.148), and VIII factor (p=0.073). Conclusions: Paper 1. Different doses of omega-3 fatty acids reduced significantly triglyceride concentrations confirming the potential applicability of this nutrient on the management of hypertriglyceridemia in HIV-infected subjects on ART. Paper 2 and 3. A relatively low dose of fish oil for HIV subjects on ART did not change lipid profile, insulin resistance, body fat distribution, and inflammatory markers. Further investigations should considerer the assessment of higher doses and more sensitivity inflammatory markers

Estudos recentes têm demonstrado uma participação importante do receptor toll-like 4 (TLR4) na evolução de doenças envolvendo desordens metabólicas, como a doença do fígado gorduroso não-alcoólico (NAFLD). No entanto, as alterações do metabolismo lipídico que poderiam ser influenciadas pela ativação do TLR4 são desconhecidas. Neste estudo propomos caracterizar o papel do receptor TLR4 no metabolismo de lipídios no fígado de camundongos deficientes para o receptor de LDL, um modelo que desenvolve NAFLD quando submetido a uma dieta rica em gordura saturada e colesterol. Camundongos controle (C57 black6), deficientes para o receptor de LDL (LDLrKO), deficientes para o receptor TLR4 (TLR4KO) ou deficientes para ambos (duplo KO) receberam dieta controle ou hiperlipídica por quatro, oito ou doze semanas. Após o tratamento e sacrifício dos animais, avaliamos o perfil de lipídios plasmáticos, o conteúdo de lipídios do fígado e a expressão gênica de enzimas relacionadas à síntese e degradação de triglicerídeos (TG) e colesterol no fígado. O perfil inflamatório no fígado também foi avaliado. A dieta hiperlipídica induziu uma hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia nos animais LDLr KO e duplo KO, sendo que o grupo duplo KO apresentou níveis séricos inferiores de triglicérides (TG) e ácidos graxos livres a partir de oito semanas de tratamento em comparação aos animais LDLrKO. A dieta hiperlipídica também induziu um aumento significativo no conteúdo de TG e de colesterol no fígado de todos os grupos. Na análise da expressão gênica não foram encontradas diferenças na expressão de proteínas relacionadas à síntese de triglicérides e colesterol (ApoB100, MTTP, GPAT1 e GPAT4) entre os grupos. Porém houve aumento significativo na expressão de proteínas relacionadas à oxidação de ácidos graxos (CPT1, MTP, ACOX, PBE, tiolase) e à síntese de ácidos biliares (CYP7a1) no grupo duplo KO em comparação ao grupo LDLr KO. No perfil inflamatório, a expressão de F4/80 demonstrou infiltração de macrófagos significativamente elevada no grupo LDLrKO tratado com a dieta hiperlipídica comparada a todos os outros grupos. No entanto, houve maior expressão de IL-6, IL-1beta e TNF-alfa no grupo duplo KO em comparação ao grupo LDLr KO. Nossos dados sugerem que a ativação do TLR4 no fígado de animais alimentados com uma dieta hiperlipídica pode contribuir para o acúmulo de lipídios e início da esteatose hepática. Estratégias para a inativação hepática do TLR4 podem diminuir a NAFLD não somente devido a diminuição da inflamação, mas por aumentar a oxidação de ácidos graxos no fígado / Recent studies have shown an important role of toll-like receptor 4 (TLR4) in the evolution of diseases involving metabolic disorders, such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, changes in lipid metabolism regulated by TLR4 activation are still unknown. In this study, we characterized the role of TLR4 receptor in hepatic lipid metabolism of mice deficient for the LDL receptor, a model that develops NAFLD when exposed to a diet rich in saturated fat and cholesterol. We investigated the role of TLR4 activation in the pathogenesis of diet-induced NAFLD by crossing LDLr KO mice with the TLR4 knockout mice (double KO). Animals were fed for 4, 8 or 12 weeks with high-fat diet (HFD) containing 18% saturated fat and 1.25% cholesterol. We evaluated plasma lipid profile, hepatic lipid content and gene expression of enzymes related to the synthesis and degradation of triglycerides and cholesterol in the liver. Liver inflammatory status was also investigated. We observed that HFD induced hypertriglyceri-demia and hypercholesterolemia in LDLr KO and double KO mice, but double KO animals presented lower serum levels of triglycerides and free fatty acids after eight weeks of treatment. HFD also induced a significant increase in liver contents of triglycerides (TG) and of cholesterol in all groups. We did not find differences in the expression of proteins related to triglycerides and cholesterol synthesis (ApoB100, MTTP, GPAT1, GPAT4) between the groups. However, we observed a significant increase in the expression of proteins related to fatty acid oxidation (CPT1, MTP, ACOX, PBE, tiolase ) and bile acid synthesis (CYP7a1) in double KO group in comparison to LDLr KO. Regarding the inflammatory process, F4/80 expression was elevated in LDLr KO mice fed HFD when compared to all groups. On the other hand, IL-6, IL-1beta e TNF-alfa expression was induced by HFD only in double KO mice. Taken together, our results show that TLR4 activation in liver from mice fed on a high-fat diet may contribute to lipid accumulation and steatosis onset. Strategies regarding localized TLR4 inactivation may increase the oxidation of fatty acids and improve NAFLD not only due to decreased inflammation