Dans les véhicules hybrides électrique-essence, les stratégies de gestion de l’énergie déterminent la répartition des flux d'énergies des moteurs thermique et électrique avec pour objectif classique la réduction de la consommation. Par ailleurs, pour respecter les seuils réglementaires d’émissions polluantes, les motorisations essence sont équipées d’un catalyseur 3-voies chauffé par les gaz d’échappement. Une fois amorcé, ce catalyseur convertit presque entièrement les émissions polluantes du moteur. C’est donc au démarrage que la plupart de la pollution est émise, lorsque le catalyseur est froid et que la pollution du moteur n’est pas convertie. La chauffe du catalyseur est donc l’étape clé de la dépollution. Ce mémoire propose une démarche de prise en compte des émissions polluantes par la gestion d’énergie. Le véhicule hybride est assimilé à un système dynamique à deux états, l’état de charge batterie et la température du catalyseur. Un problème d’optimisation dynamique est défini, qui minimise un critère original pondérant judicieusement la consommation et les émissions polluantes. La théorie de la commande optimale, avec les Principes du Minimum de Pontryaguine et de Bellman, permet de résoudre ce problème d’optimisation. Des stratégies optimales sont déduites et simulées avec un modèle de véhicule intégrant un modèle thermique multi-zones de catalyseur, validé expérimentalement, qui simule précisément la chauffe. Le compromis entre la consommation et la pollution est exploré. Une stratégie de chauffe du catalyseur, plus méthodique, analytique et efficace que les stratégies empiriques actuelles, est alors proposée. Cette stratégie est validée expérimentalement dans un environnement HyHIL (Hybrid Hardware In the loop). Une importante réduction de la pollution est obtenue, confortant l’approche d’optimisation dynamique pour la mise au point des stratégies de gestion d’énergie du véhicule hybride. / In hybrid gasoline-electric vehicles, the energy management strategies determine the distribution of engine and motor energy flows with fuel consumption reduction as classical objective. Furthermore, to comply with pollutant emissions standards, SI engines are equipped with 3-Way Catalytic Converters (3WCC) heated by exhaust gases. When 3WCC temperature is over the light-off temperature, engine pollutant emissions are almost totally converted. Most of the pollution is produced at the vehicle start, when the 3WCC is cold and the engine pollution is not converted. The 3WCC heating is thus the key aspect of the pollutant emissions. This dissertation proposes an approach to take into account pollutant emissions in energy management. The hybrid electric vehicle is considered as a dynamic system with two states, the battery state of charge and 3WCC temperature. A dynamic optimization problem is defined, minimizing an original criterion weighting judiciously fuel consumption and pollutant emissions. Optimal control theory, with the Pontryaguine Minimum and Bellman principles, allows solving this optimization problem. Optimal strategies are derived and simulated with a vehicle model including a multi-zones 3WCC thermal model, experimentally validated, which simulates precisely the 3WCC heating. The compromise between fuel consumption and pollutant emissions is explored. Then, an innovative 3WCC heating strategy is proposed and validated experimentally in a HyHIL (Hybrid Hardware In the loop) environment. A significant reduction of the pollutant emissions is obtained, strengthening the dynamic optimal approach to set up the energy management strategies for hybrid vehicles.

Le secteur des transports ferroviaires en France est marqué par un dynamisme lié notamment à l'essor du réseau à grande vitesse et à la réimplantation du tramway dans de nombreuses agglomérations. Dans ce contexte, la réduction des nuisances sonores apparaît comme un enjeu majeur pour son développement. Afin d'agir efficacement à la source, il est indispensable d'identifier et d'étudier précisément les sources responsables de ces nuisances au passage des véhicules. Parmi les approches possibles, les antennes microphoniques et les traitements associés sont particulièrement adaptés à la caractérisation des sources ponctuelles mobiles, omnidirectionnelles et décorrélées.Pour les vitesses inférieures à 300 km/h, le bruit de roulement constitue la source principale du bruit ferroviaire ; il résulte du rayonnement acoustique des éléments tels que les roues, le rail et les traverses. Le rail, dont la contribution au bruit de roulement est prépondérante aux moyennes fréquences (entre 500 He et 1000 Hz environ), est une source étendue et cohérente pour laquelle les principes classiques de traitement d'antenne ne sont pas adaptés.La méthode de caractérisation proposée dans cette thèse est une méthode inverse d'optimisation paramétrique utilisant les signaux acoustiques issus d'une antenne microphonique. Les paramètres inconnus d'un modèle vibro-acoustique sont estimés par minimisation d'un critère des moindres carrés sur les matrices spectrales mesurée et modélisée au niveau de l'antenne. Dans le modèle vibro-acoustique, le rail est assimilé à un monopôle cylindrique dont la distribution longitudinale d'amplitude est liée à celle des vitesses vibratoires. Pour le calcul de ces vitesses, les différents modèles proposés mettent en évidence des ondes vibratoires se propageant dans le rail de part et d'autre de chaque excitation. Chacune de ces ondes est caractérisée par une amplitude au niveau de l'excitation, un nombre d'onde structural réel et une atténuation. Ces paramètres sont estimés par minimisation du critère, puis utilisés pour reconstruire le champ acoustique.Dans un premier temps, des simulations sont réalisées pour juger des performances de la méthode proposée, dans le cas d'excitations ponctuelles verticales. En particulier, sa robustesse est testée en présence de bruit ou d'incertitudes sur les paramètres supposés connus du modèle. Les effets de l'utilisation de modèles dégradés sont également étudiés. Concernant l'estimation des amplitudes, les résultats ont montré que la méthode est particulièrement robuste et efficace pour les excitations les plus proches de l'antenne. En revanche, pour l'estimation des autres paramètres, les performances sont supérieures pour les positions d'antenne excentrées. De manière générale, le nombre d'onde est correctement estimé sur l'ensemble des fréquences étudiées. Dans les cas à faible atténuation, un traitement classique par formation de voies en ondes planes suffit. En ce qui concerne l'estimation de l'atténuation, la faible sensibilité du critère limite l'efficacité de la méthode proposée.Enfin, certains résultats obtenus à partir des simulations ont été vérifiés lors de mesures in situ. L'excitation d'un rail expérimental par un marteau de chocs a tout d'abord permis de valider le modèle vibratoire pour la flexion verticale. Pour tester la méthode d'optimisation paramétrique, le rail a également été excité verticalement à l'aide d'un pot vibrant. Les principaux résultats des simulations ont été retrouvés, et des comportements particuliers relatifs à la présence de plusieurs ondes dans le rail ont été observés, ouvrant des perspectives de généralisation du modèle vibratoire utilisé. / In France, railway transport has been boosted by the expansion of the high-speed rail service and the resurgent implantation of tram networks in many city centers. In this context, the reduction of noise pollution becomes a crucial issue for its development. In order to directly act on the source area, it is necessary to precisely identify and study the sources responsible for this nuisance at train pass-by. Among all the potential approaches, microphone arrays and related signal processing techniques are particularly adapted to the characterization of omnidirectional and uncorrelated moving point sources. For speeds up to 300 km/h, rolling noise is the main railway noise source. It arises from the acoustic radiation of various elements such as wheels, rail or sleepers. The rail, which mainly contributes to rolling noise at mid-frequencies (from 500 Hz to 1000 Hz approximately), is an extended coherent source for which classical array processing methods are inappropriate. The characterization method proposed in this thesis is an inverse parametric optimization method that uses the acoustical signals measured by a microphone array. The unknown parameters of a vibro-acoustical model are estimated through the minimization of a least square criterion applied to the entries of the measured and modelled spectral matrices. In this vibro-acoustical model, the rail is considered as a cylindrical monopole whose lengthwise amplitude distribution is obtained from the vibratory velocity one. The different models proposed to obtain this velocity highlight the propagation of vibration waves towards both sides of every forcing point. Each wave is characterized by an amplitude at the forcing point, a real structural wavenumber and a decay rate. These parameters are estimated by the minimization of the least square criterion, and are then used in the vibro-acoustical model to rebuild the acoustical field radiated by the rail. First, simulations are performed in order to appraise the performances of the proposed method, in the case of vertical point excitations. In particular, its robustness to additive noise and to uncertainties in the model parameters that are supposed to be known is tested. The effect of using simplified models is also investigated. Results show that the method is efficient and robust for the amplitude estimation of the nearest contacts to the array. On the other hand, the estimation of the other parameters is improved when the array is shifted away from the contact points. The wavenumber is generally well estimated over the entire frequency range, and when the decay rate is low, a single beamforming technique may be sufficient. Concerning the decay rate estimation, the efficiency of the method is limited by the low sensitivity of the criterion. At last, measurements are performed in order to verify some results obtained from the simulations. The vibratory model is first validated for the vertical flexural waves trough the use of an impact hammer. Then, the parametric optimization method is tested by the vertical excitation of the rail with a modal shaker. The main simulation results are found, and some particular behavior due to other waves existing in the rail can be observed, opening the perspective of a generalized method including more complex vibratory modelings.

En 1945, le génie militaire français est devenu l’arme des communications. À leur arrivée en Indochine, malgré la pauvreté de leurs effectifs, les formations du génie œuvrent donc au rétablissement des itinéraires. Cependant, la nature même de la guerre d’Indochine et les caractéristiques propres au milieu physique des pays de la péninsule indochinoise obligent le génie à s’adapter, tout en assurant de plus en plus de responsabilités. À partir de 1951, la menace chinoise comme le renforcement du corps de bataille viêt-minh font apparaître de nouvelles missions qui se traduisent par l’équipement du théâtre d’opérations, rendu possible par l’arrivée de l’aide américaine. En dépit de la montée en puissance du génie d’Extrême-Orient, la perte progressive de la liberté d’action du corps expéditionnaire se solde par la défaite des Français. Enfin, entre 1954 et 1956, les sapeurs accueillent les réfugiés et les unités du corps expéditionnaire en provenance du Nord-Vietnam puis, procèdent à l’évacuation de l’Indochine. / In 1945, French army engineers became the routes building branch. From the moment they arrive in Indochina, engineers reestablish itineraries, in spite of a limited number personnel. However the deep nature of the Indochina war and the particular of south-eastern Asian terrain force the engineers to adapt while they take more and more responsibilities. By 1951, the Chinese threat and the reinforcement of the Viet-Minh result in new missions which necessitate a development of infrastructures on the theatre, thanks to American support. Despite the increasing presence of the engineers, the French defeat is caused by a progressive restrain of the movement for the expeditionary corps. Eventually between 1954 and 1956, the engineers gather the refugees and the expeditionary corps units from North-Vietnam and manage the evacuation from Indochina.

Cette thèse étudie les régions d'irrégularité marquée dans les spectres électroniques des dimères alcalins. Ces perturbations, qui rendent difficile voire impossible l’attribution habituelle et sans ambiguïté des nombres quantiques moléculaires, sont produites par de forts couplages spin-orbite. Des méthodes numériques nous permettent de résoudre l'équation de Schrödinger radiale pour de tels systèmes. Nous avons élaboré des stratégies permettant d’utiliser des formes analytiques pour les courbes d’énergie potentielle moléculaire et pour les fonctions de couplage spin-orbite. Nous prenons en compte les perturbations d’origine spin-orbite, et les effets de couplage spin-rotation dans des calculs d’états couplés, en utilisant des techniques numériques de différences finies et les méthodes de collocation, avec hamiltoniens moléculaires appropriés. La méthode a été testée avec succès sur des données publiées sur NaK, et également sur des données expérimentales obtenues pour des paires d’états électroniques excités fortement couplés (A 1Σ+(u) et b 3Π(u) pour Rb2 et pour NaCs), suite à des expériences de fluorescence induite par laser analysée par spectrométrie de Fourier. En optimisant les paramètres des potentiels moléculaires et des fonctions spin-orbite par le biais d’ajustements itératifs par moindres carrés non-linéaires, les modèles permettent d'atteindre la précision expérimentale (limite Doppler) actuelle. Les résultats sont controlés par étude des effets de substitution isotopique et des intensités observées. Un schéma pour refroidissement optique de NaCs a été proposé à partir des probabilités de transition calculées. / This thesis investigates regions of marked irregularity in the electronic spectra of alkali dimers. These perturbations, which make it difficult (if not impossible) to give the usual unambiguous assignment of molecular quantum numbers, are caused by strong spin-orbit coupling between close-lying electronic states. Numerical methods allow us to solve the radial Schrödinger equation for such systems. We have developed strategies to use analytical forms for molecular energy potentials and spin-orbit coupling functions in order to represent such situations, using Hund’s case (a) basis sets. Calculations are then performed using finite difference and collocation methods, with appropriate coupled-channel molecular Hamiltonians that take into account spin-orbit and spin-rotation interactions. Our analytical mapping procedure, based on a reduced variable representation of the radial coordinate, improves the computational efficiency for uniform finite-difference grid solutions of the coupled channel equations. The method has been successfully tested on published data for NaK (D 1Πd 3Πstates), and also on experimental data obtained by laser induced fluorescence and Fourier transform spectrometry for pairs of strongly coupled excited electronic states of heavier alkali species, Rb2 and NaCs (A 1Σ+(u) and b 3Π(u) states). Optimising the parameters of molecular potentials and spin-orbit functions through iterative non-linear least squares fits, the models achieve the current (Doppler limited) experimental level of precision. The validity of the results is confirmed by investigating the effects of isotopic substitution and intensity patterns. Results have been used to predict transition probabilities for a two-step optical cooling cycle for the NaCs molecule. / Данная диссертационная работа посвящена изучению возмущений в электронно-колебательно-вращательных спектрах димеров щелочных металлов. Нерегулярности вколебательно-вращательной структуре, вызванные сильным спин-орбитальнымвзаимодействием близко лежащих электронных состояний осложняют, а иногда и делаютневозможным, однозначное отнесение линий в молекулярных спектрах. В данной работе, врамках метода связанных колебательных каналов, разработана модель неадиабатическогоописания энергетических и радиационных свойств синглет-триплетных комплексоввозмущенных состояний, подчиняющихся промежуточным a-b-c случаям связи по Гунду взависимости от величины вращательного квантового числа и межъядерного расстояния.Ключевыми параметрами этой модели являются потенциальные кривые рассматриваемыхсостояний и функции спин-орбитального взаимодействия. Аналитическая замена радиальнойкоординаты в сочетании с аналитическим представлением варьируемых функций позволилиповысить эффективность решения системы уравнений Шредингера для рассматриваемыхсистем, а также улучшить экстраполяционные свойства неэмпирических функцийпотенциальной энергии. Предложенный подход использован для анализа (представленных влитературе) ровибронных энергий молекулы NaK (D1Π , d3Π состояния), а такжеоригинальных экспериментальных данных, полученных в данной работе методом лазерно-индуцированной флуоресценции для сильно возмущенных электронных состояний Rb2 иNaCs ( A1Σ(u)+ и b3Π(u) состояния). Проверка адекватности полученных структурныхпараметров выполнена путем предсказания и сопоставления с экспериментом (1)энергетических свойств для различных изотопомеров; (2) распределения относительныхинтенсивностей в спектрах лазерно-индуцированной флуоресценции с локальновозмущенных уровней комплексов в основное электронное состояние. Результаты,полученные для молекул NaCs, были использованы для расчета оптимальных путейдвухступенчатой оптической конверсии неустойчивых электронно-возбужденных молекул,образующихся в результате столкновений холодных атомов, на низший по энергиировибронный уровень основного электронного состояния.

La photopolymérisation joue un rôle prééminent dans l'industrie comme en témoigne son nombre d'applications croissant dans des domaines classiques tels que les revêtements, les encres et les adhésifs mais aussi dans des domaines de haute technologie comme l’optoélectronique, l’imagerie laser, la stéréolithographie et la nanotechnologie. En effet, la photopolymérisation présente de nombreux avantages. C’est un processus rapide. Elle peut être réalisée à température ambiante et/ou sans solvant, permettant ainsi de limiter la formation de COV. Enfin, la photopolymérisation permet de réticuler dans des zones spatialement bien définies puisqu’elle se fait uniquement dans les zones exposées au rayonnement lumineux. Depuis 2011, le système photoamorçant fait l’objet d’intenses recherches pour développer des systèmes capables d’amorcer des réactions de polymérisation dans des conditions d’irradiation douces de manière à limiter les risques de toxicité et les coûts relatifs à l’utilisation de sources UV. Néanmoins, les systèmes reportés sont caractérisés par des réactivités modérées et peuvent difficilement rivaliser avec les systèmes UV actuels. Dans ce contexte, nous avons synthétisé une large librairie de molécules photosensibles construites à partir de chromophores naphtalimides ou dicétopyrrolopyrroles et capables d’amorcer une réaction de polymérisation dans des conditions d’irradiation douces. La fonctionnalisation ad hoc des chromophores et les propriétés photochimiques qui en découlent ont été exploitées pour développer des systèmes photoamorçants très performants capables d’absorber la lumière dans le domaine du proche UV ou du visible, émise par les LEDs. / Photoinitiated polymerization has gained significant importance in industry as illustrated by the large number of applications of this technique in conventional areas such as coatings, inks, and adhesives but also high-tech domains, like optoelectronics, laser imaging, stereolithography, and nanotechnology. Indeed, photopolymerization presents several advantages such as decreasing the time of reaction, the possibility to be performed at room temperature or without solvents limiting the formation of volatile organic compounds. Moreover, the possibility to irradiate with high precision specific zones allows the spatial-control of the polymerization. Since 2011, photoinitiating systems able to initiate polymerization under soft light irradiation sources have been the subject of intense efforts to minimize the risks and the cost related to UV irradiation. However, even if some results are promising, the reported systems still present moderate reactivity and can hardly compete with actual UV systems. In this context, we have synthesized a large library of photosensitive molecules based on naphthalimide and dicetopyrrolopyrrole derivatives are able to initiate the polymerization under soft irradiation sources. The ad hoc functionalization of the chromophore and the consequent tuning of the photochemical properties have been used to develop highly efficient photoinitiating systems able to absorb into the near UV and visible spectra emitted by LED.

<p align="justify">Les transformations de supersymétrie (ou de Darboux) sont appliquées à l'étude du problème inverse, c'est à dire à la construction d'un potentiel d'interaction à partir de données de collisions, en mécanique quantique. En effet, ces transformations permettent de construire de nouveaux potentiels à partir d'un potentiel donné. Leur formalisme est étudié en détail, ainsi que celui correspondant à l'itération de deux telles transformations (paires de transformations).</p><p><p align="justify">La présence d'états liés rend le problème inverse ambigu :plusieurs potentiels ayant des spectres liés différents peuvent avoir les mêmes propriétés pour la description des collisions; de tels potentiels sont dits équivalents en phase. Une décomposition originale du problème inverse est proposée pour gérer efficacement cette ambiguïté :dans un premier temps, un potentiel est construit à partir des données de collision (ce qui constitue le problème inverse proprement dit); dans un second temps, tous les potentiels équivalents en phase au potentiel ainsi obtenu sont construits. Avant ce travail, il était connu que ces deux aspects du problème inverse pouvaient être traités à l'aide de paires de transformations de supersymétrie.</p><p><p align="justify">En ce qui concerne la construction de potentiels équivalents, nous étendons les méthodes existantes à des catégories de potentiels très utilisées en physique nucléaire, à savoir les potentiels optiques (ou complexes), les potentiels en voies couplées et les potentiels dépendant linéairement de l'énergie. En utilisant une paire de transformations permettant d'enlever un état lié, nous comparons les propriétés physiques des potentiels nucléaires profonds (c'est à dire possédant des états liés interdits par le principe de Pauli) et peu profonds. Des calculs dans des modèles à trois corps du noyau à halo d'6He et de la collision 16O+17O à basse énergie n'ont pas révélé d'importantes différences entre ces familles de potentiels. D'autres types de transformations permettent d'ajouter des états liés à énergie et normalisation arbitraires. Cependant, dans le cas à plusieurs voies, leur utilisation est compliquée par la possibilité d'avoir des états liés dégénérés et non dégénérés. Une étude préliminaire à deux voies montre que ces deux types d'états peuvent être traités par supersymétrie.</p><p><p align="justify">En ce qui concerne le problème inverse proprement dit, nous montrons que l'utilisation de transformations simples (plutôt que de paires) permet une meilleure compréhension des méthodes existantes, tant pour l'inversion à moment cinétique orbital fixe que pour l'inversion à énergie fixe. De plus, l'utilisation de transformations simples mène dans certains cas à de nouvelles catégories de potentiels. Ainsi, nous construisons un nouveau potentiel d'interaction nucléon nucléon pour l'onde 1S; ce potentiel possède une singularité en r 2 à l'origine. La possibilité de construire des potentiels profonds par inversion est brièvement discutée. Pour les voies couplées, une étude bibliographique révèle certaines propriétés contradictoires des méthodes existantes, mais une analyse complète reste à faire.</p><p> / Doctorat en sciences appliquées / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction: le Virus Respiratoire Syncytial humain (RSV) induit un taux élevé de morbidité et de mortalité chez les enfants, les personnes immunodéprimées et les personnes âgées. Il existe un besoin urgent d'un nouveau traitement antiviral et d'un vaccin efficaces. Les cellules épithéliales des voies aériennes (AEC) sont la cible principale de RSV et constituent la première ligne de défense grâce à des mécanismes distincts, qui incluent une réponse antivirale autonome cellulaire. La protéine p62/SQSTM1 a de multiples fonctions cellulaires, y compris la séquestration spécifique de la cargaison ubiquitinée (c'est-à-dire, les protéines/organelles et les bactéries intracellulaires) pour leur clairance par autophagie. Des données publiées ont mis en évidence un rôle important de p62 dans la régulation de plusieurs virus (par exemple, le virus de la grippe et la dengue), favorisant ou restreignant sa réplication en fonction du virus. L'objectif de notre étude est de déterminer le rôle de p62 dans la régulation du cycle infectieux de RSV. Méthodes et résultats: L'analyse de l'expression de p62 dans les cellules A549 a montré que p62 est induit et phosphorylé au début de l'infection par RSV. Il est ensuite dégradé plus tardivement durant l’infection. La déplétion des niveaux de p62 a diminué l'accumulation intracellulaire des protéines virales, tandis que la relâche des virions infectieux a été augmentée. De plus, nous avons observé que la réplication de recRSV-GFP est diminuée dans des cellules exprimant de façon stable la protéine associée aux microtubules 1A/1B, chaîne légère 3 (LC3). LC3 recrute p62 et ses cargaisons à l'autophagosome pour qu'ils soient dégradés par autophagie. Des études sont actuellement en cours pour déterminer les mécanismes moléculaires, dépendant de p62, impliqués dans la régulation de la réplication de RSV. Conclusion: nos résultats mettent en évidence un rôle clé de p62 dans la réplication et la propagation de RSV. Ces études aideront à définir si p62 pourrait représenter une cible thérapeutique potentielle pour lutter contre l'infection à RSV. / Introduction: Human respiratory syncytial virus (RSV) causes a high rate of morbidity and mortality worldwide in children, immunocompromised and elderly people. There is an urgent need for effective antiviral treatments and vaccines for RSV. Airway epithelial cells (AECs) are the primary target of RSV and constitute the first line of defense through distinct mechanisms, including intrinsic antiviral responses. The p62/SQSTM1 protein has multiple cellular functions including cell signaling and sequestration of specific ubiquitinated cargo (i.e. proteins/organelles and intracellular bacteria) for autophagic degradation. The replication of several viruses has been shown to be sensitive to p62 levels. The goal of our study is to investigate the role of p62 in the regulation of RSV replication. Methods and Results: Analysis of p62 expression in A549 cells showed that p62 is induced and phosphorylated during early stages of RSV infection, followed by degradation at later times. P62 silencing diminished the intracellular accumulation of viral proteins, while causing increased release of infectious virions. Additionally, we observed that the stable expression of Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3 (LC3), which recruits p62 and its cargos to the autophagosome for autophagy degradation, reduces recRSV-GFP replication. Studies are currently undertaken to determine the molecular mechanisms involved in p62-dependent regulation of RSV replication. Conclusion: Our results highlight a key role of p62 in the replication of RSV. These studies will help to define whether p62 might represent a potential therapeutic target to fight RSV infection.

Les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) sont des cancers de mauvais pronostic avec 50% de rechute des patients dans les deux ans qui suivent leur traitement. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 est un des marqueurs corrélés avec la résistance aux divers traitements. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’efficacité d’une approche thérapeutique associant l’irradiation à un inhibiteur des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-XL, l’ABT-737 (Laboratoires Abbott), ceci à la fois sur des lignées issues de cancers de VADS, mais également sur une sous-population de cellules souches cancéreuses (CSC).La première partie de ce travail a démontré que cette association thérapeutique provoque une radio-sensibilisation des lignées cellulaires étudiées in vitro, avec augmentation de la mort cellulaire par apoptose. Cet effet synergique fait intervenir la mitochondrie, module le métabolisme des céramides et modifie l’expression de certaines protéines de la famille Bcl-2 dont l’équilibre est déterminant dans la destinée de la cellule cancéreuse. De plus, le traitement par l’ABT-737 permet de ralentir très sensiblement la croissance tumorale après irradiation sur un modèle in vivo.La deuxième partie de ce travail a permis de révéler une efficacité cytotoxique encore plus importante de l’ABT-737 sur une sous-population de CSC, résistante à l’apoptose, proliférante et tumorigène, dont le rôle dans la résistance aux divers traitements fait l’objet de nombreux travaux. A cette efficacité cytotoxique s’ajoute une diminution de la migration et de l’invasion des CSC, effet très prometteur dans la lutte contre la récidive locale et la dissémination métastatique, caractéristiques des cancers de VADS de haut grade / Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) are frequently characterized by chemotherapy and radiation resistance and 5-year survival rates have lingered around 50% for several decades. The frequent resistance of HNSCC is due, in large part, to aberrant inhibition of apoptosis and overexpression of antiapoptotic members of the Bcl-2 protein family. The aim of this study was to examine, in association with radiation, the impact of ABT-737, a potent small-molecule inhibitor of Bcl-XL and Bcl-2, on HNSCC cells and cancer stem cells (CSC).The first part of our work demonstrated that ABT-737 strongly synergized with radiotherapy to promote HNSCC cell death and loss of clonogenic survival. This effect involves mitochondrial damage, modulates ceramide metabolism and modify the expression of some proteins of the Bcl-2 family whose interactions with other family members determine cell fate. Moreover, we found that this combination is able to significantly slow tumor growth.The second part of our work revealed that ABT-737, even without radiation, had a preferential cytotoxic activity in vitro towards CSC. Thus, as CSC have a greater capacity for tumor relapse, increased motility and invasiveness, our data suggest that ABT-737 could effectively complement a first line of therapy with chemotherapy or radiotherapy in order to target residual quiescent HNSCC CSC

Les études d'association à grande échelle consistent à étudier la corrélation de plusieurs millions de polymorphismes nucléotidiques avec un risque de cancer chez des milliers d'individus, sans avoir besoin de connaissances préalables sur la fonction biologique de ces variants. Ces études ont été utiles pour établir des hypothèses étiologiques et comprendre l'architecture génétique sous-jacente de plusieurs maladies humaines. Cependant, la plupart des facteurs héréditaires de ces maladies restent inexpliqués. Une partie de cette variation pourrait venir de variants rares qui ne sont pas ciblés par les puces de génotypage actuelles ou encore de variants avec un effet plus modéré voire faible pour lesquels une détection par les études d'association actuelles n'est pas envisageable. Dans ce contexte et comme illustré dans cette thèse, les récentes études d'association peuvent maintenant servir de point de départ pour de nouvelles découvertes, en mettant en place des stratégies innovantes pour étudier à la fois les variants rares et les maladies rares. Nous avons plus particulièrement exploré ces techniques dans le cadre du cancer du poumon, des voies aérodigestives et du lymphome de Hodgkins. L'utilisation de la bioinformatique pour combiner les résultats des études avec d'autres sources d'information, l'intégration de différents types de données génomiques ainsi que l'investigation de la relation entre altérations germinales et somatiques représentent les principales opportunités poursuivies dans ce travail de thèse / Genome-wide association (GWA) studies consist in testing up to one million (or more) single nucleotide polymorphisms (SNPs) for their association with cancer risk in thousands of individuals, without requiring any prior knowledge on the functional significance of these variants. These studies have been valuable for establishing etiological hypotheses and understanding the underlying genetic architecture of human diseases. However, most of the heritable factors of these traits remain unexplained. Part of this variation may come from rarer variants that are not targeted by current genotyping arrays or variants with moderate to low effects for which detection by current GWA studies is impractical. In this context and as illustrated in this thesis, GWA studies can now serve as starting points towards further discoveries, looking for new strategies to study both rarer variants and rarer diseases. We have specifically explored these approaches in the context of lung cancer, head and neck cancer and Hodgkin's lymphoma. The use of bioinformatics to combine recent GWA study results with other sources of information, the integration of different types of genomic data as well as the investigation of the interrelationship between germline and somatic alterations represent the main opportunities pursued in this thesis work

Le système auditif ascendant est constitué d’étages multiples procédant chacun à un traitement complexe du signal, traitement qui est modulé par un système descendant, formant de multiples boucles corticales et sous-corticales de rétroaction : le système efférent auditif. La boucle la plus longue de ce système serait capable de moduler directement le fonctionnement des cellules sensorielles de l’organe périphérique de l’audition. Le but de ce travail était d’étudier pour la première fois chez le sujet sain, l’effet d’une modulation corticale expérimentale sur le fonctionnement périphérique auditif. Nous avons donc recueilli, dans le cadre d’un protocole en double aveugle contre placebo, chez 34 sujets sains, l’activité des cellules ciliées externes de l’organe de Corti (cellules sensorielles directement en contact avec les fibres nerveuses efférentes), par le recueil d’otoémissions acoustiques (OEAs), avant et après stimulation du cortex auditif par une stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr). Une diminution de l’amplitude d’un type d’OEA a été obtenue du côté controlatéral à une stimulation du cortex auditif par SMTr à 10 Hz, effet qui ne peut être expliqué seulement par une action non-spécifique liée au bruit de la SMTr mais qui reste extrêmement variable d’un sujet à un autre. De plus, nous avons montré, du côté ipsilatéral à la SMTr, une diminution de l’amplitude des OEAs immédiatement après la SMTr, et uniquement pour les fortes intensités d’utilisation de la SMTr (donc, pour des niveaux de bruit plus importants), reflétant un effet direct du bruit de la SMTr sur les mécanismes cochléaires actifs, effet présent chez nos sujets même en cas de protections auditives de bonne qualité / The ascending auditory system involves multiples stages where the auditory information is processed and modulated by a top-down influence involving multiple cortico sub-cortical loops: the efferent auditory system. It is hypothesized that the longest loop of this efferent system is able to modulate directly the sensory cells of the peripheral auditory organ. The aim of this work was to study this system, to our knowledge for the first time in healthy humans, and to show a direct cortical influence on the auditory periphery. In a double blind randomized procedure, we recorded, in 34 healthy subjects, the activity of outer hair cells of the organ of Corti (sensory cells, that are in direct synaptic contact with medial efferent fibers), by means of evoked otoacoustic emissions (OAEs), before and after auditory cortex stimulation by repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). We showed an inhibitory influence of the auditory cortical stimulation by 10 Hz rTMS on OAE amplitudes, predominantly in the ear contralateral to the rTMS, effect that cannot be attributed to a non-specific effect linked to the impulse noise associated with the rTMS technique, but that remains highly variable across subjects. In addition, we showed a decrease in OAE amplitude on the ipsilateral side, immediately after the rTMS session and only for high rTMS intensities (and hence, higher noise levels), that reflect a direct influence of the rTMS noise on the auditory periphery, effect that is present even in well ear-protected subjects