RAS est une GTPase qui transduit les signaux extracellulaires envers des voies de signalisation intracellulaires, en liant ses effecteurs. RAS peut activer la voie Hippo qui inhibe la croissance cellulaire et qui est souvent dérégulée dans le cancer. Les protéines RASSF suppresseurs de tumeurs relient RAS à la voie Hippo. L’expression exogène de KRASG12V avec RASSF1 ou RASSF5 conduit à l'activation de la voie Hippo, bien que KRAS et RASSF1 ne s’associent pas directement. Ce projet de maîtrise vise à identifier les protéines impliquées dans l'activation de la voie Hippo par RAS. Nous avons effectué plusieurs expériences BioID, une technique qui permet d’identifier les interacteurs proximaux d’une protéine d’intérêt, dans des lignées cellulaires U2OS stables et inductibles exprimant les protéines KRASG12V, RASSF1 ou RASSF5 seules ou coexprimées, permettant de comparer les conditions où la voie Hippo inactive ou active. Nous avons élucidé l'interactome d'un mutant de KRAS avec affinité accrue envers RASSF5 et affinité réduite envers RAF, permettant d’étudier les voies activées en aval de RASSF5, avec une activation réduite de la voie MAPK. Nos données montrent que RASSF1 et RASSF5 relâchent les kinases Hippo MST1 et MST2 lorsque la voie Hippo est active, conformément aux données in vitro démontrant un rôle inhibiteur de l'interaction RASSF/MST. De plus, nous avons démontré que KRAS est un interacteur proximal des protéines VAMP3 et SNAP23. Comprendre comment l'oncoprotéine RAS active des effecteurs et des voies de signalisation moins étudiés, en particulier ceux qui ont des fonctions suppressives de tumeurs a des implications importantes pour le développement de nouvelles thérapies ciblées pour les cancers induits par RAS. / RAS is a small GTPase that transduces signals from membrane-bound receptors to intracellular pathways, by signaling to downstream effector proteins. RAS can activate the Hippo pathway, a growth-suppressive pathway that is often dysregulated in cancer. The tumor suppressor RASSF proteins link RAS to Hippo signaling. Co-expression of KRASG12V with either RASSF1 or RASSF5 leads to Hippo pathway activation, despite KRAS and RASSF1 not being direct binding partners. This M.Sc. project aims to identify proteins that are involved in RAS-mediated activation of the Hippo pathway. We performed BioID, a proteomic technique which is used to identify the proximal interactors of a protein of interest, in stable and inducible U2OS osteosarcoma lines expressing KRASG12V, RASSF1, or RASSF5 proteins alone, as well as in lines co-expressing both KRASG12V and the RASSF proteins, allowing for a comparison between inactive and active Hippo pathway interactomes. Furthermore, we mapped the interactome of a double mutant of KRAS that displays increased affinity for RASSF5 and decreased affinity for the effector RAF, allowing us to study KRAS signaling downstream of RASSF5, with decreased activation of the MAPK pathway. Our BioID data shows that RASSF1 and RASSF5 disengage the Hippo kinases MST1 and MST2 when the Hippo pathway is active, in line with the inhibitory role of the RASSF/MST interaction observed in vitro. Furthermore, we show that KRAS is a proximal interactor of the SNARE proteins VAMP3 and SNAP23. Understanding how the oncoprotein RAS signals to less studied effectors and pathways, particularly those with tumor suppressive functions has significant implications for understanding oncogenesis, and for development of new targeted therapies for RAS-driven cancers.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le problème posé par les brevets dans le secteur de la santé, notamment dans l’accès aux nouveaux médicaments par les populations à faibles revenus des pays en développement, s’est posé après l’entrée en vigueur de l’Accord sur les ADPIC, dans la foulée de la création de l’OMC, en janvier 1995. Bien que cette question soit connue et documentée, les solutions proposées n’ont pas permis de la résoudre. Cette thèse soutient que l’approche adoptée jusqu’ici qui est essentiellement fondée sur l’idée d’aide publique au développement ou sur des considérations éthiques n’est pas appropriée pour y apporter une réponse adéquate et efficace. Elle propose donc de changer de paradigme et d’analyser la question sous une autre approche, celle des biens publics mondiaux. En partant de la définition et des caractéristiques de ce concept, elle montre que les données brevetées rentrent dans cette catégorie de biens. À partir de cette conclusion, elle suggère que la résolution de ce problème passe par le financement des brevets et de la recherche médicale par des fonds publics internationaux. Ainsi, les brevets portant sur les inventions les plus innovants seraient rachetés par un mécanisme international institué à cette fin et dont les ressources proviendraient de la participation de tous, comme pour les biens publics nationaux. Cette proposition s’appuie sur des précédents. En effet, bien qu’il soit encore à ses débuts, le financement international des biens publics mondiaux est un mécanisme qui se met en place et semble convaincre les pays, notamment dans le domaine de l’environnement, de la nécessité de gérer collectivement le problème du réchauffement climatique. Avec l’internationalisation de plus en plus croissante des épidémies dans le sillage de la circulation mondialisée des biens et des personnes, la lutte internationalisée contre ces épidémies se présente aussi comme un impératif parce que la communauté de la menace est évidente. Cependant, l’opérationnalisation de cette lutte est confrontée à certaines difficultés, étant donné qu’il n’existe pas d’autorité supranationale pour assurer la participation de tous à cet effort. Comme sur le plan interne, ce sont ces problèmes de gestion de l’action collective que l’humanité doit contrôler dans le but de répondre efficacement aux défis auxquels elle doit faire face. Mots clés : accès aux médicaments, brevets, biens publics mondiaux, Accord sur les ADPIC, fonds internationaux, licences obligatoires, pays en développement. / The problem posed by patents in the healthcare sector, in particular in the access to new medicine by the low-income populations of developing countries, has arose after the coming into force of the TRIPS Agreement, following the creation of the WTO in january 1995. Although the question is known and documented, the proposed solutions did not allow solving it. This thesis supports that the approach adopted up to here which is essentially based on the idea of public aid in the development or on the ethical considerations is not adequate. It thus suggests changing paradigm and analyzing the question under another approach, that of the concept of the global public goods. After analyzing the definition and the characteristics of this concept, the thesis concludes that the patented data go into this category of the global public goods. From this conclusion, it suggests that the resolution of this problem passes by the financing of these world public goods by international public money. So, patents concerning the most innovative inventions would be acquired by an international mechanism established to this end and the resources of which would come from the participation of all, as for the national public goods. Although it is still in its early stages, the international financing of the global public goods is a mechanism which is set up, in particular in the field of the environment to manage collectively the problem of the global warming. With the more and more increasing internationalization of the epidemics in the trail of the globalized flows of goods and people, the common fight against these epidemics appears from now as an obvious fact. However, the implementation of this fight is confronted with certain difficulties, given that there is no supranational authority to assure the participation of all in this effort. As on the internal plan, it is these problems of the collective action that the humanity has to control in order to manage effectively the challenges which it has to face. Key words: Access to medicine, patents, world public goods, TRIPS Agreement, international funds, the compulsory licenses, developing countries.

Dans le domaine complexe de l’archéologie galactique, l’étude des flux stellaires s’est imposée comme une voie essentielle pour dévoiler la formation et l’évolution des galaxies, en particulier celle de la Voie lactée. Ces systèmes stellaires perturbés portent l’empreinte de l’histoire de la Voie lactée, offrant des perspectives sur l’accrétion de galaxies plus petites et de grappes d’étoiles sur des milliards d’années. Avec l’avènement de la mission Gaia et de ses données d’observation inédites, l’application d’outils d’apprentissage automatique non supervisés à la détection d’anomalies est devenue de plus en plus pertinente dans la recherche de ces énigmatiques flux stellaires. L’objectif principal de cette recherche était d’exploiter la puissance des intégrales de mouvement et des algorithmes de regroupement pour élaborer une méthodologie permettant d’identifier les flux stellaires au sein du halo de la Voie lactée. Guidés par la volonté d’affiner notre compréhension des dynamiques complexes de la galaxie, nous nous sommes efforcés de développer une méthode robuste capable de mettre au jour ces structures stellaires perturbées. Notre approche a impliqué une évaluation exhaustive des algorithmes de regroupement, notamment Single Linkage, Ward, DBSCAN et OPTICS, afin de distinguer des groupes cohérents d’étoiles qui présentent des motifs ou des relations distincts, une caractéristique clé des flux stellaires. Les données synthétiques ont servi de terrain de test, facilitant l’évaluation des performances des algorithmes et l’étalonnage optimal des hyperparamètres. Cette exploration a couvert trois phases, englobant des flux isolés, la résilience face au bruit de fond et les complexités de dispersions de vitesse plus élevées. Alors que la méthodologie a donné des résultats favorables sur des données synthétiques, lorsque nous l’avons appliquée aux données de la Gaia Data Release 3 (DR3), nous avons constaté que les grappes étaient principalement situées autour du noyau galactique ou du Système solaire, contrairement à nos attentes de découvrir des courants stellaires dans le halo galactique. Cette divergence par rapport à nos résultats anticipés met en évidence la nature complexe de la dynamique de la Voie lactée et soulève un défi important couramment rencontré en apprentissage automatique : le problème hors distribution. La capacité des algorithmes d’apprentissage automatique à généraliser à partir des données d’entraînement vers de nouvelles données non vues peut être entravée par la présence de points de données qui tombent en dehors de la distribution sur laquelle ils ont été formés. Dans le contexte de notre recherche, ce défi souligne la nécessité de techniques avancées en détection d’anomalies et d’adapter les modèles d’apprentissage automatique pour gérer les complexités de l’observation du monde réel. / In the intricate realm of galactic archaeology, the study of stellar streams has emerged as a vital avenue for unraveling the formation and evolution of galaxies, particularly the Milky Way. These disrupted stellar systems, bear the imprint of the Milky Way’s history, offering insights into the accretion of smaller galaxies and star clusters over billions of years. With the advent of the Gaia mission and its unprecedented observational data, the application of unsupervised machine learning tools to anomaly detection has become increasingly relevant in the search for these elusive stellar streams. The primary aim of this research was to harness the power of integrals of motion and clustering algorithms to devise a methodology for identifying stellar streams within the halo of the Milky Way. Guided by the goal of refining our understanding of the galaxy’s intricate dynamics, we endeavored to develop a robust method capable of uncovering these disrupted stellar structures. Our approach involved a comprehensive evaluation of clustering algorithms, including Single Linkage, Ward, DBSCAN, and OPTICS, to distinguish cohesive groups of stars that exhibit distinct patterns or relationships—a key characteristic of stellar streams. Synthetic data served as a testing ground, facilitating algorithm performance assessment and optimal hyperparameter calibration. This exploration spanned three phases, encompassing isolated streams, resilience against background noise, and the complexities of higher velocity dispersions. While the methodology yielded favorable outcomes on synthetic data, when applied to the Gaia Data Release 3 (DR3) data, we found that clusters were predominantly located around the galactic core or the Solar System, in contrast to our expectations of discovering stellar streams in the galactic halo. This deviation from our anticipated results highlights the complex nature of the Milky Way’s dynamics and raises an important challenge commonly encountered in machine learning: the out-of-distribution problem. The ability of machine learning algorithms to generalize from training data to new, unseen data can be hindered by the presence of data points that fall outside the distribution they were trained on. In the context of our research, this challenge underscores the need for advanced techniques in anomaly detection and adapting machine learning models to handle real-world observational complexities.

Cette étude s'inscrit dans la recherche émergente sur la post-implémentation des TI et vise à contribuer à la discussion sur l'impact des facteurs contextuels sur le niveau d'assimilation des technologies complexes telles que les systèmes ERP. Compte tenu de la rareté des recherches, cette étude vise aussi à enrichir ce champ de recherche qui a été considérablement négligé lors de l'examen des initiatives d'ERP d'entreprises dans un pays en développement. Comme la plus-value d'une TI ne peut être réalisée que lorsque le système est véritablement assimilé dans l'organisation, cette recherche examine les facteurs qui entraînent des niveaux d'assimilation variés entre les entreprises malgré leur utilisation d'une technologie de base similaire. En adoptant une méthodologie de recherche qualitative recourant à une approche de cas multiples, on explore les déterminants de l'assimilation efficace de l'ERP et ses défis ultérieurs. En outre, on développe un modèle intégrateur qui décrit les relations entre les facteurs identités. L'analyse des données a révélé un ensemble de facteurs organisationnels, technologiques et environnementaux ayant un impact direct et indirect sur l'assimilation de l'ERP. Cela est surtout vrai pour le soutien de la haute direction, ses stratégies, ses interventions et ses perceptions, qui se sont avérés les facteurs sous-jacents influant directement et indirectement sur le processus d'assimilation dans une entreprise. De même, les différences entre les deux groupes d'entreprises sont liées plus à leur contexte organisationnel qu'aux différences culturelles. Ces résultats sont communs pour toutes les entreprises étudiées dans les deux contextes. Fondé sur les résultats de l'analyse, un modèle intégrateur est suggéré dans le but de décrire les relations entre les différents facteurs. Ainsi, cette étude offre une feuille de route structurée pour mieux comprendre l'assimilation et met en relief plusieurs problèmes critiques et des déterminants cruciaux qui devraient être attentivement gérés et minutieusement .considérés afin de réaliser une valeur ajoutée importante de l'ERP.

[ommerciales et d’intégration sur la pauvreté dans les pays en développement. Elle analyse plus spécifiquement l’effet de l’adhésion au GATT et à l’OMC et des politiques tarifaires sur la pauvreté dans les pays en développement.] Dans le premier chapitre nous avons développé un modèle théorique basé sur le modèle Heckscher-Ohlin comportant une segmentation urbaine-rurale, avec des facteurs de production et des produits spécifiques à une région, pour expliquer le rôle de l’avantage comparatif dans la relation entre l’accession au GATT et à l’OMC et la pauvreté. Empiriquement, nous avons recouru aux méthodes économétriques d’appariement pour identifier les effets de l’adhésion au GATT et à l’OMC sur la pauvreté en utilisant un échantillon de 125 pays sur la période1980-2012. Nos résultats montrent que l’adhésion au GATT et à l’OMC a réduit la pauvreté dans les pays membres qui sont des exportateurs nets de produits agricoles et plus spécifiquement d’exportations de produits agricoles à forte intensité de main-d’œuvre. A l’inverse, l’adhésion au GATT et à l’OMC a accru la pauvreté dans les pays en développement qui sont des importateurs nets de produits agricoles. Dans le deuxième chapitre, nous examinons les effets hétérogènes de l’adhésion au GATT et à l’OMC sur la pauvreté. Nous utilisons un modèle Heckscher-Ohlin avec une dimension régionale et des différences de productivité entre pays pour montrer les effets de l’accession au GATT et à l’OMC sur la pauvreté peuvent varier considérablement d’un pays à l’autre en fonction de leur productivité et de leurs dotations factorielles et par conséquent de leur niveau initial de pauvreté. En conséquence, nous utilisons la régression quantile pour tester que l’adhésion a des répercussions différentes pour des pays regroupés dans différents quantiles de pauvreté. Nos résultats révèlent que l’adhésion au GATT et à l’OMC augmente considérablement la pauvreté dans tous les quantiles. L’augmentation de la pauvreté est plus élevée dans les pays les plus pauvres (quantiles supérieurs) que dans les pays les moins pauvres (quantiles inférieurs). Enfin, dans le troisième chapitre, nous évaluons les effets des politiques tarifaires consistant à réduire la taxe sur le commerce international couplé de l’augmentation des taxes domestiques sur la pauvreté dans les pays en développement. Nous modélisons le lien entre les réformes tarifaires et la pauvreté comme hétérogène entre les pays en utilisant un échantillon de 91 pays en développement sur la période 1980-2016. Nos résultats montrent que le passage des taxes sur le commerce international aux taxes nationales avec neutralité des recettes fiscales réduit la pauvreté dans les pays qui ont consolidé en moyenne leur avantage comparatif dans le secteur agricole ; par contre la pauvreté augmente dans les pays qui sont passés d’exportateurs nets à des importateurs nets de produits agricoles. / This thesis investigates theoretically and empirically the effects of trade policies and trade integration on poverty in developing countries. More specifically, we are interested in the effects of GATT/WTO membership on poverty and the effects of trade tax reforms on poverty in developing countries. In the first chapter, we develop a Heckscher-Ohlin framework featuring an urban-rural segmentation, with region-specific and product-specific factors and goods to explain the role of comparative advantage in how GATT/WTO accession impacts on poverty. We rely on matching econometrics to identify the effects of GATT/WTO membership on poverty using a sample of 125 countries over the 1980-2012 period. Our results show that the GATT/WTO membership decreased poverty in member countries that are net exporters of agricultural products and more specifically of labor-intensive agricultural exports. In contrast, GATT/WTO accession increased poverty in developing countries that are net importers of agricultural products. In the second chapter, we we develop a Heckscher-Ohlin model with a regional segmentation and country-specific productivity shifters to show that the incidence of GATT/WTO adhesion generally depends on productivity and endowment differences and hence on the level of poverty prior to adhesion. This justifies an empirical model featuring a quantile regression approach. This approach allows us to test that the effects of GATT/WTO on poverty vary across countries belonging to different poverty quantiles. Our results reveal that GATT/WTO membership increases significantly poverty across the entire conditional poverty distribution. Countries with high initial poverty rates suffer higher poverty increases than countries with lower poverty rates. Finally, in the third chapter, we assess trade-tax reforms induced by the reduction in trade taxes that typically accompany participation in multilateral and regional trade agreements in terms of their effects on poverty in developing countries. We model the trade tax reforms poverty nexus as heterogeneous across countries with cross-sectionally dependent errors usinga sample of 91 developing countries over 1980-2016 period. We find that a shift from taxeson international trade towards domestic taxes under revenue-neutrality reduces poverty in the countries that have consolidated on average over time their comparative advantage in agriculture while it increases poverty in countries that moved from being net exporters to net importers of agricultural products.

Le présent travail vise à expliquer pourquoi la discrimination contre les femmes persiste dans certains pays, alors qu'elle parvient à être éliminée dans d'autres. Notre explication met en exergue le rôle que jouent les hommes dans l'abolition de la discrimination. Dans le cadre d'un modèle en équilibre général dynamique, nous modélisons la discrimination sous la forme d'une inégalité salariale entre les hommes et les femmes, à niveau de qualification égal. Nous supposons qu'en l'absence d'institutions publiques protégeant les femmes sur le marché de l'emploi qualifié, cette différence dans les salaires provient d'un différentiel de productivité causé par la présence de harcèlement et d'agression sexuelle en milieu de travail qui affecte de manière systématique le groupe social des femmes. Nous avons obtenu quelques résultats importants. D'une part, en présence de discrimination en milieu de travail, les femmes ne gagnent pas à investir en capital humain en vue d'obtenir un emploi qualifié, alors que les hommes y gagnent. D'autre part, en absence de discrimination, les femmes y gagnent alors que pour les hommes, tout dépend de la qualité des institutions de gouvernance. Puisqu'elle passe par le soutien des hommes, l'élimination de la discrimination contre les femmes en milieu de travail sera effective à condition que la qualité des institutions de gouvernance soit suffisante.

Résumé : Le diabète gestationnel (DG), qui peut entraîner des conséquences importantes pour la mère et l’enfant, résulte d’un défaut de compensation de la sécrétion d’insuline par rapport à la résistance à l’insuline. Comme la grossesse représente en elle-même un modèle d’augmentation physiologique de la résistance à l’insuline, il est intéressant d’étudier et de caractériser les facteurs qui sont impliqués dans la résistance à l’insuline et, ultimement, dans le DG, chez la femme enceinte. Le Tumor necrosis factor alpha (TNFα) est soupçonné d’être un de ces facteurs, suite aux études effectuées chez les animaux et les populations humaines non enceintes, mais les résultats obtenus en grossesse sont encore controversés. Nous avons émis l’hypothèse que les niveaux circulants de TNFα sont associés au DG et à la résistance à l’insuline dans une large cohorte de femmes enceintes. Nous avons aussi investigué les variations des niveaux de TNFα en réponse à l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) chez des femmes enceintes. Nous avons montré que de hauts niveaux de TNFα étaient liés à une résistance à l’insuline augmentée au 2e trimestre de la grossesse et ce, indépendamment de l’âge, de l’adiposité, de l’âge gestationnel, des triglycérides et des niveaux circulants d’adiponectine dans notre cohorte. De plus, les niveaux de TNFα varient différemment au cours de l’HGPO selon le statut de résistance à l’insuline. En effet, les niveaux de TNFα augmentent à 1h puis diminuent à 2h chez les femmes les plus sensibles à l’insuline, alors qu’ils diminuent tout au long du test chez les femmes les plus résistantes à l’insuline, mais restent en tout temps supérieurs aux niveaux mesurés chez les femmes les plus sensibles à l’insuline. Toutefois, les niveaux de TNFα n’étaient pas différents entre les femmes avec DG et celles normoglycémiques. De façon intéressante, la variation du TNFα pendant l’HGPO chez les femmes DG est similaire à celle chez les femmes avec haute résistance à l’insuline. Ces résultats suggèrent donc que le TNFα est indépendamment associé à la résistance à l’insuline en grossesse et que les voies inflammatoires peuvent contribuer aux dysfonctions glycémiques retrouvées en DG. // Abstract : Gestational diabetes mellitus (GDM), which can exert important impacts on mothers and offspring, results from an imbalance between insulin secretion capacity and insulin resistance. Pregnancy is a state of physiologically increased insulin resistance, providing a unique model to study and characterize biological factors linked to insulin resistance in humans and, ultimately, GDM, in pregnant women. Based on animal studies and analyses in non-pregnant populations, tumor necrosis factor alpha (TNFα) is suspected of being involved in insulin resistance, but results obtained from pregnant populations are still controversial. Our hypothesis was that circulating TNFα would be associated with GDM and insulin resistance in a large cohort of pregnant women. We also investigated dynamic variations of TNFα levels over the course of an oral glucose tolerance test (OGTT) in pregnant women. We showed that higher TNFα levels were associated with higher insulin resistance at 2nd trimester of pregnancy, independent of age, adiposity, gestational age, triglycerides and adiponectin levels in our cohort. Furthermore, TNFα levels varied differently over the course of the OGTT according to insulin resistance status: they rose at 1h and then decreased at 2h in insulin sensitive women, whereas they consistently decreased in insulin resistant women over the course of the test (even though they remained statistically higher than insulin sensitive women’s levels at each time point throughout the OGTT). However, TNFα levels were not different between GDM and non-GDM women. Interestingly, variation of TNFα levels over the course of the OGTT in GDM women followed the same pattern as the variation observed in OGTT in women classified with high insulin resistance. Those results suggest that circulating TNFα is independently associated with insulin resistance in pregnancy and that inflammatory pathways might contribute to glycemic dysregulation observed in GDM.

Dans le contexte de l'étude pan-génomique de données d'expression des gènes (transcriptome), différents outils existent déjà. Parmi eux, les techniques de réduction de dimensionnalité cherchent les formes remarquables et les composants importants du système qui peuvent aider à résumer les données. Au cours de ma thèse, j'ai étudié en profondeur les différentes techniques existantes dans ce domaine. Nous avons ensuite développé notre propre approche basée sur la combinaison de la décomposition en valeurs singulières (Singular Value Decomposition) et le Multidimensional Scaling. Nous avons prouvé son utilité et sa précision. En plus des outils d'analyse de données spécifiques à l'étude de l'expression des gènes, nous avons développé un logiciel qui permet de correler l'expression des gènes à des réseaux d'interactions protéine-protéine. Et ceci afin de lier l'information sur l'expression des gènes à celle des interactions entre protéines (protéome) qui ont lieu au sein de la cellule. Tous les outils venant d'être décrits et de nombreux autres ont été utilisés afin d'analyser différent types de données biologiques. La première application a été de corréler l'expression d'auto-anticorps et de cytokines dans le corps humain lors d'une infection au paludisme. Nous avons déterminé des marqueurs spécifiques du paludisme cérébral, permetant à termes de prévenir et détecter plus tôt la maladie. La plus grande analyse que nous avons réalisé visait à définir le profil du transcriptome des cellules T régulatrices (Treg). Ces cellules sont détruites au cours d'une infection par le VIH, une bonne caractérisation moléculaire de celles-ci permettrait par exemple de mieux suivre l'évolution des Treg au cours des traitements pour le SIDA. Parmi les nouveaux marqueurs moléculaires de Treg que nous avons étudié, un nouveau facteur de transcription FOXLF a été découvert, qui pourrait jouer un rôle important dans l'apparition du caractère de "regulation" chez les Treg.

Une nouvelle approche thérapeutique est de moduler l'expression d'un gène en ciblant l'ARN messager par des oligonucléotides antisens et des siRNA. Nous avons étudié des formulations à base de lipides cationiques, formant des complexes particulaires avec les acides nucléiques (lipoplexes) et aux propriétés transfectantes. Nous avons l'unique possibilité dans notre laboratoire de formuler les oligonucléotides dans des lipoplexes soit chargés positivement, soit chargés négativement. Nous avons démontré qu'ils protégent et vectorisent efficacement les acides nucléiques dans les cellules in vitro ainsi in vivo. Ces vecteurs synthétiques possèdent de nombreux avantages : particules homogènes et de faible taille, reproductibilité, faible toxicité, stabilité au cours du temps et efficacité en présence de sérum. Nous avons appliqué ces vecteurs à la délivrance d'oligonucléotides antisens et de siRNA in vitro, respectivement dans un modèle de correction de l'épissage alternatif contenant l'intro aberrant de la B-thalassémie et dans un modèle de cancer du sein. Nos résultats démontrent une grande efficacité de délivrance des oligonucléotides via nos vecteurs lipidiques dans les 2 modèles, à faible concentration et en présence de sérum. Enfin, nous avons étudié le mécanisme d'entrée dans les cellules in vitro et évalué la proportion de transport actif (principalement endocytose), de transport passif (principalement fusion) et de fixation à la membrane des lipoplexes : celles-ci semblent dépendre du temps et du milieu de transfection, du type de formulation, de la charge ainsi que de la taille des complexes. Des études in vivo doivent être poursuivies pour évaluer l'efficacité et les propriétés respectives des différentes formulations développées, dans les modèles de correction de l'épissage alternatif et de cancer du sein.