Le vieillissement est un processus complexe souvent ponctué par l’apparition de maladies liées à l’âge telles que l’arthrose, la fibrose pulmonaire ou l’ostéoporose et associé à une diminution des capacités de régénération et des stocks de cellules souches adultes. En 2007, le Dr Yamanaka et ses collaborateurs montraient pour la première fois que des fibroblastes humains pouvaient être convertis en cellules souches pluripotentes en induisant l’expression de 4 facteurs de transcription : OCT4, SOX2, KLF4 et c-MYC. Au laboratoire, il a été montré en 2011 qu’il est possible de reprogrammer les cellules sénescentes s’accumulant au cours du vieillissement et de les redifférencier en cellules somatiques rajeunies.In vivo, une reprogrammation totale conduirait à la formation de tératomes, mais en induisant le processus de reprogrammation et en le stoppant avant d’obtenir des cellules souches pluripotentes nous pensons qu’il est possible de restaurer la physiologie cellulaire altérée et ainsi de retarder le vieillissement tissulaire et ses effets néfastes. Le Dr Izpisua Belmonte a validé cette hypothèse en décembre 2016 en montrant, dans un modèle murin transgénique récapitulant le phénotype de vieillissement accéléré du syndrôme d’Hutchinson Gilford et permettant dans le même temps l’induction contrôlée de l’expression de facteurs (OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC), qu’il était possible d’allonger l’espérance de vie des animaux et de retarder l’apparition du phénotype pathologique lié à l’âge. Nous avons mis en place un modèle murin similaire et avons montré qu’une reprogrammation transitoire peut non seulement allonger l’espérance de vie des animaux mais également retarder la perte de poids qui advient au cours du vieillissement et l’apparition du phénotype pathologique lié à l’âge. De plus, nous avons réussi à maintenir une capacité de régénération accrue jusqu’à la fin de la vie des souris. D’autre part, en modélisant des pathologies liées à l’âge telles que l’arthrose ou la fibrose pulmonaire chez des animaux inductibles pour les facteurs de transcription de Yamanaka, nous avons montré qu’une reprogrammation transitoire pouvait prévenir les dommages provoqués. Cette étude aura donc permis de confirmer l’importance que la reprogrammation cellulaire peut avoir dans les stratégies de lutte contre le vieillissement. / Aging is a complex process which is often punctuated by the appearing of age-related diseases such as arthritis, idiopathic pulmonary fibrosis or osteoporosis, and which is associated with a decrease of regeneration abilities and of adult stem cells number. In 2007, Dr. Yamanaka and his collaborators showed for the first time that human fibroblasts could be converted into pluripotent stem cells by inducing the expression of 4 transcription factors: OCT4, SOX2, KLF4 and c-MYC. In the laboratory, it was showed in 2011 that it is possible to reprogram senescent cells which are accumulating in aging organisms and to differentiate them into rejuvenated somatic cells.In vivo, a total reprogramming would lead to teratomas formation but if the reprogramming process is induced and stopped before getting pluripotent stem cells, we think that it is possible to restore altered cell physiology and to delay tissues aging and its deleterious consequences. Dr. Izpisua Belmonte validated this hypothesis in December 2016. He designed a murine transgenic model which recapitulates the premature aging phenotype of Hutchinson Gilford syndrome and which can be induced to express OCT4, SOX2, KLF4 and c-MYC, and he proved that it is possible to increase mice lifespan and to delay the appearing of pathological aging phenotype. We built a similar murine model and showed that a transient reprogramming can not only increase lifespan, but also delay age-related weight loss and pathological aging phenotype. Moreover, we were able to maintain a higher regenerative capacity until mice death. We also modeled age-related pathologies such as arthritis or idiopathic pulmonary fibrosis in mice which were inducible for the Yamanaka’s transcription factors and we showed that transient reprogramming could prevent damages. This study will have allowed to confirm the importance that cellular reprogramming can have in the fight against aging.

Le développement d’altérations cognitives consécutives au cancer et aux traitements anticancéreux associés constitue une problématique croissante pouvant avoir des répercussions sur le fonctionnement psychosocial, le statut fonctionnel, la prise en charge médicale mais également sur la survie des patients. Si ce champ de recherche est en plein essor, de nombreux points nécessitent encore d’être clarifiés que ce soit par rapport au développement d’altérations cognitives, aux facteurs associés mais aussi à leur prise en charge. Ceci est d’autant plus vrai pour les personnes âgées dont l’accumulation de vulnérabilités cognitives liées au cancer et ses traitements, au vieillissement mais aussi à leurs interactions peut complexifier le fonctionnement cognitif attendu chez des patients plus jeunes.Ce travail de thèse a, par conséquent, pour objectif d’améliorer la compréhension du fonctionnement cognitif de patients âgés atteints d’une hémopathie maligne durant les premières semaines d’un traitement par chimiothérapie, d’en évaluer l’impact psychologique et d’identifier les possibilités d’interventions destinées à la prise en charge d’altérations cognitives. Plus spécifiquement, ce travail de thèse, composé de trois chapitres, vise à répondre aux trois objectifs suivants :(a) l’étude des mécanismes cognitifs compensatoires de patients âgés atteints d’une hémopathie maligne durant les premières semaines d’un traitement par chimiothérapie, (b) l’étude de la relation entre le fonctionnement cognitifsubjectif et le sentiment du patient d’être une charge pour son proche aidant principal, et (c) la réalisation d’un état des lieux des interventions destinées à la prise en charge des altérations cognitives en oncologie.Les résultats du premier chapitre de ce travail de thèse soulignent que des patients âgés atteints d’une hémopathie maligne et considérés comme cliniquement « fit » d’après leur hématologue référent présentent, durant les premières semaines d’un traitement par chimiothérapie, des mécanismes cognitifs compensatoires plus faibles que des individus contrôles. Néanmoins, face à un contexte d’évaluation connu, ils peuvent bénéficier des effets cognitifs facilitateurs de la motivation et d’une détresse émotionnelle régulée. Par ailleurs, les résultats du second chapitre de ce travail de thèse démontrent que la présence d’altérations cognitives perçues par le patient participe au développement du sentiment du patient d’être une charge pour son proche aidant principal. Il est à noter que plus d’un patient sur trois éprouvera ce sentiment de manière modérée à sévère et ce dès le début d’un traitement par chimiothérapie. Enfin, le troisième chapitre de ce travail de thèse qui a permis d’identifier des études d’interventions destinées à la prise en charge d’altérations cognitives suggère des résultats plus prometteurs à l’avantage des interventions non-pharmacologiques.Ce travail de thèse souligne l’importance d’évaluer le fonctionnement cognitif des patients âgés et particulièrement celui de patients considérés comme cliniquement « fit » en raison d’un risque de banalisation de leurs difficultés cognitives pouvant être considérées comme minimes et normales pour l’âge et le contexte médical. Il importe également d’évaluer l’impact délétère de la présence d’altérations cognitives, et ce dès les premières semaines d’un traitement par chimiothérapie, de manière à assurer une prise en charge qui se veut la plus précoce et la plus adaptée au patient. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

En France comme dans la plupart des pays du Nord, les personnes âgées représentent une part de plus en plus importante de la population.Parmi elles, les femmes sont les plus nombreuses, et plus encore au fur et à mesure de l’avancée en âge. La féminisation de la population âgée pose des enjeux importants.Elle impose de s’interroger sur la place faiteaux femmes âgées dans notre société. L’objet de la présente thèse est de s’y attacher sous l’angle spécifique des pratiques des femmes âgées sur les promenades de bord de mer. Ces espaces singuliers ont été choisis pour questionner la citadinité. Caractérisant le rapport à la ville exprimé par les pratiques des individus quant à l’appropriation de l’espace,l’ancrage et les sociabilités, la citadinité permet de caractériser l’inclusion de la personne âgée dans la société et, notamment, de voir comment le processus de vieillissement fait son oeuvre dans ces dynamiques d’inclusion.Espaces ressource pour « faire ville » avec les autres, pour la réalisation de soi à l’heure de la retraite, pour continuer à « se tenir face au monde » au grand âge, les promenades balnéaires sont des terrains d’exploration éminemment riches pour appréhender la citadinité des femmes âgées et donc leur inclusion en ville. Au regard du parcours de vie(familial, professionnel, résidentiel), l’analyse des pratiques des femmes âgées a notamment montré une diversité de modes d’inclusion à l’espace. Le recours à la notion de déprise, qui rend compte de l’évolution des pratiques de l’espace au cours de la vieillesse en mettant en lumière ce sur quoi les individus « lâchent prise » et « gardent prise », permet de poser la question du maintien de l’inclusion sociale dans la ville. Par les possibilités de prise qu’elle offre aux femmes vieillissantes, la promenade est un espace ressource pour réajuster les pratiques au fur et à mesure que la déprise le suggère, et, par là, pour maintenir la citadinité. Elle permet de continuer à s’exprimer à travers les pratiques, mais dans des formes différentes, selon que la recherche de sociabilités, de grand air, d’indépendance,d’autonomie, d’imprévu, est constitutive de la citadinité des femmes, à travers les âges. / As in many Northern countries, the elderly population in France represents an important increasing part of the population. Generally there are more elderly women than men, and this number increases, as the elderly women get even older. The feminisation of the elderly population raises important issues. It leads one to reflect on the position provided to older women in our society. The goal of this thesis is to look at the specific practices of elderly women on seaside promenade. This spaces are chosen to question citadinité. Examining the relationship between the community and the behaviors of these women, regarding their required space, their anchor and their sociability, the citadinité assess the inclusion of the elderly persons in the society. It helps,especially, to see how the process of aging works in these dynamics of inclusion.Strolls on waterfronts allows the use of space with others, one’s self realization when facing retirement, and the drive to still be an active participant as one ages. These waterfront walksare rich fieldworks to grasp the assimilation of the aged women’s citadinité with their inclusion in the community. Looking at the life course of elderly women (familial,professional, residential), the analysis has shown a grand diversity of modes of inclusion in relation to the space. The application of the notion of déprise, a form of disengagement which looks at the evolution of use of space ,through aging showing on what people « give up » and « hold on», allows to investigate the level of maintenance of social inclusion in the community. Through these characteristics, waterfront walks offers to aging women a resourceful space to readjust practices as the disengagement suggests it, allowing the maintenance of the citadinité. The waterfront walk allows, through the practices, to express oneself, but in various forms as long as the search for social relationships, fresh air,independence, autonomy, novelty, have the power to establish the women’s citadinité through aging.

L'objectif de cette thèse est d'apporter une contribution sur la question de la réforme du système de retraite par répartition lequel devient plus que jamais fragilisé dans un contexte de vieillissement des populations. Aussi, dans le cadre de cette recherche, nous avons analysé les effets du système de retraite par répartition ainsi que de sa réforme sur les variables macroéconomiques et sur le bien être des générations. Dans cette perspective, nous avons construit un modèle d'équilibre général calculable à générations imbriquées à partir duquel nous avons simulé différents scénarii de réforme du système de retraite tunisien en tenant compte de l'évolution de la population. Les résultats empiriques corroborent ceux dégagés d'un point de vue théorique et montrent qu'une combinaison d'une hausse du taux de cotisation, d'une baisse du taux de remplacement et d'un recul de cinq ans de l'âge de départ à la retraite, améliorerait le solde budgétaire du système par répartition mais aurait un effet négatif sur l'épargne ainsi que sur le stock de capital de l'économie. Par ailleurs, il s'avère que l'introduction d'un pilier par capitalisation, tout en maintenant constant le taux global de cotisation, aurait des effets positifs sur les variables macroéconomiques mais affecterait négativement le bien-être des générations de la transition. Les résultats des simulations nous ont également permis de formuler une proposition de réforme qui se déroulerait en deux étapes et qui permettrait de maintenir l'équilibre financier du système de retraite tunisien jusqu'en 2040. / The aim of this thesis is to contribute to the social security reform debate which is becoming an up-to-date concern with an aging population context. In this research, we analyze the impact of the macroeconomic and welfare effects of the pay-as-you-go system and of its reform especially during the transition. In this perspective we developed an overlapping generation model based on a general equilibrium framework. Our model takes into account the evolution of the Tunisian demographic structure. Results from simulations suggest that a social security reform combining a decrease in the replacement rate, an increase in the contribution rate and a five year increase in the retirement age have positive financial effects. However, it has negative effects on savings and on capital stock in the economy. According to our model, a fully funded pillar introduction, keeping total contribution rate constant, has a positive impact on macroeconomic variables. Nevertheless, this reform hurts the transitional generations welfare. Using these results, we propose a two-step reform of the Tunisian retirement system which introduces a fully funded pillar. This reform proposal can insure financial equilibrium of the retirement system until 2040.

L’œil et le système nerveux central (SNC) ont une origine embryologique commune et les structures rétiniennes, facilement observables, pourraient refléter les atteintes cérébrales. L’objectif général de cette thèse était d'analyser les relations entre atteintes rétiniennes et manifestations cliniques (déclin cognitif, démence) et paracliniques (imagerie cérébrale) du vieillissement cérébral. Deux "biomarqueurs" rétiniens ont été analysés : les fibres nerveuses de la rétine (RNFL) et les structures vasculaires. Les données utilisées proviennent de la cohorte populationnelle 3 Cités-Alienor. Nous avons montré que les sujets ayant une épaisseur réduite de la RNFL (mesurée par tomographie par cohérence optique spectral-domain, SD-OCT) présentaient des performances diminuées en mémoire épisodique (principale fonction cognitive affectée dans la maladie d’Alzheimer, MA) après 2 ans de suivi ; sur une période aussi courte, aucune association n'a été trouvée avec le risque de démence. Une épaisseur réduite de la RNFL était aussi associée à des paramètres altérés en IRM au niveau des voies visuelles et des régions du système limbique, régions particulièrement vulnérables dans la MA. Enfin nous avons montré qu'une épaisseur réduite de la couche vasculaire choroïde était associée à un volume d’hypersignaux de la substance blanche plus important. Des processus pathologiques vasculaires et neurodégénératifs sont associés dans le vieillissement cérébral. Ainsi, la rétine pourrait refléter les altérations du SNC dans la MA et le vieillissement cérébral. D'autres recherches doivent encore être menées avant de considérer la rétine comme un biomarqueur potentiel du vieillissement cérébral. / The eye and central nervous system (CNS) have a common embryological origin, and easily observable retinal structures may reflect brain damage. The primary objective of this thesis was to analyze the relationship between retinal disorders and clinical (cognitive decline, dementia) and para-clinical (brain imaging) brain aging manifestations. Two types of retinal "biomarkers" were analyzed: the retinal nerve fiber layer (RNFL) and vascular structures. The data used come from the population-based cohort 3-Cities Alienor. We have shown that subjects with reduced RNFL thickness (measured by spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT) showed a reduced episodic memory score (cognitive function that is principally affected in Alzheimer's disease, AD) after 2 years of follow-up; over this short period of time no association with dementia risk was found. A reduced RNFL thickness was also associated with altered MRI parameters in visual pathways and in limbic system regions, which are particularly vulnerable in AD. Finally we have shown that reduced vascular choroid layer thickness was associated with larger white matter hyperintensities volumes. Vascular and neurodegenerative disease processes are associated with brain aging. Thus, alterations in the CNS by AD and brain aging could be reflected in the retina. Other research is still needed before considering the retina as a potential biomarker of brain aging.

L'objectif de cette thèse était l'investigation du fonctionnement et des dysfonctionnements des deux systèmes visuels principaux (magnocellulaire et parvocellulaire). Une synthèse théorique sur la dissociation de ces deux systèmes et une revue sur les procédures expérimentales permettant de les dissocier constituaient la première partie de cette thèse. Ensuite, des arguments neuropsychologiques concernant le vieillissement normal et pathologique du système visuel ont été synthétisés et différents résultats de la littérature ont été analysés pour étayer cette dissociation. La quinzaine d’expériences réalisées a mis en évidence deux résultats principaux. Il y a un déficit massif du système parvocellulaire dans le vieillissement normal dès les étapes précoces du traitement et qui perdure aux étapes plus tardives, ainsi qu’un déficit magnocellulaire sous certaines conditions seulement. L'étude des dysfonctionnements visuels dans les pathologies à syndromes extrapyramidaux a montré que ces patients présentaient un déficit spécifiquement magnocellulaire en lien avec la dénervation dopaminergique dans le système central, objectivée à l’aide d’une technique de scintigraphie cérébrale. / The objective was to investigate the normal functioning and the impairment of the two main visual systems, the parvocellular and the magnocellular systems. A theoretical review on the two systems and on the experimental procedures that have been used to dissociate them is proposed in the first chapter. In a second part, a synthesis of the neuropsychological studies focusing on the normal aging of the visual system and on the visual deficits found in various pathologies, that support the parvocellular / magnocellular dissociation is presented. The experimental chapter comprised about fifteen experiments and showed two main results: 1/ a major low-level parvocellular impairment with normal aging that was not compensated at the later stages, and a slighter magnocellular impairment under certain conditions: 2/ a specific deterioration of the magnocellular system in extrapyramidal patients, correlated with dopamine denervation in two structures of the central system.

Plus de quatre millions de personnes en France accompagnent un proche âgé dans la vie quotidienne. La moitié d’entre elles sont les enfants qui aident leur parent dit « dépendant » en raison d’un problème de santé. Longtemps confinés dans l’enceinte domestique, les aidants familiaux font l’objet depuis une vingtaine d’années d’une prise de conscience par notre société. En effet, leur investissement quotidien, s’il permet de maintenir à domicile leur aîné, peut toutefois porter atteinte à leur propre vie sociale et à leur propre santé. Les aidants familiaux ont besoin d’être soutenus eux-mêmes et ne se sentent pas suffisamment reconnus.Cette thèse a pour objet d’appréhender le monde des aidants familiaux et de la personne âgée dite dépendante à partir de la dimension morale des normes sociales de reconnaissance mises en évidence par Axel Honneth. Les problématiques des aidants ont été identifiées à partir de trois sphères de reconnaissance que sont l’amour, le droit et la solidarité. Celles-ci ont été considérées comme autant de sources d’injustices.Toutefois, « Aider autrui » peut apporter un lot de gratifications morales, en dépit d’une relation asymétrique engageant celui qui aide. L’implication des aidants familiaux auprès de leurs aînés donne corps à la solidarité de proximité basée sur le don.  Bien qu’ils n’en soient pas toujours conscients, les aidants participent au bien commun, en dépit d’une doxa familialiste injonctive présente dans les politiques de la vieillesse de notre pays.La thèse se centre sur l’engagement des aidants pour contredire la vision individualiste et marchande sur laquelle repose la société libérale. L’exemple des aidants permet de penser le lien social sur d’autres critères que la compétitivité et la performance. Ainsi la solidarité de proximité qu’ils incarnent auprès de leurs parents vulnérables s’inscrit dans les valeurs véhiculées par le mouvement du care.  Elle permet de réinvestir notre devise républicaine à travers la fraternité et de placer au cœur du débat politique un nouvel esprit du soin de l’autre et du soin de la collectivité dans notre démocratie. / More than four million people in France care for a close family member in their daily life. Half of them are children helping their “dependent” relatives due to health problems.Confined to the home for long periods, caregivers have been taken into account by societal choices for the last twenty years. Indeed, their daily investment provides invaluable home-based care, but it can sometimes takes its toll on the caregiver as the family investment can affect their own state of health and social life. Caregivers themselves need support and often feel insufficiently recognized.This thesis focuses on discovering the world of carers for family members and for the elderly known as dependents, starting from the moral aspect of social standards of recognition highlighted by Axel Honneth.Caregivers’ issues have been identified on the basis of the three spheres of recognition that are love, legal relationships and social relationships. They have been considered as many sources of injustice.However, “helping others” can bring its share of moral rewards, despite the unbalanced relationship imposed on the helper. Caregivers’ involvement with their elders are often a source family solidarity based on giving. Not always consciously, caregivers can contribute to a common good, despite an injunctive “familialistic doxa” of the current old-age policies in our country.  The thesis emphasizes the helpers’ commitment with the aim of refuting the individualistic and mercantile vision of the free market society. The example of helpers allows us to consider the social bond by other criteria than competitiveness and performance. The local solidarity that the givers embody next to their vulnerable parents are in line with values conveyed by the care movement.It enables us to reinvest in the motto of fraternity, a foundation of the French Republic, and examines a new spirit of caregiving to others and to community, one that is at the heart of our Democracy’s political questions.

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La sénescence cellulaire est un mécanisme suppresseur de tumeur. En effet, elle se caractérise par l’inhibition irréversible de la prolifération cellulaire, en réponse par exemple à l’expression de certains oncogènes activés. In vivo, les névi, dont 80% expriment l’oncogène B-RAF-V600E, sont des exemples visibles d’un tissu composé de cellules exprimant un oncogène et sénescentes, protégeant ainsi de la transformation vers le mélanome. On retrouve cependant B-RAF-V600E dans 50% des mélanomes malin, ce qui implique la possibilité d’un échappement à la sénescence. Lors de ma thèse, j’ai étudié les mécanismes d’induction de sénescence par B-RAF-V600E, et un possible mécanisme d’échappement induit par les glucocorticoïdes (GC). Les GC sont fréquemment utilisés en traitement topique pour leurs propritétés anti-inflammatoire mais aussi comme immunosuppresseurs. Nous avons constaté qu’ils interfèrent avec l’induction de la sénescence in vitro. En étudiant leurs effets sur les modifications du programme transcriptionnel induites par l’expression de B-RAF-V600E, j’ai mis en évidence le rôle d’une de leurs cibles, le facteur de transcription EGR1, dans l’induction de la senescence. Les GC réduisent l’expression de EGR1 et EGR1 contrôle positivement l’expression des inhibiteurs de kinases dépendantes de cycline CDKN2B et CDKN1A. EGR1 se comporte comme un senseur du niveau d’activation de la voie MAPK/ERK pour induire un arrêt rapide de la prolifération. J’ai aussi constaté que les GC, mais pas la perte de EGR1, permettent un échappement total à la sénescence induite par B-RAF-V600E, impliquant l’existence d’autres cibles. Mes résultats montrent le rôle de EGR1 dans l’induction de la sénescence et incitent à évaluer l’effet des glucocorticoïdes sur la tumorigénèse liée à l’expression de B-RAF-V600E et dans l’augmentation de la prévalence des cancers de la peau chez les patients greffés. / Cellular senescence is a tumor suppressor mechanism. Indeed, it corresponds to an irreversible cell cycle arrest, in response for instance to the expression of an activated oncogene. In vivo, nevi, 80% of which express the B-RAF-V600E oncogene, are composed of cells that expressed an oncogene and became senescent, protecting against progression to melanoma. Nevertheless, B-RAF-V600E is found in 50% of malignant melanoma, which implies mechanisms of senescence escape. During my PhD, I studied the mechanisms of senescence induction by B-RAF-V600E, and a possible escape mechanism by glucocorticoids (GC). GC are often used in topical treatment of skin diseases for their anti-inflammatory properties, and are also used as immunosuppressant. We observed that they interfere with senescence induction in vitro. While studying the effects of GC, I identifiedone of their targets, transcription factor EGR1, and showed that GC repress EGR1 which positively controls the expression of cell cycle inhibitors CDKN2B and CDKN1A. EGR1 acts as a sensor of the level of MAPK/ERK pathway activation to induce a rapid cell-cycle arrest. I also showed that GC, but not the loss of EGR1, allow full escape to senescence induced by BRAF-V600E, implying the existence of other targets. My results demonstrate the role of EGR1 in senescence induction, and highlight the need to evaluate GC action on tumorigenesis linked to B-RAF-V600E, as well as in the higher prevalence of skin cancers in transplanted patients.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.