Introduction : Un accident vasculaire cérébral (AVC) peut entraîner de multiples conséquences sur la participation des personnes dans leurs activités de la vie quotidienne, incluant celles qui sont liées à la sexualité. Toutefois, rares sont les individus ayant subi un AVC qui ont l’opportunité d’aborder la sexualité dans le cadre de leur réadaptation, en lien avec de multiples facteurs liés aux clients (ex., gêne), aux cliniciens (ex., manque perçu de connaissances et d’habiletés) et à l’environnement de réadaptation (ex., surcharge, manque d’outils cliniques). Une revue systématique de la littérature a fait ressortir l’effet prometteur des interventions en réadaptation sexuelle de par les huit études interventionnelles qui y ont été incluses. Toutefois, à notre connaissance, peu d’études ont porté sur la création d’une intervention abordant les multiples barrières à l’offre de services en réadaptation sexuelle post-AVC pouvant être implantée dans un contexte réel de réadaptation. Objectifs : L’objectif général de cette thèse était de cocréer un programme multifactoriel pour améliorer les services de réadaptation sexuelle post-AVC au Québec avec des cliniciens, des gestionnaires, des individus ayant subi un AVC, ainsi que de leurs partenaires (si applicable). Méthodes : Cette thèse comprenant trois études a été menée selon une approche de transfert de connaissances intégrée et guidée par les quatre premières étapes de la cartographie des interventions de Bartholomew et al. (2016) en partenariat avec cinq centres de réadaptation post-AVC au Québec. Des méthodes qualitatives et de codesign (ex., adaptation de la méthode LEGO® Serious Play®) ont été utilisées pour répondre aux objectifs. Au total, 20 intervenants, une gestionnaire ainsi que dix individus ayant subi un AVC et partenaires de différentes régions administratives du Québec ont participé à au moins l’une des 11 activités de codesign en ligne qui ont eu lieu d’octobre 2021 à décembre 2022. L’ensemble des activités ont été coanimées, enregistrées et leur contenu a été analysé par thématiques selon le Theoretical Domains Framework (TDF), le système Capability, Motivation, Opportunities and Behaviour (COM-B) et la Roue du changement de comportement (Behaviour Change Wheel (BCW)). Résultats : La première étude qualitative décrit 12 grands facteurs interreliés influençant l’offre de services en réadaptation sexuelle, situés au niveau des cliniciens et de l’organisation dans laquelle ils travaillent, ainsi que 11 stratégies visant à outiller les intervenants ou à structurer et enrichir l’environnement de réadaptation pour améliorer les services de réadaptation sexuelle (étape 1 de la cartographie des interventions). La deuxième étude présente une revue de la portée sur les méthodes d’évaluation en réadaptation sexuelle post-AVC qui a fait ressortir de nombreuses méthodes pouvant être utilisées par les professionnels de la réadaptation. La troisième étude qualitative présente la démarche de co-création et le programme, son modèle logique, la matrice de changement anticipé ainsi que des suggestions d’indicateurs de retombées, puis des considérations pour son implantation future dans les programmes de réadaptation post-AVC. Conclusion : Les travaux de recherche composant cette thèse ont permis de faire une synthèse des connaissances sur le sujet de la réadaptation sexuelle post-AVC, de mieux comprendre les facteurs expliquant le manque d’offre de services associés, ainsi que de créer avec les parties prenantes un programme multifactoriel prêt à être implanté dans le futur dans les milieux de réadaptation post-AVC au Québec. / Introduction: A stroke can have multiple consequences on people's participation in their activities of daily living, including those related to sexuality. However, few individuals who have suffered a stroke address sexuality as part of their rehabilitation, in connection with multiple factors related to clients (e.g., embarrassment), clinicians (e.g., lack of perceived knowledge and skills) and the rehabilitation environment (e.g., overload, lack of clinical tools). A systematic review of the literature highlighted the promising effect of sexual rehabilitation interventions through a total of eight intervention studies included in it. However, to our knowledge, few studies have focused on the creation of an intervention addressing the multiple barriers to the offer of post-stroke sexual rehabilitation services that can be implemented in a real rehabilitation context. Objectives: The general objective of this thesis was to co-create a multifactorial program to improve post-stroke sexual rehabilitation services in Quebec with clinicians, managers, individuals who have suffered a stroke, as well as their partners (if applicable). Methods: This thesis comprising three studies was conducted according to an integrated knowledge transfer approach and guided by the first four steps of Bartholomew et al. (2016) in partnership with five post-stroke rehabilitation centers in Quebec. Qualitative and codesign methods (e.g., adaptation of the LEGO® Serious Play ® method) were used to meet the objectives. A total of 20 workers, a manager as well as ten individuals who have suffered a stroke and partners from different administrative regions of Quebec participated in at least one of the 11 online codesign activities that took place from October 2021 to December 2022. All the activities were co-facilitated, recorded and their content analyzed by theme according to the Theoretical Domains Framework (TDF), the Capability, Motivation, Opportunities and Behaviour (COM-B) system and the Behavior Change Wheel (Behaviour Change Wheel (BCW)). Results: The first qualitative study describes 12 major interrelated factors influencing the offer of sexual rehabilitation services, located at the level of clinicians and the organization in which they work, as well as 11 strategies aimed at equipping interveners or at structuring and enriching rehabilitation environment to improve sexual rehabilitation services (step 1 of intervention mapping). The second study presents a scoping review of assessment methods in post-stroke sexual rehabilitation that highlighted many methods that can be used by rehabilitation professionals. The third qualitative study presents the co-creation process and the program, its logic model, the matrix of anticipated change as well as suggestions for impact indicators, then considerations for its future implementation in post-stroke rehabilitation programs. Conclusion: The research work making up this thesis has made it possible to synthesize knowledge on the subject of post-stroke sexual rehabilitation, to better understand the factors explaining the lack of supply of associated services, as well as to create with the parties stakeholders a multifactorial program ready to be implemented in the future in post-stroke rehabilitation settings in Quebec.

L’objectif de ce mémoire était d’évaluer l’influence de la latitude, de variables abiotiques et du type de tourbières (bog ou fen) sur la diversité des plantes vasculaires et des bryophytes. Des inventaires ont été réalisés dans 380 tourbières du nord-ouest du Québec (49° à 55° N). Les effets de la latitude, de la continentalité, du climat et de variables abiotiques locales sur la diversité α (richesse spécifique et dispersion fonctionnelle), la diversité β (indices LCBD) et la composition ont été évalués pour les deux groupes de plantes. La diversité α des bryophytes augmentait vers le nord, alors que la diversité α des plantes vasculaires présentait des patrons différents dans les bogs et les fens en réponse à la latitude. Il y avait une homogénéisation taxonomique et fonctionnelle vers le nord pour les deux groupes de plantes et dans les deux types de tourbières. Les variables environnementales avaient des effets différents sur les deux groupes de plantes, dépendamment de l’indicateur de biodiversité utilisé. La composition taxonomique et fonctionnelle des bryophytes et des plantes vasculaires étaient principalement structurées par les conditions locales contrastantes entre les bogs et les fens, tandis que les variations bioclimatiques le long du gradient latitudinal jouaient un rôle secondaire. Les futures études et politiques de gestion des milieux naturels devraient tenir compte de plus d’un indicateur de diversité et considérer les différences entre les deux écosystèmes et les deux groupes de taxons afin de planifier les efforts de conservation et afin d’évaluer les effets des changements environnementaux. / This study aimed to evaluate the influence of latitude, abiotic variables on vascular and bryophyte diversity in bogs and fens. Inventories were conducted in 380 peatlands in northeastern Québec (49° to 55° N). Changes in α-diversity (species richness and functional dispersion), β-diversity (LCBD indices) and composition in response to latitude, continentality, climate, and local abiotic variables were evaluated for both plant groups. Bryophyte α-diversity increased northward, while vascular α-diversity showed contrasting patterns in bogs and fens in response to latitude. Environmental variables had different effects on both species’ groups, and patterns varied depending on the diversity indicator used, as α- and β-diversity and functional and taxonomic diversity were often decoupled. There was taxonomic and functional homogenization with latitude for both groups of plants in both habitats. Bryophyte and vascular taxonomic and functional composition were primarily structured by contrasting local conditions in bogs and fens, while bioclimatic variations along the latitudinal gradient played a secondary role. These results highlight the contrasting biodiversity patterns in both peatland types and the importance of local habitat conditions in structuring vascular and bryophyte biodiversity. Therefore, future studies and policies should include more than one diversity indicator and consider the differences between ecosystems and taxon groups when evaluating the effects of environmental changes on biodiversity and planning conservation.

Cette thèse vise à répondre à trois questions fondamentales: 1) La diminution de l’excitabilité corticospinale et le manque d’inhibition intracorticale observés suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) du cortex moteur de la main atteinte de sujets hémiparétiques sont-ils aussi présents suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte? 2) Est-ce que les altérations dans l’excitabilité corticomotrice sont corrélées aux déficits et incapacités motrices des personnes ayant subi un accident vasculaire cérébral depuis plus de 6 mois? 3) La vibration musculaire, étant la source d’une forte afférence sensorielle, peut-elle moduler l’excitabilité corticomotrice et améliorer la performance motrice de ces personnes? Premièrement, afin d’appuyer notre choix d’intervention et d’évaluer le potentiel de la vibration mécanique locale pour favoriser la réadaptation des personnes ayant une atteinte neurologique, nous avons réalisé une révision en profondeur de ses applications et intérêts cliniques à partir d’informations trouvées dans la littérature scientifique (article 1). La quantité importante d’information sur les effets physiologiques de la vibration contraste avec la pauvreté des études qui ont évalué son effet thérapeutique. Nous avons trouvé que, malgré le manque d’études, les résultats sur son utilisation sont encourageants et positifs et aucun effet adverse n’a été rapporté. Dans les trois autres articles qui composent cette thèse, l’excitabilité des circuits corticospinaux et intracorticaux a été étudiée chez 27 sujets hémiparétiques et 20 sujets sains sans atteintes neurologiques. Les fonctions sensorimotrices ont aussi été évaluées par des tests cliniques valides et fidèles. Tel qu’observé à la main chez les sujets hémiparétiques, nous avons trouvé, par rapport aux sujets sains, une diminution de l’excitabilité corticospinale ainsi qu’un manque d’inhibition intracorticale suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte (article 2). Les sujets hémiparétiques ont également montré un manque de focus de la commande motrice lors de l’activation volontaire des fléchisseurs plantaires. Ceci était caractérisé par une augmentation de l’excitabilité nerveuse des muscles agonistes, mais aussi généralisée aux synergistes et même aux antagonistes. De plus, ces altérations ont été corrélées aux déficits moteurs au membre parétique. Le but principal de cette thèse était de tester les effets potentiels de la vibration des muscles de la main (article 3) et de la cuisse (article 4) sur les mécanismes neuronaux qui contrôlent ces muscles. Nous avons trouvé que la vibration augmente l’amplitude de la réponse motrice des muscles vibrés, même chez des personnes n’ayant pas de réponse motrice au repos ou lors d’une contraction volontaire. La vibration a également diminué l’inhibition intracorticale enregistrée au quadriceps parétique (muscle vibré). La diminution n’a cependant pas été significative au niveau de la main. Finalement, lors d’un devis d’investigation croisé, la vibration de la main ou de la jambe parétique a résulté en une amélioration spécifique de la dextérité manuelle ou de la coordination de la jambe, respectivement. Au membre inférieur, la vibration du quadriceps a également diminuée la spasticité des patients. Les résultats obtenus dans cette thèse sont très prometteurs pour la rééducation de la personne hémiparétique car avec une seule séance de vibration, nous avons obtenu des améliorations neurophysiologiques et cliniques. / This thesis aims to answer three basic questions: 1) Are the decrease in corticospinal excitability and the lack of intracortical inhibition observed following transcranial magnetic stimulation (TMS) of the affected hand motor cortex of stroke patients present after TMS of the affected leg motor cortex? 2) Are the alterations in corticomotor excitability correlated with motor impairments and disabilities of subjects who have suffered a stroke for over six months? 3) Can muscle vibration, as a source of strong sensory afference modulate corticomotor excitability and improve motor performance of these subjects? First of all, to support our choice of intervention and to assess the potential of local mechanical vibration to promote the recovery of persons with neurological impairment, we conducted a thorough review of its physiological effects and clinical applications in the scientific literature (article 1). The wealth of information on the physiological effects of vibration contrasts with the lack of studies that have evaluated its therapeutic effects. Nevertheless, we found that, despite the paucity of studies, the results on its clinical use are encouraging and positive and no adverse effects were reported. In the other three articles included in this thesis, the excitability of corticospinal and intracortical circuits has been studied in 27 hemiparetic patients and in 20 healthy subjects without neurological disease or injury. Sensorimotor functions were also evaluated with valid and reliable clinical tests. Similar to that observed in the hand of hemiparetic patients, we found, compared to the healthy subjects, a decrease of corticospinal excitability and a lack of intracortical inhibition following TMS of the affected leg motor cortex (Article 2). The hemiparetic patients also showed a lack of focus of the motor output during voluntary activation of plantar flexors. This was characterized by an increase in the neural excitability not only of the agonist muscles, but also of the synergists and even the antagonist muscles. The main goal of this thesis was to test the potential effects of vibrating hand (Article 3) and thigh (Article 4) muscles on the neural mechanisms that control these muscles. We found that vibration increases the amplitude of motor responses in the vibrated muscles and even produces a response in subjects with no motor response at rest or during a voluntary contraction. The vibration also decreased the intracortical inhibition recorded in the paretic quadriceps muscle (vibrated muscle). The decrease was however not significant at the hand. Finally, using a cross-over design study, the vibration of the paretic hand or leg resulted in specific improvements in hand dexterity or leg coordination, respectively. In the lower limb, quadriceps vibration also reduced the spasticity in patients. The results obtained in this thesis are very promising for stroke rehabilitation because with a single session of vibration, we obtained neurophysiological and clinical improvements.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La sous-rétine, comprenant la choroïde et l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), joue un rôle crucial dans le maintien de la vision. La choroïde est l’une des composantes essentielles de la sous rétine, puisqu’elle fournit exclusivement l’EPR et le photorécepteur en O2 et en nutriments. L’EPR transporte l’oxygène et les nutriments à la neurorétine pour répondre aux besoins énergétiques de cette dernière. Le rôle de l’EPR est essentiel dans le maintien de l’intégrité de la choroïde. Pour ce faire, les cellules de l’EPR utilisent le lactate, un sous-produit de la glycolyse. Nous savons que les intermédiaires métaboliques, comme le lactate, exercent des fonctions spécifiques via les récepteurs de signalisation. Il est également connu que le HCAR1 (aussi appelé GPR81) est un récepteur d’acide hydrocarboxylique impliqué dans l’adaptation aux changements métaboliques. HCAR1 peut être stimulé spécifiquement par le lactate à des concentrations physiologiques (1-5 mM). De surcroît, il est intéressant de constater que HCAR1 joue un rôle important dans d’autres processus physiologiques et pathologiques, comme l’inhibition de la lipolyse, la suppression de la réponse inflammatoire et la régulation de l’angiogenèse de la rétine interne. Étant donné l'importance de HCAR1 dans la régulation de l'angiogenèse rétinienne, nous avons émis l'hypothèse qu'au cours du développement, les altérations ontogéniques du récepteur du lactate pourraient contrôler l'intégrité de la vascularisation choroïdienne. C'est pourquoi, nous avons étudié les mécanismes qui régissent les fonctions de HCAR1 ainsi que son rôle dans l’intégrité choroïdienne. En utilisant l'immunohistofluorescence, nous avons découvert que HCAR1 est exclusivement exprimé dans les cellules de l’EPR et que la stimulation avec du lactate chez la souris sauvage facilite l’angiogenèse choroïdienne (in vivo et ex vivo). Contrairement aux souris sauvages, les souris Hcar1-/- présentent, pendant leur développement, un réseau vasculaire choroïdien significativement plus mince (en utilisant la coloration à la lectine). Nous avons observé que les souris déficientes en HCAR1- montrent un stress du réticulum endoplasmique (RE) par la phosphorylation du facteur eIF2α, ce qui entraîne une diminution significative du taux de traduction des protéines globales et, un taux de prolifération plus faible dans la vascularisation choroïdienne (en utilisant le marqueur ki-67). De plus, les souris Hcar1-KO présentent également un stress oxydatif qui, lorsqu’associé au stress du RE, provoque l’activation de la voie de la réponse au stress intégré (ISR). L’inhibition de la réponse du stress intégrée par l’utilisation de l’inhibiteur (ISRIB) renverse de façon remarquable les effets de la phosphorylation d’elF2α, restaure la traduction des protéines et renverse le processus d’amincissement choroïdien. Cette étude révèle un nouveau rôle pour HCAR1 dans le développement de la vascularisation choroïdienne, au point que sa déficience provoque un stress du RE et donc une traduction défectueuse des protéines, ce qui limite la croissance de ce tissu vasculaire vital. La restauration de la traduction des protéines maintient l'intégrité de la rétine externe en préservant la choroïde. Lorsque réunies, nos données montrent que le lactate signalé via HCAR1 est important pour le développement et l’angiogenèse choroïdiens et renforce l’importance de ce récepteur dans le développement d’une vision mature. / The sub-retina, comprising the choroid and the retinal pigment epithelium (RPE), is critical in maintaining vision. The choroid is an essential component of the sub-retina as it exclusively supplies O2 and nutrients to the RPE and photoreceptors. RPE transports oxygen and nutrients to the neuroretina to support its energy demands. Furthermore, RPE plays a crucial role in maintaining the integrity of the choroid. RPE cells mainly utilize lactate, a significant by-product of glycolysis. Metabolic intermediates such as lactate have been found to exert specific functions via signaling receptors. Now, it is known that HCAR1 (also termed GPR81) can be specifically stimulated by lactate at physiological concentrations (1-5 mM) and, therefore, can be considered as a hydrocarboxylic acid receptor involved in adaptation to metabolic changes. Interestingly, HCAR1 plays an essential role in various physiologic and pathologic processes, such as inhibiting lipolysis, suppressing the inflammatory response, and regulating inner-retinal angiogenesis. Given the relevance of HCAR1 in the regulation of retinal angiogenesis, we hypothesized that during development, ontogenic alterations in the lactate receptor could control the integrity of the choroidal vasculature. Therefore, we investigated the role of HCAR1 in choroidal integrity and the mechanisms that govern its functions. Using immunohistofluorescence, we found that HCAR1 is exclusively expressed in RPE cells, and notably, lactate stimulation in WT mice facilitated choroidal angiogenesis (in vivo and ex vivo). On the contrary, Hcar1-/- mice display a significantly thinner choroidal vasculature during development (using lectin staining). We observed that HCAR1-deficient mice display ER stress through phosphorylation of the eIF2α factor, leading to a significant decrease in the global protein translation rate and a lower proliferation rate (using the Ki-67 marker) in the choroid vasculature. In addition, Hcar1-KO mice exhibit oxidative stress, which, along with ER stress, results in activation of the Integrated Stress Response (ISR) pathway. Remarkably, inhibition of Integrated Stress Response using an inhibitor (ISRIB) reverses the eIF2α phosphorylation effect, restores protein translation and rescues choroidal thinning. This study reveals a novel role for HCAR1 in the development of choroidal vasculature to the point where its deficiency causes ER stress and, therefore, defective protein translation, which restricts the growth of this vital vascular tissue. Protein translation restoration maintains the integrity of the outer retina by preserving the choroid. Taken together, our data show that lactate signaling via HCAR1 is important for choroidal development/angiogenesis and reinforces the importance of this receptor in developing mature vision.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal / Les canaux ioniques présents dans la membrane des cellules musculaires lisses vasculaires, et surtout des cellules retrouvées au niveau des artères de résistance, jouent des rôles prépondérants dans le contrôle du potentiel membranaire et de la contractilité vasculaire. Nos deux études ont porté sur l) les propriétés biophysiques et pharmacologiques des canaux potassiques (K+) et 2) les propriétés fonctionnelles des canaux perméables au chlore (Cl') dans la régulation de l'activité électromécanique des cellules artérielles. Dans la première partie de cette thèse, nous décrivons le mécanisme de l'interaction entre la 4-aminopyridine et un courant K+ sortant à rectification retardée (Kdr) dans des cellules d'artères coronaires de conductance de lapin. Parmi les multiples canaux K identifies au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires, Kdr joue un rôle majeur dans le maintien du potentiel membranaire de repos entre -70 et -40 mV. La 4-aminopyridine (4- AP) est un inhibiteur relativement spécifique du canal Kdr et a été utilisée abondamment pour caractériser ses propriétés biophysiques et son rôle physiologique. Malgré son usage répandu, on ne connaît pas la nature de l'interaction entre la 4-AP et le canal Kdr concernant les canaux Kdr, nous estimons que le canal Kdr coronaire est possiblement un hétéro-multimère de plusieurs sous-unités fonctionnelles a et modulatrices P. Le but de notre deuxième étude a été d'évaluer le rôle des canaux Cl' dans la contraction vasculaire induite par la stimulation des récepteurs αi-adrénergiques, et de mesurer l'influence de changements de la pression transmurale sur cette réponse. Malgré l'importance des canaux calciques de type L (CaL) dans la contraction vasculaire, des études récentes suggèrent que deux canaux perméables au Cl' dépendants du Ca2+ intracellulaire (CICa) ou sensibles aux changements de volume (Clvol) sont impliqués, respectivement, dans la dépolarisation et contraction engendrées par certains agonistes vasoconstricteurs ou lors d'une élévation de la pression transmurale ("réponse myogénique"), propriété à laquelle on attribue un rôle important dans les mécanismes d'autorégulation dans plusieurs lits vasculaires. En condition isobarique, nous avons évalué le rôle des canaux Cl' dans les réponses αi-adrénergique (stimulée par la phényléphrine - PE) et myogénique des artérioles (70 -100 pm diamètre interne) mésentériques de lapin. Nos observations nous ont permis de tirer les conclusions suivantes. i) La PE cause une vasoconstriction liée à l'activation des canaux CICaet CaL. ii) L'acide niflumique (NfA) ou le 4,4'-diisothiocyanatostilbene-2,2'-disulfonic acid (DIDS) ne modifie pas la contraction induite par l'activation des canaux CaL. iii) La dilatation induite par l'inhibition de dca par la NfA est dépendante de la pression pour des concentrations faibles et modérées (0.5 à 1 µM) de l'agoniste PE. iv) L'étirement de la paroi causée par une hausse de la pression transmurale active possiblement un courant sensible au DIDS qui "masque" en partie la vasoconstriction induite par la PE attribuée à l'activité des canaux CICa. v) La dépolarisation induite par la PE est renversée complètement par la NfA. vi) Le courant sensible au DIDS contribue à la réponse myogénique. Ces travaux mettent donc en évidence l'importance physiologique des canaux Cl' dans la dépolarisation et la contraction de la microcirculation mésentérique associées à la stimulation par le système nerveux autonome sympathique dans des conditions normales de pression transmurale.

Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de Ph. D. recherche et intervention en psychologie, option neuropsychologie clinique / L’aphasie survient le plus souvent à la suite d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique touchant l’artère cérébrale moyenne (ACM) gauche et représente l’une des conséquences les plus dévastatrices d’un AVC. La présente thèse vise à répondre à deux lacunes scientifiques importantes dans le domaine de l’aphasie secondaire à l’AVC impliquant l’ACM gauche, la première, plus fondamentale, et la seconde, plus clinique. Dans un premier temps, alors que les effets de l’AVC ischémique sur la matière grise ont été largement documentés dans les études précédentes, les mécanismes sous-tendant les dommages à la matière blanche cérébrale demeurent peu étudiés. Ainsi, le premier article inclus dans cette thèse vise à décrire le patron d’évolution longitudinale des propriétés microstructurelles de la matière blanche ipsilésionnelle après un AVC ischémique impliquant l’ACM gauche, en utilisant l’imagerie par résonance magnétique de diffusion. Nos résultats suggèrent que différents mécanismes pathophysiologiques s’opèrent pendant les stades aigu, subaigu précoce et chronique de l’AVC, avec la matière blanche lésionnelle et la matière blanche périlésionnelle affectée par l’ischémie à différents degrés et selon un décours temporel différent. Nous montrons que la considération d’une combinaison de mesures de diffusion à différents temps de mesure peut nous informer par rapport à la nature des différents mécanismes pathophysiologiques en cours, incluant l’oedème cellulaire, les dommages axonaux et la dégradation de la gaine de myéline. Une autre question qui demeure peu explorée dans la littérature sur l’aphasie post-AVC concerne la façon dont l’anomie, son symptôme cardinal, est reflétée dans la production de discours aux stades précoces du trouble. Le second article de cette thèse vise donc à évaluer la relation entre les mesures quantitatives de la production de discours et la performance dans le contexte de tâches de dénomination d’images au stade subaigu précoce de l’aphasie post-AVC impliquant l’ACM gauche (8-14 jours post-AVC). Nos résultats montrent la présence d’atteintes pour plusieurs mesures micro- et macrolinguistiques du discours chez les personnes avec aphasie et indiquent que l’informativité du discours (unités de contenu sémantique) est la mesure discursive la plus fortement corrélée aux capacités de dénomination. Nos résultats contribuent à une meilleure compréhension de la façon dont l’anomie est reflétée dans le contexte de la production de discours continu chez les personnes avec aphasie post-AVC dans la phase précoce du trouble. Ils suggèrent également que l’évaluation quantitative du discours peut offrir de l’information unique et potentiellement plus complexe à propos des atteintes langagières précoces, laquelle ne peut être entièrement captée par une tâche de dénomination d’images. / Post-stroke aphasia most frequently occurs after an ischemic stroke involving the left middle cerebral artery (MCA) and represents one of the most devastating consequences of a stroke. This thesis aims to address two major scientific gaps in the field of post-stroke aphasia: the first one is more fundamental, and the second one, more clinical. First, while the effects of ischemic stroke on cerebral grey matter have been thoroughly described in previous literature, the mechanisms of ischemic white matter injury remain far less understood. The first article of this thesis aims to characterize the longitudinal evolution of the microstructural properties of ipsilesional white matter after an ischemic stroke involving the left MCA, using diffusion magnetic resonance imaging. Our findings suggest that various pathophysiological mechanisms are at play after the ischemic stroke, with the lesional white matter and perilesional white matter tissue affected by ischemia at different rates and to different extents. We show that the examination of multiple diffusivity metrics may inform us about the mechanisms occurring at different time points, including cellular edema, axonal damage, and myelin loss. Another scientific gap in the post-stroke aphasia literature is that we do not know how anomia, its cardinal feature, is reflected in connected speech production during the early stages of the disease. The second article included in the thesis aims to assess the relationship between quantitative measures of connected speech production and performance in confrontation naming in people with aphasia in the early subacute stage following an ischemic stroke involving the left MCA (8–14 days post-stroke). We provide evidence for the presence of impairments in an array of micro- and macrolinguistic measures of speech in individuals with post-stroke aphasia and we show that confrontation naming abilities most strongly relate to informativeness in a picture description task. Our findings contribute to a better understanding of how anomia impacts connected speech production in the first days after stroke onset and suggest that quantitative discourse analysis may provide unique, possibly more complex information that isn’t entirely captured by picture naming tasks.

Environ 75 % des personnes ayant eu un accident vasculaire cérébral (AVC) sont atteintes de déficiences sensorimotrices à la main qui persistent après la réadaptation fonctionnelle intensive. Pour optimiser la récupération de ces personnes, un programme de réadaptation basé sur la pratique intensive de tâches spécifiques inspirées de la vie quotidienne (ex : la préhension) et couplée avec différentes rétroactions, est recommandé. Ces tâches doivent contenir un certain niveau de difficulté, doivent être progressivement adaptées, et impliquer une participation active de la personne. Toutefois, la mise en œuvre d’un tel programme est parfois entravée par des contraintes clinico-administratives. Dans cette perspective, l'utilisation de gants souples robotisés couplés à un environnement de réalité virtuelle, en complément à la thérapie conventionnelle et supervisée de manière indirecte par des professionnels, représente une solution prometteuse. L'objectif général de cette thèse vise la poursuite du développement d’une intervention technologique émergente utilisant un gant souple robotisé pour intensifier la réadaptation sensorimotrice de la main après un AVC. Pour ce faire, trois étapes ont été déployées dans le présent doctorat : La première visait, par l’intermédiaire d’une étude mixte, à évaluer la facilité d'utilisation et l'utilité perçue d'un prototype de gant souple robotisé pour optimiser la fonction de la main post-AVC auprès de 14 ergothérapeutes experts. Cette première étude confirme que les ergothérapeutes perçoivent positivement le gant souple robotisé en tant qu'outil de réadaptation et suggère de tenir compte de certains facteurs, se rattachant notamment aux différents domaines de la Théorie unifiée de l'acceptation et de l'utilisation des technologies (UTAUT) (c.-à-d. utilité perçue, facilité d’utilisation perçue, influence sociale, conditions facilitantes) dans la poursuite de son développement. La deuxième visait, par l’intermédiaire d’une étude mixte avec approche de conception centrée sur l’utilisateur, à co-développer une interface d'exploitation supportant l'utilisation d'un gant souple robotisé couplé à un environnement virtuel, et d’en évaluer sa facilité d'utilisation auprès de 14 personnes atteintes d’hémiparésie de la main à la suite d’un AVC. Cette deuxième étude confirme que cette interface d'exploitation présente un haut niveau d’utilisabilité (moyenne=87,0/100; SD=11,6) au « System Usability Scale ». De plus, 74 recommandations visant à améliorer l'interface d'exploitation, ses 3 fonctionnalités, et ses exercices ont été formulés au cours de deux cycles itératifs, aboutissant à des améliorations subséquentes à la version préliminaire. La troisième visait, par l’intermédiaire d’une étude préliminaire de faisabilité, à évaluer la faisabilité, la sécurité, les effets préliminaires et la satisfaction du nouveau programme d'exercices co-développé à l’étape précédente combinant le gant souple robotisé et l'environnement de réalité virtuelle auprès de 11 personnes atteintes d’hémiparésie de la main à la suite d’un AVC récent. Cette troisième étude confirme la faisabilité du programme, avec des taux d'assiduité et de conformité atteignant respectivement 96 % et 95 %. Elle démontre également une augmentation notable du nombre de répétitions de mouvement de la main dépassant les 2543 répétitions sur deux semaines (médiane des répétitions/séance = 260) avec un soutien professionnel minimal (indépendance médiane acquise en six séances). De plus, des améliorations individuelles, allant au-delà des changements minimaux détectables ou importants sur le plan clinique de différents tests fonctionnels (ex : ARAT, FMA-UE, BBT et ABILHAND), sont mesurées, ainsi qu’un niveau de satisfaction élevé vis-à- vis du programme (médiane = 5/5). L’engagement dans un processus d'amélioration continu est essentiel pour maximiser l'utilité et la facilité d'utilisation du nouveau programme d’exercices. La combinaison du gant souple robotisé et de son environnement de réalité virtuelle, développée dans le cadre de cette thèse, est perçue par les ergothérapeutes et les personnes ayant eu un AVC comme acceptable et utile pour intensifier la neuroréadaptation. De plus, ce nouveau programme d'exercices est faisable, sécuritaire, bénéfique et satisfaisant pour les utilisateurs finaux ciblés. Un futur essai contrôlé randomisé multicentrique est suggéré pour évaluer son efficacité (effet de supériorité) et envisager son intégration dans les milieux cliniques. / Approximately 75% of individuals who have had a stroke experience sensorimotor impairments in their hand that persist beyond their discharge from intensive functional rehabilitation. To optimize recovery, a program based on repetition, intensity, task specificity and the combination of various sensory feedback mechanisms is recommended. However, implementing these recommendations in clinical practice is often hindered by clinical and administrative constraints. From this perspective, the use of soft robotic gloves, coupled with a virtual reality environment as an adjunct to conventional therapy and indirectly supervised by professionals, represents a promising intervention. The overarching goal of this thesis is to further develop an emerging technological intervention, based on key neuroplasticity principles, to enhance sensorimotor hand rehabilitation post-stroke. To achieve this, three phases were deployed in this doctoral research program. The first phase aimed to assess the ease of use and perceived utility of a soft robotic glove prototype for post-stroke hand function recovery among 14 expert occupational therapists (OTs) via a mixed-method study. This initial study confirmed positive perceptions towards the soft robotic glove among OTs and suggested considering factors related to the Unified Theory of Acceptance and Use of Technology (UTAUT) (i.e. performance expectancy, effort expectancy, social influence, facilitating conditions) in its ongoing development. The second phase aimed to co-develop an operating interface supporting the use of a soft robotic glove coupled with a virtual environment and assess its usability among 14 individuals with hand hemiparesis post-stroke through a mixed-method study using a user-centered design approach. This study confirmed the high usability of the co-developed operating interface (mean=87.0; SD=11.6) on the System Usability Scale. Additionally, from two iterative cycles, 74 recommendations for interface, functionality, and exercise improvements were formulated, leading to subsequent enhancements to the preliminary version of the glove and software. 5 The third phase aimed to evaluate the feasibility, safety, preliminary effects, and security of the newly co-developed exercise program involving a soft robotic glove and a virtual reality environment among 11 individuals with hand hemiparesis following a recent stroke through a randomized feasibility study. This study confirmed the feasibility of the program, with attendance and compliance rates reaching 96% and 95%, respectively. It also demonstrates a significant increase in the number of hand movement repetitions performed by participants (exceeding 2543 over two weeks (median repetitions/session = 260) with minimal professional supervision (median independence achieved in six sessions). Furthermore, individual improvements beyond minimal detectable or clinically important changes were detected on various functional tests (e.g., ARAT, FMA-UE, BBT, and ABILHAND), along with high satisfaction levels regarding the intervention (median = 5/5). Commitment to a continuous improvement process is crucial to maximize the utility and ease of use of this technological intervention. The combination of the soft robotic glove and virtual reality environment developed in this thesis were perceived as acceptable and useful by both OTs and individuals who had a recent stroke for enhancing neurorehabilitation. Moreover, the exercise program associated with this technology is feasible, safe, beneficial, and satisfying for individuals recently affected by a stroke. A future multicenter randomized controlled trial is suggested to evaluate its effectiveness and consider its integration into clinical settings.

Les capillaires cérébraux sont caractérisés par une structure et une organisation particulière au sein de l’unité neurovasculaire. Au travers de jonctions endothéliales particulièrement sélectives, la barrière hémato-encéphalique (BHE) orchestre les échanges de cellules, fluides, protéines et métabolites plasmatiques entre le sang et le compartiment cérébral. La VE-cadhérine, protéine transmembranaire des jonctions endothéliales, est particulièrement importante dans l’intégrité vasculaire puisque sa déstabilisation entraine un affaiblissement de la BHE et conduit à sa rupture dans certaines pathologies. Le glioblastome est une tumeur cérébrale extrêmement agressive et associée à un haut degré de vascularisation dont la perméabilité est anormalement élevée. Ceci contribue à la formation d’œdèmes vasculaires péri-tumoraux préjudiciables pour la santé du patient. Depuis la dernière décennie, un grand nombre d’études ont relié la présence d’une sous-population de cellules souches gliomateuses (CSG) à l’initiation, la récurrence et l’agressivité du glioblastome. De façon importante, ces CSG sont localisées dans un microenvironnement particulier, appelé niche vasculaire, dans lequel elles communiquent étroitement et échangent de manière bidirectionnelle avec l’endothélium cérébral. Sur la base d’un modèle de coculture entre CSG issues de patients, et cellules endothéliales cérébrales récapitulant les propriétés de la BHE, notre laboratoire a porté son attention sur la Sémaphorine 3A (Séma3A). Cette protéine est en effet sécrétée par les CSG et exerce, via son corécepteur Neuropiline-1 (Nrp-1), une action positive sur la perméabilité vasculaire par déstabilisation de la VE-cadhérine. Durant mes travaux de thèse, nous avons identifié et caractérisé la présence de la Séma3A à la membrane de vésicules extracellulaires (EV) produites par les CSG. Un nombre grandissant d’études met en exergue l’implication de ces vésicules dans la biologie tumorale. Dans ce sens, nous avons démontré que les EV des CSG peuvent pénétrer dans les cellules endothéliales, et moduler leurs propriétés intrinsèques. Au travers de modèles in vivo originaux et de la combinaison de stratégies génétiques (ARN interférent) et pharmacologiques (anticorps bloquant humanisés), nous avons d’une part montré que la Séma3A, portée par les EV, agit spécifiquement via la Nrp-1 exprimée par les cellules endothéliales afin d’augmenter leur perméabilité. D’autre part, dans un modèle de xénogreffe orthotopique de CSG, nous avons identifié une augmentation significative du taux de Séma3A dans la fraction de EV circulantes. De manière intéressante, des résultats similaires ont été obtenus à partir de prélèvements de patients glioblastome nouvellement diagnostiqués. La Séma3A de ces vésicules, apte à augmenter la perméabilité vasculaire à distance, in vitro et in vivo au travers de la Nrp-1, représenterait donc un bon candidat en tant que futur marqueur théranostique du glioblastome. / Brain microvessels are characterized by specific structure and organization within the neurovascular unit. Through highly selective endothelial junctions, the blood-brain barrier (BBB) controls exchanges of cells, fluids, plasmatic proteins and metabolites between blood and the cerebral compartment. VE-cadherin, a transmembrane protein of endothelial junctions, is of most importance in the vascular integrity. Indeed, its destabilization leads to BBB weakening and also breaking in some pathology. Glioblastoma is a highly aggressive brain tumour characterized by a high vascularization rate and abnormal vascular permeability. These properties promote in turn perivascular œdema, harmful for the patient. Since the last decade, a growing number of studies link glioblastoma stem-like cell (GSC) population to the initiation, recurrence and aggressiveness of such cancer. Interestingly, GSCs are located within the vascular niche, a specific microenvironment where they survive, communicate and exchange factors with the microvascular endothelium. On the base of a coculture model between patient-derived GSCs and brain microvascular endothelial cells which recapitulate BBB properties, our laboratory has focused on Semaphorin 3A (Sema3A). Sema3A is a GSC secreted protein and acts through its coreceptor Neuropilin-1 (Nrp-1) which in turn destabilizes VE-cadherin and promotes vascular permeability. During my thesis, we have identified and characterized Sema3A at the membrane of GSC secreted extracellular vesicles (EVs). A growing number of studies highlight EVs as important actors of tumour biology, in this way we have demonstrated that GSC-derived EVs can be uptake by endothelial cells and modulate their intrinsic properties. Through original in vivo models in combination with genetic (RNA interference) and pharmacologic strategies (humanised blocking antibodies), we have demonstrated that EV-carried Sema3A acts specifically through endothelial cells Nrp-1 to promote permeability. Furthermore, in orthotopic GSC xenograft we have identified a significant increase in the Sema3A EV-fraction collected from peripheral blood. Interestingly, similar results were obtained from newly diagnosed glioblastoma blood samples. Moreover, Sema3A from this fraction is a potent propermeability factor that can act at distance through Nrp-1 both in vitro and in vivo. Altogether, our results suggest that EV-carried Sema3A orchestrates loss of barrier integrity in glioblastoma and may be of interest for prognostic purposes.

Le faible poids de naissance et/ou une accélération de la croissance pondérale durant l’enfance sont reconnus actuellement comme facteur de risque de maladies cardiovasculaires (hypertension artérielle, en particulier). Leur rôle dans la progression des maladies rénales chroniques de l’adulte est moins évident. Cette association entre un faible poids de naissance et un risque accru d’hypertension artérielle (HTA) à l’âge adulte ferait intervenir une réduction du nombre de néphrons. Ce déficit néphronique, associé au faible poids de naissance, est responsable d’une hyperfiltration glomérulaire au sein de chaque néphron. Ce mécanisme adaptatif entraîne au fil du temps des lésions rénales, une protéinurie, une insuffisance rénale chronique et une véritable hypertension artérielle. Mais l’hypothèse pathogénique du déficit néphronique reste discutable. De plus peu l’influence de la nutrition postnatale précoce a été très peu étudiée chez l’animal. A travers 2 modèles de restriction de croissance intra-utérine (RCIU) chez le rat, nous avons montré que, plus que la RCIU elle-même, le devenir vasculaire et rénal chez le rat RCIU dépend de la sévérité du déficit néphronique. Un déficit néphronique modéré n’est pas suffisant pour affecter à long terme les fonctions/structures vasculaires et rénales chez le rat RCIU obtenu par une restriction protéique maternelle modérée (caséine 9 %)Nous avons également validé un modèle de rattrapage pondéral précoce, chez le rat. Nous avons montré qu’un rattrapage pondéral et/ou une croissance exagérée durant la période néonatale jouent un rôle primordial sur la pression artérielle, les fonctions et la structure rénale à l’âge adulte. Ces paramètres étaient d’autant plus affectés que la suralimentation néonatale était associé à une RCIU. Les maladies vasculaires et rénales résulteraient, en grande partie, d’une inadéquation entre le nombre de néphrons, réduit lors d’un faible poids de naissance, et la nutrition néonatale/postnatale, surabondante.Chez l’homme, la mise en place de nouvelles cohortes est nécessaire afin de mieux comprendre le rôle de la nutrition durant différentes phases de croissance (fœtale, néonatale, enfance et adolescence) dans le développement des maladies chroniques de l’adulte. Ces études devraient évaluer la pertinence de marqueurs précoces, et permettre la mise en œuvre de stratégies préventives précoces nutritionnelles ou médicamenteuses chez les personnes les plus à risques. / Evidence suggest that low birth weight and/or postnatal catch-up growth increase the risk for long term cardiovascular diseases (hypertension especially). Their role on the progression of chronic kidney disease is less evident. The mechanism is incompletely known. Nephron number deficit, associated with low birth weight, may play an important role. In such a condition, an adaptative single nephron glomerular hyperfiltration to meet excretory demands may lead overtime to renal damages. However this hypothesis is still questionable.In the rat, through two experimental models of intrauterine growth restriction (IUGR), we have shown that adverse long term vascular and renal functions are highly dependent on the severity of nephron number deficit. Moreover, we have demonstrated that a rapid neonatal catch-up growth plays a determinant role. Neonatal overfeeding and a high protein diet following IUGR accelerate the expression of hypertension and the progression of chronic kidney disease. Long term vascular and renal diseases may thus result from a mismatch between adverse fetal environment and postnatal beneficial environment. In human prospective epidemiological studies are needed with the aim to evaluate the effect of postnatal nutrition and to determine early markers for future preventive studies.