L’hybridation électrique de la chaîne de traction automobile est l’une des solutions adoptées pour respecter les règlementations futures sur ses émissions. La stratégie de supervision de la chaîne de traction hybride répartit la puissance produite par le moteur à combustion interne et la machine électrique. Elle répond habituellement à un problème d’optimisation où l’objectif est de réduire la consommation de carburant mais nécessite à présent d’y ajouter les émissions polluantes. La chaîne de dépollution, placée à l’échappement du moteur, permet de diminuer la quantité de polluants émise dans l’atmosphère. Cependant, elle n’est efficace qu’à partir d’un seuil de température, et dépend de la chaleur apportée par les gaz d’échappement du moteur thermique. La première partie de ce travail est donc consacrée à la modélisation de la consommation énergétique et des émissions polluantes de la chaine de traction hybride. La modélisation de l’efficacité de la chaîne de dépollution est réalisée selon deux contextes. Le modèle zéro-dimensionnel est adapté aux contraintes de calcul de la commande optimale. Le modèle unidimensionnel associé à un estimateur d’état permet d’être embarqué et calculé en temps réel. À partir de ces travaux, la seconde partie de cette thèse déduit des stratégies de supervision à l’aide de la théorie de la commande optimale. Dans un premier cas, le principe de Bellman permet de calculer la commande optimale d’un véhicule hybride Diesel selon des critères de supervision ayant plus ou moins connaissance de l’efficacité de la chaîne de dépollution des émissions de NOX. Dans un second cas, une stratégie issue du Principe du Minimum de Pontryagin, embarquée sur un véhicule hybride essence, fonctionnant en temps réel et calibrée selon deux paramètres est proposée. L’ensemble de ces travaux est validé expérimentalement au banc moteur et montre une réduction significative des émissions polluantes pour une faible pénalité de carburant. / Powertrain hybridization is a solution that has been adopted in order to conform to future standards for emissions regulations. The supervisory strategy of the hybrid powertrain divides the power emitted between the internal combustion engine and the electric machine. In past studies, this strategy has typically responded to an optimization problem with the objective of reducing consumption. However, in addition to this, it is now necessary to take pollutant emissions into account as well. The after-treatment system, placed in the exhaust of the engine, is able to reduce pollutants emitted into the atmosphere. It is efficient from a certain temperature threshold, and the temperature of the system is dependent on the heat brought by the exhaust gas of the engine. The first part of this dissertation is aimed at modelling the energy consumption and pollutant emissions of the hybrid powertrain. The efficiency model of the after-treatment system is adapted for use in two different contexts. The zero-dimensional model conforms to the constraints of the optimal control calculation. The one-dimensional model associated with a state estimator can be embedded in a vehicle and calculated in real time. From this work, the second part of this dissertation deduces supervisory strategies from the optimal control theory. On the one hand, Bellman’s principle is used to calculate the optimal control of a Diesel hybrid vehicle using different supervisory criteria, each having more or less information about the after-treatment system efficiency over NOX emissions. On the other hand, a strategy from Pontryagin’s minimum principle, embedded in a gasoline hybrid vehicle, running in real time and calibrated with two parameters, is proposed. The whole of this work is validated experimentally on an engine test bed and shows a significant reduction in pollutant emissions for a slight fuel consumption penalty.

Cette thèse contribue à répondre au problème de la gestion optimale des ressources en eau dans les réseaux de navigation intérieure du point de vue de la théorie du contrôle. Les objectifs principales à atteindre consistent à garantir la navigabilité des réseaux de voies navigables, veiller à la réduction des coûts opérationnels et à la longue durée de vie des équipements. Lors de la conception de lois de contrôle, les caractéristiques des réseaux doivent être prises en compte, à savoir leurs dynamiques complexes, des retards variables et l’absence de pente. Afin de réaliser la gestion optimale, le contrôle efficace des structures hydrauliques doit être assuré. A cette fin, une approche de modélisation orientée contrôle est dérivée. Cependant, la formulation obtenue appartient à la classe des systèmes de descripteurs retardés, pour lesquels la commande prédictive MPC et l’estimation d’état sur horizon glissant MHE peuvent être facilement adaptés à cette formulation, tout en permettant de gérer les contraintes physiques et opérationnelles de manière naturelle. En raison de leur grande dimensionnalité, une mise en œuvre centralisée n’est souvent ni possible ni souhaitable. Compte tenu du fait que les réseaux de navigation intérieure sont des systèmes fortement couplés, une approche distribuée est proposée, incluant un protocole de communication entre agents. Malgré l’optimalité des solutions, toute erreur peut entraîner une gestion inefficace du système. Par conséquent, les dernières contributions de la thèse concernent la conception de stratégies de supervision permettant de détecter et d’isoler les pannes des équipements. Toutes les approches présentées sont appliquées à une étude de cas réaliste basée sur le réseau de voies navigables du nord e la France afin de valider leur efficacité. / This thesis addresses the problem of optimal management of water resources in inland navigation networks from a control theory perspective. The main objectives to be attained consist in guaranteeing the navigability condition of the network, minimizing the operational cost and ensuring a long lifespan of the equipment. However, their complex dynamics, large time delays and negligible bottom slopes complicate their management. In order to achieve the optimal management, the efficient control of the hydraulic structures must be ensured. To this end, a control-oriented modeling approach is derived. The resulting formulation belongs to the class of delayed desciptor systems, for which model predictive control and moving horizon estimation can be easily adapted, as well as being able to deal with physical and operational constraints in a natural manner. However, a centralized implementation is often neither possible nor desirable. As these networks are strongly coupled systems, a distributed approach is followed, featuring a communication protocol among agents. Despite the optimality of the solutions, any malfunction can lead to an inefficient system management. Therefore, the last part of the thesis regards the design of supervisory strategies that allow to detect and isolate faults. All the presented approaches are applied to a realistic case study based on the inland navigation network in the north of France to validate their effectiveness.

La ghréline acylée, une hormone produite par l’estomac, favorise la prise de poids corporel, majoritairement sous forme de masse grasse, par le biais de divers mécanismes centraux et périphériques via le récepteur sécrétagogue de l’hormone de croissance (GHSR). Le GHSR est un récepteur couplé aux protéines G qui, en plus de répondre à la ghréline acylée, possède une signalisation indépendante de la ghréline par le biais de son activité constitutive ou par une modulation de réponses dopaminergiques via oligomérisation du GHSR avec des récepteurs dopaminergiques. Malgré les puissantes réponses pharmacologiques à la ghréline acylée, des modèles animaux capables d’appréhender la complexité du système ghréline acylée-GHSR in vivo manquent, ce qui a considérablement ralenti l’élucidation des rôles physiologiques de cette hormone et de son récepteur. En effet, les modèles génétiques murins générés jusqu’à présent manquent de spécificité au niveau de l’hormone (incapacité à discriminer la ghréline acylée de la ghréline désacylée), et/ou au niveau du GHSR (incapacité à discriminer les différents modes de signalisation du GHSR). Dans ce contexte, de nouveaux modèles qui impacteraient de façon différentielle les voies de signalisation du GHSR seraient des outils pertinents pour contribuer au déchiffrage du système ghréline acylée-GHSR in vivo. Nous nous sommes ainsi attachés à caractériser un modèle de rats porteur d’une mutation ponctuelle dans le Ghsr qui prédit la délétion d’un domaine régulateur dans l’extrémité C-terminale du GHSR (GhsrQ343X). Dans des modèles cellulaires, nous avons montré que cette mutation découple le GHSR des processus d’internalisation du récepteur et de recrutement de la β-arrestine induits par la ghréline acylée, tout en augmentant la réponse aux agonistes du GHSR dans la voie des protéines G. Conformément à ce mécanisme, les rats mutants homozygotes GhsrM/M ont une réponse accrue à l’administration d’agonistes du GHSR sur le plan de la libération d’hormone de croissance, de la prise alimentaire ou de l’activité locomotrice. L’exploration physiologique et comportementale des rats GhsrM/M indique que la mutation GhsrQ343X est associée à une augmentation du poids et de l’adiposité indépendamment de la prise alimentaire, une diminution de l’oxydation globale des acides gras, de la flexibilité métabolique et de la tolérance au glucose, sans impact critique sur la prise alimentaire homéostatique. En outre, étant donné que la mutation GhsrQ343X n’augmente pas les niveaux circulants de ghréline, le phénotype métabolique général des rats GhsrM/M est en accord avec une sensibilité augmentée du GHSR en réponse au tonus endogène de ghréline acylée. Enfin, des résultats préliminaires suggèrent que la mutation GhsrQ343X pourrait être associée à des altérations relatives aux fonctions de récompense et de mémoire dont les mécanismes sous-jacents restent à décrypter. En résumé, nous proposons le modèle de rat mutant GhsrQ343X comme un nouvel outil, plus spécifique que les modèles murins d’invalidation génétique, pour explorer in vivo la signalisation du GHSR dans diverses fonctions biologiques, et à plus long terme aider au design de composés pharmacologiques ciblant le GHSR efficaces dans un cadre clinique. / The stomach-derived hormone acyl ghrelin promotes body weight gain, mostly in the form of fat mass, by means of several central and peripheral mechanisms mediated by the growth hormone secretagogue receptor (GHSR). The GHSR is a G protein-coupled receptor that, in addition to respond to acyl ghrelin, displays agonist-independent signaling through high constitutive activity and possibly heteromerization with dopamine receptors. Despite the potent biological properties of exogenous acyl ghrelin, the lack of animal models able to apprehend the complexity of the acyl ghrelin-GHSR system in vivo has been hampering the elucidation of its physiological roles. Indeed, genetic mouse models generated so far lack specificity either at the level of the hormone (not able to discriminate between acyl ghrelin versus desacyl ghrelin) and/or at the level of the GHSR (not able to discriminate between GHSR signaling modes). In this context, new models differentially affecting GHSR signaling pathways would represent valuable tools to decipher the acyl ghrelin-GHSR system in vivo. We therefore aimed at characterizing a new rat model carrying a point mutation in Ghsr that predicts truncation of a regulatory domain in the C-terminus, the GhsrQ343X mutation. In cellular models, this mutation was found to uncouple the GHSR from agonist-dependent receptor internalization and β-arrestin recruitment, while enhancing GHSR responsiveness in the G protein pathway. Accordingly, homozygous mutant GhsrM/M rats show enhanced responsiveness to exogenous GHSR agonists in terms of growth hormone release, food intake and locomotor activity. Physiological and behavioral exploration of GhsrM/M rats supports that the GhsrQ343X mutation is associated with increased body weight gain and adiposity independently of calorie intake, reduced whole-body fat oxidation, metabolic flexibility and glucose tolerance, without any critical impact on homeostatic feeding behavior. Moreover, given that circulating ghrelin levels are not increased by the GhsrQ343X mutation, the overall metabolic phenotype of GhsrM/M rats is consistent with enhanced GHSR sensitivity to the endogenous tone of acyl ghrelin. Furthermore, preliminary results suggest that the GhsrQ343X mutation could be associated with behavioral alterations related to reward and memory functions, through mechanisms that remain to be elucidated. Altogether, we propose the GhsrQ343X mutant rat model as a novel tool, more specific than knockout mouse models in its mechanism-of-action, to explore GHSR signaling across biological functions in vivo, and ultimately help in the design of efficient GHSR-targeting drugs.

L’ouverture de la fenêtre des Combrailles apporte des enseignements nouveaux sur la puissance et la richesse de la cité des Arvernes.L’occupation du territoire est continue, de la Protohistoire au Moyen Âge, avec un très grand développement au moment de l’Empire romain.Le tracé des deux voies romaines majeures est établi : la densité de la population le long de leur passage prouve le rôle qu’elles ont joué.L’installation des habitats (avec la présence des élites) sur la totalité du territoire montre la complémentarité économique entre la capitale et la moyenne montagne.La densité des espaces miniers et l’exploitation de l’or à la période gauloise ont certainement contribué à la richesse des Arvernes. / The opening of the window of study of Combrailles provides new insights into the power and the wealth of the city of Arvernes.The occupacy of the territory is continuous from the Protohistory to the Middle Ages, with a great development at the time of the Roman Empire.The layout of two major ways is established : the density of population along their path proves the role they played.The settlement of the habitat (including those of the elites) on the whole territory shows the economic complementarity between rural areas and the cities.The density of mining spaces and the exploitation of gold during the Gallic period certainly contribute to the richness of Arvernes.

Les futures applications de radio cognitive requièrent des systèmes de numérisation capables de convertir alternativement ou simultanément soit une bande très large avec une faible résolution soit une bande plus étroite avec une meilleure résolution, ceci de manière versatile (i.e. par contrôle logiciel). Pour cela, les systèmes de numérisation basés sur les Bancs de Filtres Hybrides (BFH) sont une solution attractive. Ils se composent d'un banc de filtres analogiques, un banc de convertisseurs analogique-numérique et un banc de filtres numériques. Cependant, ils sont très sensibles aux imperfections analogiques. L'objectif de cette thèse était de proposer et d’étudier une méthode de calibration qui permette de corriger les erreurs analogiques dans la partie numérique. De plus, la méthode devait être implémentable dans un système embarqué. Ce travail a abouti à une nouvelle méthode de calibration de BFH utilisant une technique d'Égalisation Adaptative Multi-Voies (EAMV) qui ajuste les coefficients des filtres numériques par rapport aux filtres analogiques réels. Cette méthode requiert d'injecter un signal de test connu à l'entrée du BFH et d'adapter la partie numérique afin de reconstruire le signal de référence correspondant. Selon le type de reconstruction souhaité (d’une large-bande, d’une sous-bande ou d’une bande étroite particulière), nous avons proposé plusieurs signaux de test et de référence. Ces signaux ont été validés en calculant les filtres numériques optimaux par la méthode de Wiener-Hopf et en évaluant leurs performances de ces derniers dans le domaine fréquentiel. Afin d’approcher les filtres numériques optimaux avec une complexité calculatoire minimum, nous avons implémenté un algorithme du gradient stochastique. La robustesse de la méthode a été évaluée en présence de bruit dans la partie analogique et de en tenant compte de la quantification dans la partie numérique. Un signal de test plus robuste au bruit analogique a été proposé. Les nombres de bits nécessaires pour coder les différentes données dans la partie numérique ont été dimensionnés pour atteindre les performances visées (à savoir 14 bits de résolution). Ce travail de thèse a permis d'avancer vers la réalisation des futurs systèmes de numérisation basés sur les BFH. / The future applications of cognitive radio require digitization systems being capable to perform a flexible conversion in terms of bandwidth and Resolution. The digitization systems based on Hybrid Filter Bancs (HFB) provide an attractive solution for achieving this purpose. The HFBs consist of a bank of analog filters, a bank of analog/digital converters and a bank of digital filters. However, they are so sensitive that the presence of analog errors renders them impossible to carry out. Therefore, the goal of the thesis was to propose and study a calibration method for the analog errors to be corrected in the digital part. Furthermore, the proposed method had to be implementable in an embedded system. Based on Multichannel Adaptive Equalization (MCAE), we proposed a new calibration method. The digital filter coefficients are adjusted according to the real analog filters. To perform this calibration process, a known test signal is injected into the HFB which output is compared to a linked desired signal, their difference is used to adjust the digital part iteratively until the goal is achieved. For different reconstruction goals (wideband, subband or a particular narrow band), we proposed two ways to generate the test and desired signals. With the filters achieved by using method Wiener-Hopf, these signals have been validated by the evaluation of the reconstruction performances. In order to approach the optimal coefficients with a minimal computational complexity, we have implemented an algorithm of stochastic gradient. The robustness of the MCAE method has been studied both in presence of the thermal noise in the analog part and in presence of quantization errors in the digital part. A more robust test signal against the analog noise has been proposed. According to our analytical expressions, for the reconstruction goal (i.e. resolution of 14 bits), the numbers of bits needed for coding the different data of the digital part can be indicated. This thesis is a step forward for realizing future digitization systems based on HFBs.

La plupart des traitements anticancéreux, comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, sont cytotoxiques et causent des dommages à l'ADN dans le but d’induire la mort des cellules tumorales. Cependant, l’efficacité d’activité de réparation de l'ADN des tumeurs entraine des résistances intrinsèques et acquises aux traitements. L'une des étapes précoces de la réparation de l’ADN est le recrutement de protéines au niveau du site de dommage. Ce recrutement est coordonné par une cascade de modifications et est contrôlé par des protéines senseurs telles que la protéine kinase ADN dépendante (DNA-PK) et / ou la poly (ADP- ribose) polymérase (PARP). Dans ce manuscrit, nous avons identifié et caractérisé le mécanisme d'action de petites molécules d'ADN (les siDNA), mimant des cassures double brin (appelé Dbait) ou simple brin (appelé Pbait), dans l’inhibition des voies de réparation des cassures simple brin (SSBR/BER). Nous démontrons que les molécules Dbait recrutent et activent à la fois PARP et DNA-PK, contrairement aux molécules Pbait qui ne recrutent que la PARP. L'étude comparative de ces deux molécules permet d'analyser les rôles respectifs des deux voies de signalisation: les deux molécules recrutent les protéines impliquées dans la voie de réparation des cassures simple brin (comme PARP, PCNA et XRCC1) et empêchent leurs recrutements aux niveaux des lésions chromosomiques. Les molécules Dbait inhibent par ailleurs le recrutement des protéines impliquées dans la voie de réparation des cassures double brin (NHEJ et HR). Pbait et Dbait désorganisent la réparation de l’ADN et sensibilisent les cellules tumorales aux traitements. L’inhibition de la réparation des cassures simple brin semble dépendre d’un piégeage des protéines directement sur les siDNA ou indirectement sur les polymères PAR. L’inhibition des voies de réparation des cassures double brin (DSB) semble par contre se faire de façon indirecte ; cette inhibition résulterait plutôt de la phosphorylation des protéines de réparation des DSB de part l’activation de DNA-PK. Les molécules Dbait et Pbait induisent un effet de létalité synthétique des cellules tumorales BRCA mutées. Cependant, la mutation BRCA semble être suffisante mais non nécessaire pour induire la sensibilité des cellules tumorales aux traitements Dbait. En effet, nous avons démontré que les molécules Dbait peuvent aussi sensibiliser les cellules ne présentant pas de mutation BRCA mais ayant toutefois une forte instabilité génétique. Nous avons trouvé une corrélation entre le niveau basal de protéines de réparation de l'ADN (ɣH2AX, PARP et PAR), le taux basal de cassures à l’ADN, la présence de micronoyaux (MN) et la sensibilité des cellules tumorales au traitement Dbait. Nous avons émis l’hypothèse que cette instabilité génétique, déterminé par la quantification de MN dans des biopsies tumorales, pourrait être un biomarqueur prédictif de l’effet du Dbait, non seulement dans les cancers du sein, mais aussi dans les glioblastomes, les mélanomes, les mélanomes uvéaux et les cancers du côlon. / Most conventional cancer treatments, such as chemotherapy or radiotherapy, are cytotoxic and cause DNA damages in the tumoral treated cells, which ultimately lead to their death. However, several intrinsic and acquired resistances of tumors to these treatments are due to the tumor efficient DNA repair activities. One of the major early steps of DNA repair is the recruitment of repair proteins at the damage site and this is coordinated by a cascade of modifications controlled by sensor proteins such as DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) and/or poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). In this manuscript, we identify and characterize the mechanism of action of short interfering DNA molecules (siDNA), mimicking double-strand breaks (called Dbait) or single-strand breaks (called Pbait) in Single Strand Break Repair pathway (SSBR/BER) inhibition. We demonstrate that Dbait bound and induced both PARP and DNA-PK activities, whereas Pbait acts only on PARP. The comparative study of the two molecules allows analysis of the respective roles of the two signaling pathways: both molecules recruit proteins involved in single-strand break repair (such as PARP, XRCC1 and PCNA) and prevent their recruitment at chromosomal damage. Dbait, but not Pbait, also inhibits recruitment of proteins involved in double-strand break (DSB) repair. By these ways, Pbait and Dbait disorganized DNA repair, thereby sensitizing cells to treatments. SSB repair inhibition depends upon a direct trapping of the main proteins on both molecules and an indirect trapping in PAR polymers. DSB repair inhibition may be indirect, resulting from the phosphorylation of DSB repair proteins by activated DNA-PK. The DNA repair inhibition by both molecules is confirmed by their synthetic lethality with BRCA mutations tumoral cell lines. However, BRCA mutation could be sufficient but not necessary to induce breast cancer cell lines and tumors sensitivity to Dbait treatment. In fact, we demonstrate that Dbait molecules could also have a stand-alone effect in BRCA wild type cells with a high genetic instability. We found a correlation between DNA repair proteins basal level (ɣH2AX, PARP and PAR), DNA break basal level, presence of micronucleus (MN) and tumoral cell lines sensitivity to Dbait treatment. We hypothesis that this genetic instability, determined by MN in tumor biopsies, could be a predictive biomarker of Dbait stand-alone effect, not only in breast cancer treatment, but also in glioblastoma, melanoma, uveal melanoma and colon cancer treatment.

Contexte. Les carcinomes des voies aérodigestives supérieures (VADS) arrivent en 6ème position parmi les cancers les plus fréquents au niveau mondial. La fonction du récepteur TLR3 dans les cellules de carcinomes des VADS est encore très mal comprise. Objectifs et méthodes. 1) Déterminer le niveau d’expression du récepteur TLR3 dans les lignées et les biopsies de carcinomes des VADS par western blot et par immunohistochimie. 2) Etudier le rôle de TLR3 dans la croissance tumorale de ces tumeurs, en utilisant notamment des lignées invalidées de façon conditionnelle pour TLR3. 3) Evaluer in vitro les effets cytotoxiques de ligands artificiels de TLR3 soit seuls, soit utilisés en combinaisons avec un inhibiteur d’IAP (inhibitor of apoptosis protein).Résultats. La protéine TLR3 est détectée à un niveau élevé en western blot dans les lignées de carcinomes des VADS étudiées, comparativement à un panel d’autres tumeurs épithéliales humaines. TLR3 est également constamment détecté en immunohistochimie dans les biopsies. TLR3 semble jouer un rôle dans la croissance tumorale des carcinomes des VADS : dans certaines conditions de culture (culture en hypoxie ou en milieu pauvre en SVF et en nutriments), la stimulation de TLR3 par un ligand exogène, le poly(A:U), favorise la croissance des cellules tumorales. Nous avons étudié l’effet de la stimulation de TLR3 sur le métabolisme glucidique dans ces mêmes cellules en utilisant un appareil de type Seahorse® qui mesure la consommation d’oxygène et la production de protons à partir de cellules cultivées en microplaques. Ces expériences montrent que la stimulation de TLR3 fait augmenter l’activité des voies du métabolisme cellulaire anaérobie (glycolyse extra-mitochondriale). Une étude métabolomique a mis en évidence des différences significatives dans le profil métabolique des cellules tumorales stimulées par le poly(A:U) comparativement aux cellules non traitées. Par ailleurs, nous avons montré que la stimulation de TLR3 permettait de détecter le facteur de transcription HIF1 en Western blot, même en conditions normoxiques. Sachant que des ARN libérés par des cellules en état de nécrose peuvent stimuler TLR3, il est tentant de penser que ce récepteur pourrait favoriser la survie des cellules malignes en zone hypoxique au voisinage de cellules nécrotiques. Néanmoins, l’expression de TLR3 représente aussi un facteur de vulnérabilité pour les cellules de carcinome des VADS : en effet les ligands artificiels de TLR3 utilisés en combinaison avec un inhibiteur d’IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) produisent des effets cytotoxiques sur les lignées de carcinomes des VADS étudiées. / Background. Head and Neck (HN) carcinomas are the 6th most frequent type of cancer worldwide. The role of the TLR3 receptor in HN carcinomas remains poorly understood.Objectives and Methods. 1) To assess the expression level of TLR3 in HN carcinoma cell lines and biopsies by Western blot and immunohistochemistry, respectively. 2) To study the role of TLR3 in tumour growth using specific cell lines with conditional knock-down of TLR3. 3). To assess in vitro the cytotoxic effects of artificial ligands of TLR3 used either alone or in combination with an IAP (inhibitor of apoptosis protein) inhibitor.Results. TLR3 protein was detected at a high level by Western blot analysis in HN carcinoma cell lines, by comparison with a panel of other human epithelial cancer cell lines. TLR3 was also consistently detected by immunohistochemistry in tumour biopsies. TLR3 seem to play a role in HN carcinoma cell growth: under certain culture conditions (hypoxic or low fetal calf serum/low nutrient culture conditions), TLR3 stimulation by a synthetic ligand, the poly(A:U), favours tumour cell growth. We investigated the effects of TLR3 stimulation on glucose metabolism using a Seahorse® analyzer, which measures the oxygen consumption and the proton production in living cells. Our results indicate that TLR3 stimulation induces an increase in anaerobic metabolism (extra-mitochondrial glycolysis). A metabolomic study revealed significant changes in the metabolic profile of cancer cells treated by poly(A:U) by comparison with untreated cells. We also showed that under TLR3 stimulation, HIF1 became detectable by Western blot analysis, even in normoxia. Given the fact that RNA fragments released by dying cells are able to trigger TLR3, one can assume that TLR3 might favour cancer cell survival in hypoxic areas located near the necrotic core of the tumour. However, TLR3 expression is also a factor of vulnerability for HN carcinoma cells: indeed, the combination of TLR3 artificial ligands with an IAP inhibitor has a strong cytotoxic effect on HN carcinoma cells in vitro.

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Le métabolisme énergétique est le principal facteur déterminant de la viabilité cellulaire. Les maladies présentent de nombreuses anomalies métaboliques et énergétiques. En effet, les cellules altérées proviennent de procédés exergoniques et émettent de la chaleur vers leur environnement proche. De nombreux processus irréversibles peuvent se produire en modifiant le taux de production d'entropie. Ce niveau représente une quantité thermodynamique qui mesure ces processus irréversibles. Le niveau d'entropie est augmenté par plusieurs anomalies métaboliques et thermodynamiques dans les tumeurs cérébrales, les processus inflammatoires et les maladies neurodégénératives. Les travaux de recherche de cette thèse ont démontré et mis en évidence l'existence d'une diaphonie entre la voie canonique WNT/beta-caténine et le PPAR gamma qui joue un rôle majeur dans la reprogrammation du métabolisme de l'énergie cellulaire entre la phosphorylation oxydative, la glycolyse aérobie et la glycolyse anaérobie, dont le point d'équilibre de cette diaphonie entre ces voies moléculaires varie selon les maladies. Ces maladies sont des structures dissipatives, qui échangent de l'énergie ou de la matière avec leur environnement. Ce sont des systèmes ouverts, loin de l'équilibre thermodynamique qui opèrent sous un régime non linéaire évoluant vers des états non stationnaires. La thermodynamique loin de l'équilibre est une notion axée sur les rythmes circadiens. En effet, les rythmes circadiens participent directement à la régulation de cette diaphonie étudiée. Celle-ci représente une cible innovante dans le cadre l'imagerie moléculaire pour le diagnostic positif et différentiel de ces maladies. / Energy metabolism is the primary determinant of cellular viability. Diseases are the sites of numerous metabolic and energetic production abnormalities. Indeed, the altered cells are derived from exergonic processes and emit heat that flows to the surrounding environment. Many irreversible processes can occur through changing the rate of entropy production. This rate represents a thermodynamic quantity that measures these irreversible processes. Entropy rate is increased by several metabolic and thermodynamics abnormalities in brain tumors, inflammatory processes and neurodegenerative diseases. The research works of this thesis have demonstrated and highlighted the existence of a crosstalk between canonical WNT/beta-catenin pathway and PPAR gamma which plays a major role in the reprogramming of cellular energy metabolism between oxidative phosphorylation, aerobic glycolysis and anaerobic glycolysis, of which the equilibrium point of crosstalk between these molecular pathways varies according to tumor, inflammatory and neurodegenerative diseases. These diseases are dissipative structures, that exchange energy or matter with their environment. They are open systems, far-from the thermodynamic equilibrium that operate under non-linear regime evolving to non-stationary states. Far-from-equilibrium thermodynamics are notions driven by circadian rhythms. Indeed, circadian rhythms directly participate in regulating the crosstalk of the studied molecular pathways. This crosstalk represents an innovative therapeutic target, and molecular data usable for molecular imaging in both positive and differential diagnosis of these diseases.

Inspiré par une croyance fondée sur l’inégalité des parties, le droit del’exécution poursuit le dessein d’un recouvrement rapide, sûr et peu coûteux descréances. Afin de relever ce défi, le droit OHADA a fait de la sécurité juridique uneexigence fondamentale devant démontrer son aptitude à répondre aux attentes desdifférentes parties. Cependant, la pratique du recouvrement permet d’identifier dessources d’insécurité juridique préjudiciable au climat de confiance voulu par lelégilateur communautaire. Ainsi, le caractère quasi-informel du recouvrementamiable, la résistance des juridictions nationales ou l’ineffectivité de certainesdécisions judiciaires perturbent la prévisibilité inhérente à l’exigence de sécuritéjuridique. Conçu comme un système cohérent, le droit de l’exécution OHADA offredes ressources interprétatives propices à la correction des lacunes observées. Dansces conditions, le juge occupe un rôle central dans la promotion de la sécuritéjuridique. D’une part, il assure le contrôle des prérogatives individuelles des partiesdans le sens de réguler les conflits d’intérêts induits par des attentes souventcontradictoires. Dans cette optique, l’une des finalités de l’intervention du juge estd’assurer le respect du recours à la contrainte dans l’exécution. D’autre part,l’exigence de sécurité juridique servira au juge à établir une meilleure corrélationentre toutes les techniques garantissant le paiement du créancier dans un souciconstant d’efficacité. En l’absence d’une consécration explicite de la sécuritéjuridique, la proposition d’une relecture de la théorie de l’exécution en droit privé offrel’opportunité de voir tous les mécanismes de son intégration dans le recouvrementdes créances en tenant compte de la réalité juridico-économique de la créance. / Inspired by the belief grounded on inequalities between parties, theenforcement law continues to design a fast, safe and inexpensive debt recovery. Tomeet this challenge, the OHADA law made legal certainty requirement which mustshow its ability to live up to the expectations of the different parties. However, therecovery practice identifies sources of legal uncertainty detrimental to the climate oftrust advocated by the Community legislature. Thus, the quasi-informal nature of debtcollection, the resistance of national courts or the ineffectiveness of certain judicialdecisions disrupt the predictability pertaining to the requirement of legal certainty.Designed as a coherent system, The OHADA enforcement law affords interpretativeresources conducive to the rectification of the flaws spotted. In these circumstances,the judge plays a central role in promoting legal certainty. On the one hand, hemonitors the individual prerogatives of the parties in the direction of regulatingconflicts of interest arising from the often conflicting expectations. In this context, oneof the purposes of the intervention of the judge is to ensure compliance of coercion inthe execution. On the other hand, the demand of legal certainty will allow the judge toestablish a better correlation between all techniques guaranteeing the payment of thecreditor for the constant sake of efficacy. In the absence of an explicit consecration oflegal certainty, the proposal for a reinterpretation of the theory of enforcement lawprovides the opportunity to see all the mechanisms of its integration in debt recovery,taking into account the legal and economic substance of the claim.