Chez les patients asthmatiques, on retrouve un remodelage de la matrice extracellulaire des poumons, caractérisé par une augmentation du collagène ou fibrose de la couche sous-épithéliale des voies respiratoires. Le souffle, maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires inférieures des chevaux matures, présente des similarités physiopathologiques avec l’asthme humain, incluant le remodelage. Ceci nous conduit à l’hypothèse que la fibrose de la couche sous-épithéliale pourrait être une composante des lésions pulmonaires chez les chevaux affectés, ce que notre étude avait pour objectif d’évaluer. Des biopsies pulmonaires périphériques réalisées par voie thoracoscopique ont été obtenues chez 5 chevaux témoins et 6 chevaux atteints du souffle, avant (T0) et après une stimulation antigénique de 30 jours avec du foin moisi et de la paille. Avant le début de l’étude, les sujets étaient en rémission clinique et ne démontraient aucun signe clinique de maladie. Un examen microscopique des échantillons prélevés a été réalisé après traitement au picrosirius-rouge, colorant spécifique des fibres de collagène. La surface du collagène de la couche sous-épithéliale a été mesurée et corrigée en fonction de la taille de la voie respiratoire en utilisant des techniques morphométriques standards. Les chevaux atteints de souffle ont une surface de collagène plus grande dans la couche sous-épithéliale (p<0.1) en comparaison avec les chevaux témoins. La fibrose de la couche sous-épithéliale demeure inchangée chez les chevaux malades après la stimulation antigénique de 30 jours. À T0, la fibrose de la couche sous-épithéliale est associée positivement aux variations maximales de pression pleurale et à la résistance pulmonaire chez les chevaux atteints de souffle. Les résultats de cette étude suggèrent qu’une fibrose de la couche sous-épithéliale est présente dans les voies respiratoires périphériques des chevaux atteints de souffle et contribue au déficit de fonction résiduel pulmonaire observé lors de rémission clinique. / Extracellular matrix remodelling is present in the human asthmatic lung, and is characterized by increased collagen or fibrosis of the subepithelial area of the airway. Heaves, a naturally occurring chronic lower airway inflammatory condition in horses shares aspects of pathophysiology with asthma, including features of airway remodelling. We thus hypothesize that airway fibrosis is a characteristic of remodelling in heaves. The aim of this study was to evaluate the presence of fibrosis in the subepithelial area of the peripheral airways of heaves-affected horses. Peripheral lung biopsies acquired under thoracoscopic guidance were obtained from 5 control and 6 heaves-affected horses, both before (T0) and after a 30 day antigenic challenge with mouldy hay and straw. Prior to the study, diseased horses were in clinical remission and exhibited no clinical signs of disease. Obtained samples were microscopically examined using picrosirius-red, a collagen specific histological staining technique. Collagen area in the subepithelial layer, e.g. the region between the airway smooth muscle and the epithelial layer was measured, and corrected for airway size using standard morphometric techniques. In comparison with controls, heaves-affected horses had an increased collagen content in the airway subepithelial area (p<0.1). No change in fibrosis of the subepithelial area was observed in diseased horses after the 30 day antigenic challenge. Peripheral airway subepithelial collagen at baseline was positively associated with maximal changes in transpulmonary pressure and pulmonary resistance in horses with heaves but not in controls. Results of this study indicate that fibrosis of the subepithelial area is present in the peripheral airways of heaves-affected horses, and may play a role in residual lung function deficits observed in diseased horses even while in clinical remission.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les voies respiratoires sont exposées à une panoplie de pathogènes. Lors d’une infection virale respiratoire les cellules qui recouvrent ces voies participent activement à la défense immunitaire contre ces derniers en limitant la propagation du virus et en engendrant une réponse proinflammatoire. Un évènement clef dans ces processus est l’activation des facteurs de transcription, notamment le « Nuclear Factor » (NF)-κB et l’« Interferon Regulatory Factor -3 » (IRF-3), qui régulent l’expression des cytokines antivirales et proinflammatoires. Des données récentes démontrent que les dérivés actifs de l’oxygène (ROS), produits suite à une infection virale, ont la capacité de réguler les voies de signalisation enclenchées par NF-κB et IRF-3. Une source importante de ROS est la famille de NADPH oxydases (NOX), qui contient les membres NOX1-5 et DUOX1 et 2. L’objectif de notre étude était d’identifier la NOX qui régule les mécanismes antiviraux et proinflammatoires suite à l’infection avec le virus respiratoire syncytial (RSV), qui cause des complications respiratoires majeures, et le virus Sendai (SeV), un modèle viral non-pathogène. Nos travaux ont permis d’identifier que NOX2 est une molécule clef dans la réponse proinflammatoire suite à l’infection virale. Plus spécifiquement, NOX2 est important pour l’activation de NF-κB et la sécrétion des cytokines régulées par ce dernier. De plus, nous avons observé une forte augmentation de la présence de DUOX2 dans les cellules de voies respiratoires humaines infectées par SeV. Une étude plus approfondie nous a permis de caractériser qu’une synergie entre deux cytokines secrétées lors de l’infection, soit l’interféron (IFN)β et le TNFα est responsable de l’induction de DUOX2. Nous avons aussi découvert que DUOX2 confère une activité antivirale et est nécessaire pour maintenir les taux des cytokines antivirales tardives IFNβ et IFNλ. Lors d’une infection avec RSV, l’induction de DUOX2 n’est pas détectable. Nous avons mis en évidence que RSV interfère avec l’expression de DUOX2 ce qui pourrait suggérer sa pathogénicité. En conclusion, nos travaux démontrent pour la première fois une implication spécifique des NADPH oxydase NOX2 et DUOX suite aux infections virales respiratoires. / The mucosal linings of the airways are constantly exposed to an array of microbial pathogens. During the course of respiratory viral infection, Airway epithelial cells (AEC) actively participate in the innate antiviral immune response by limiting the spread of respiratory viruses and by fostering a proinflammatory environment that attracts and activates players of the immune system. A key step in the establishment of the antiviral and proinflammatory state is the activation of Transcription Factors (TFs), such as Nuclear Factor (NF)-κB and Interferon Regulatory Factor 3 (IRF-3), which regulate the expression of antiviral and proinflammatory cytokines. For the efficient functioning of these events, the signaling pathways involved underlie strict regulatory mechanisms. Recent data suggest that Reactive Oxygen Species (ROS), which are produced upon viral infection, are able to regulate these intracellular signaling pathways. One important source of ROS is the NADPH oxidase (NOX) family of enzymes, which is composed of NOX1-5 and Dual Oxidase (DUOX) 1 and DUOX2. The aim of our study was to identify the NADPH oxidase(s) that regulate(s) antiviral and proinflammatory mechanisms following infection of AEC with Respiratory syncytial virus (RSV), which causes major human lower respiratory tract complications, and Sendai virus (SeV), a non pathogenic virus. During the course of our studies we identified that NOX2 is a key molecule in the early proinflammatory response to RSV and SeV infection. We demonstrate that NOX2 is necessary for the activation of NF-κB. Consequently, NOX2 impacts on the proinflammatory cytokine secretion upon AEC infection. Further, we observed that expression of the ROS-generating NADPH oxidase DUOX2 is strongly increased following infection of AEC with SeV. We identified that DUOX2 induction requires the synergistic stimulation by IFNβ and TNFα. Importantly, DUOX2 exhibited ROS-dependent antiviral action. We identified that DUOX2 was necessary for sustaining the levels of late antiviral cytokines IFNβ and IFNλ. When AEC were infected with RSV, DUOX2 expression was barely detectable. Our data reveal that RSV has developed an evasion mechanism to counteract DUOX2 induction likely contributing to RSV pathogenicity. In conclusion, our work demonstrates for the first time the specific implication of NOX2 and DUOX2 in the antiviral and proinflammatory response to respiratory virus infection.

L’étude vise à apprécier l’importance exacte du système routier du Mont-Genèvre et de l’entité administrative des Alpes Cottiennes dans les relations transalpines à l’époque romaine. Une première partie, sorte d’introduction à la circulation alpine dans l’Antiquité, envisage successivement les sources documentaires, en particulier la Table de Peutinger, les nouvelles données paléoenvironnementales, l’exploitation du trafic comme élément fondateur du découpage territorial préromain, la part du mythe et des connaissances réelles dans l’image des Alpes chez les Romains et, enfin, les conditions pratiques de déplacement dans le massif alpin. Tout au long des cinq siècles de domination romaine sont analysées les relations entre les évènements politico-militaires, la géographie administrative et le réseau viaire de la région étudiée. Le passage du royaume indigène indépendant à la préfecture romaine est revu à partir d’une remise en question de l’idée d’un vaste royaume préexistant à la conquête augustéenne et de la prétendue hostilité initiale de Cottius envers Rome. Parmi les arguments qui plaident pour une alliance de Cottius et d’Auguste vue comme un préliminaire à la conquête alpine et non comme son dernier acte, l’accent est mis sur le degré avancé de romanisation des Cottii, de la cité de Suse et de la voie du Mont-Genèvre. Le témoignage d’Ammien Marcellin sur la résistance du roi de Suse est récusé et le passage de Pline sur ‘les douze cités cottiennes qui ne furent pas hostiles’ interprété en faisant l’hypothèse de deux états successifs de la préfecture de Cottius.Il est montré ensuite comment, au cours des cinq siècles qui ont suivi la création de la préfecture, la voie du Mont-Genèvre demeura la voie transalpine la plus commode et, sans doute, la plus utilisée de toutes les Alpes occidentales. L’effet déterminant du développement du réseau routier cottien sur la municipalisation, la romanisation et l’économie des hautes vallées est mis en relief. La possibilité du passage de l’activité d’élevage de montagne à un stade productiviste basé sur la pratique de la transhumance est envisagée. Parmi les aspects du trafic transalpin sont abordées la place primordiale du cursus publicus, l’organisation douanière de la région et l’arrière-plan religieux des déplacements en montagne. La mise en évidence d’un véritable ‘système routier du Mont-Genèvre’, aménagé à partir de l’époque préfectorale, s’appuie sur l’étude de la carte archéologique et sur une prospection de terrain. Celle-ci a porté d’abord sur la voie du Mont-Genèvre, révélant pour le secteur durancien un tracé différent de celui envisagé par les rares études antérieures. De nombreux arguments sont rassemblés en faveur de l’existence d’une voie romaine franchissant le col du Petit Mont-Cenis et conduisant au limes rhénan. En ce qui concerne la voie qui empruntait probablement le col de Larche, le tracé proposé franchit sans grande difficulté le prétendu obstacle de la basse vallée de l’Ubaye. Deux autres voies du système du Mont-Genèvre ont été étudiées en détails. Sur la voie du col du Lautaret sont apportés quelques éléments nouveaux, en particulier dans la zone de la Porte Romaine de Bons et dans celle de la section taillée près de Bourg d’Oisans. Quant à la voie tracée sur la Table de Peutinger entre Luc-en-Diois et le Mont-Genèvre, elle fait l’objet d’un examen graphique sur le document et de reconnaissances sur le terrain, sans réussir à démontrer la réalité de cette liaison. / The study addresses the Mont-Genèvre road and the Cottian Alps district as playing a major rôle in the transalpine traffic during the Roman period. A general chapter upon alpine circulation in the Antiquity reviews the following subjects: recent paleoclimatic data, control of an itinerary in the genesis of preroman tribes’ settlement, actual knowledge of Alps by Romans, and practical traveling conditions through mountains.Relationships between politico-military events, territorial limits and road network are analysed along five centuries of Roman presence. The idea of a vast preroman kingdom ruled by Cottius is not shared. The transition from independence to the status of roman prefecture is viewed as a preliminary decision of August and not as a final event of the Alps conquest. Ammianus alleged hostility of Cottius to Rome, but his testimony has to be rejected. Pline’s allusion to the twelve cottian cities which were not hostile is explained by supposing an early transitory state of the prefecture.It is explained how the development of the road network allowed promotion of some cities to municipal status, favoured romanisation and boosted the economy of high valleys. An intensification of pastoralism through the practice of transhumance is suggested. Related aspects of the alpine traffic, as cursus publicus, Quadragesima Galliarum and religious beliefs of travellers are examined. Evidences for the existence of a ‘Mont-Genèvre roads system’, constructed since the time of the prefecture, are derived from archaeological registries and local exploration. Concerning the road of the Durance valley, within cottian frontiers, it appears to follow a quite different course from the one proposed until now. Arguments are gathered favouring the existence of a roman road running across the Petit Mont-Cenis and leading to the Rhenan limes. The road which very likely runs over the col de Larche (or de la Madeleine) and through the Ubaye valley appears to join easily the Durance valley contrary to some previous opinions. Two other routes of the Mont-Genèvre system are studied in detail. One crosses the col du Lautaret and its two remaining sections are carefully examined, namely the Porte Romaine de Bons and the rock-cutted segment near Bourg d’Oisans. The second road, between Luc-en-Diois and the Mont-Genèvre, appears only on the Tabula Peutingeriana. Graphical examination of the drawing and local investigation does not allow a definitive conclusion upon the reality of this route.

De nouveaux enjeux émergent dans le domaine de la Santé en raison du vieillissement de la population et du développement inquiétant de la Maladie d’Alzheimer (MA). Chez le sujet sain ou pathologique, peu d’études ont porté sur le vieillissement du contrôle nerveux de la respiration, en dépit de son rôle crucial pour l’oxygénation du cerveau. Cette thèse présente des recherches translationnelles, réalisées chez la souris, pour étudier le vieillissement physiologique et pathologique du contrôle nerveux de la respiration. Chez des souris transgéniques, modèles reconnus de la MA et du syndrome de Rett, nous décrivons le développement de neuropathologies respiratoires graves, conduisant à un décès prématuré. Nous montrons pour la première fois qu’une tauopathie du tronc cérébral altère le fonctionnement des voies aériennes supérieures, la vocalisation et la respiration. De plus, nos travaux suggèrent un rôle délétère de l’anesthésie pour la MA et identifient des pistes thérapeutiques nouvelles. En conclusion, nos travaux chez la souris peuvent avoir des retombées particulièrement intéressantes notamment pour la MA. / New issues are emerging in the field of Health care due to ageing of the population and the alarming development of Alzheimer’s Disease (AD). In healthy or pathological living being, very few studies are dealing with the ageing of the respiratory nervous control, in spite of the crucial role of respiration for brain oxygenation. This thesis presents translational research performed in mice to examine the physiological and pathological ageing of the respiratory nervous control. In mice from two transgenic strains, recognized models for AD and Rett syndrome, we describe the development of drastic respiratory neuropathologies leading to premature death. In the AD mouse model, we show for the first time that brainstem tauopathy triggers dysfunctions of the upper airways, impairs vocalization and alters respiration and respiratory control. In addition, our work suggests a deleterious effect of anaesthesia for AD and identifies new therapeutic strategies. This mouse research could well contribute to significant improvements in AD care.

A première vue, les obligations de l’Etat déterminent les comportements de ce dernier, et l’on ne perçoit pas en quoi le droit interne pourrait leur porter atteinte. Pourtant, la production de certains actes juridiques, entendus par le droit international comme réalisant immédiatement des situations individuelles, pourra être considérée comme une violation de ces obligations. Avant même leur exécution, un fait internationalement illicite pourra être consacré. Certaines règles juridiques, en revanche, apparaîtront plus abstraites au regard du droit international, et ne pourront donner lieu, de leur simple fait, qu’à un risque de violation des obligations de l’Etat. Il faudra alors envisager une autre catégorie d’obligations qui, cette fois, se porteront sur l’état du droit interne général. L’existence de règles dont l’état n’est pas celui requis par ces obligations pourra alors donner lieu à un fait internationalement illicite. Se pose toutefois, dans un second temps, la question de la responsabilité qui peut naître de tels faits, dont les conséquences préjudiciables semblent bien limitées. Plus le droit interne à l’origine de l’illicéité sera abstrait, plus la responsabilité de l’Etat s’éloignera d’une quelconque dimension réparatoire, pour se tourner vers une garantie de la légalité future. Vient alors la problématique de la mise en oeuvre de cette responsabilité. Les conditions classiques de recevabilité des demandes devant les juridictions internationales peuvent en effet s’opposer à ce que puisse être prise en compte une violation du fait du droit interne in abstracto. Alors que ces obstacles pourront aisément être levés dans le cas des actes juridiques individuels, les règles internes en conflit avec les obligations de l’Etat seront, à des degrés divers, plus difficiles à mettre en cause dans un cadre contentieux. Toutefois, certaines juridictions ou quasi-juridictions internationales s’affranchissent aujourd’hui de ce cadre, incitant ainsi fortement les Etats à adapter leur droit interne, selon les nouvelles exigences du droit international. / At first sight, international obligations define real actions of States. Domestic law seems, from certain points of view, unable to affect them. However, the mere enactment of national legal acts, understood by international law as immediate realizations of individual situations, may be amount to a breach of these international obligations. Without any enforcement, an international wrongful act will be exposed. Nevertheless, some domestic norms will still be very abstract from an international point of view. Their creation and maintenance in force can’t be seen an international failure rather a risk. Thus, our task will be to find some other kind of State’s obligations, that relates specifically to a given state of general domestic law. An international wrongful act will be then constituted by the very existence of a national norm, if its state is not the one required by international law. Still, the question of State responsibility for such actions, which don’t cause any concrete injury, has to be answered. The more abstract domestic law is, the furthest responsibility will be from a restorative dimension. Responsibility will only be aimed at protecting the international rule of law for the future. Finally, this leads us to the question of the implementation of this responsibility, since classic international litigation law can prevent a claim against domestic law as a wrongful act. This challenge is easily overcome as long as an individual legal act is at stake. On the contrary, a claim against the fact of a general norm is, on different levels, far more difficult to present before international courts. Today however, some international tribunals go beyond this frame, urging States to adapt their domestic law, following the new exigencies of international law.

La résistance aux anti-aromatases (AAs) constitue un obstacle thérapeutique majeur dans le traitement des cancers du sein RE+. Les objectifs de ce travail étaient : (i) de caractériser les événements moléculaires associés à la résistance acquise aux AAs ; (ii) d’identifier de manière globale de nouveaux profils de miRNAs spécifiquement associés à la résistance aux AAs. Notre étude a mis en évidence le rôle central de la voie Akt/mTOR dans la résistance acquise et de novo aux AAs dans des modèles cellulaires, mais également dans des échantillons de patientes ayant récidivé sous anastrozole. La combinaison d’un AA avec le MK-2206, inhibiteur d’Akt ou avec la rapamycine, inhibiteur de mTOR, augmente la sensibilité à l’AA dans les cellules contrôles et est suffisante pour surmonter la résistance et restaurer la sensibilité à l'hormonothérapie dans les cellules résistantes. Notre travail propose également un modèle de résistance acquise aux AAs basé sur la sélection de cellules « cancer-initiating-like » dotées de propriétés d'auto-renouvellement, d’une résistance intrinsèque aux AAs et d’une sensibilité au MK-2206. Notre étude à grande échelle des miRNAs a identifié la voie Akt/mTOR comme une des cibles privilégiées de ces miRNAs. Nous avons identifié et validé trois miRNAs dérégulés capables de moduler le statut d’activation de la voie Akt/mTOR, qui représentent des cibles potentielles. En conclusion, notre projet a mis en évidence de nouvelles voies de signalisations ciblées par ces miRNAs et de nouveaux évènements moléculaires, qui représentent des candidats potentiels dans la résistance aux AAs / Resistance to aromatase inhibitors (AIs) remains a major drawback in the treatment of ER+ breast cancers. Our objectives were (i) to characterize molecular events associated with acquired AI resistance (ii) to capture a global view of the miRNA expression profiles associated with AI resistance. Our results showed the major role of the Akt/mTOR pathway in both de novo and acquired resistance to AI in cellular models and also in breast tumors of patients who relapsed under anastrozole. Combining AI with the Akt inhibitor MK-2206 or with the mTOR inhibitor rapamycin increased sensitivity to this AI in the control cells and was sufficient to overcome resistance and restore sensitivity to endocrine therapy in the resistant cells. Our findings propose a model of AI-acquired resistance based on the selection of cancer-initiating-like cells possessing self-renewing properties, intrinsic resistance to AI and sensitivity to MK-2206. Our large-scale study identified the Akt/mTOR pathway as one of the main targets of the deregulated miRNAs. We identified and validated three miRNAs able to modulate the Akt/mTOR activation status, suggesting these miRNAs as potential targets. To conclude, our project identified new miRNA-targeted signaling pathways and new molecular events, representing strong candidates in the mediation of AI resistance

L’électrofilage est actuellement la méthode la plus utilisée pour la production de nanofibres grâce à sa simplicité, sa reproductibilité et la possibilité d’être industrialisée. Grâce à leurs propriétés particulières telles qu’un grand rapport surface-volume, une porosité inter-fibre élevée et une grande capacité d’adsorption, les nanofibres électrofilées sont de bons candidats pour de nombreuses applications telles que la filtration, les masques respiratoires, les matériaux composites, etc. Cependant, certaines applications particulières, telles que les capteurs, les systèmes d'administration contrôlée de médicaments ou les super condensateurs, exigent que les nanofibres doivent présenter des propriétés complémentaires telles que la conductivité électrique, la porosité de surface de nanofibres, l’hydrophobicité, ou d’autres propriétés particulières. Certains nanomatériaux comme les nanotubes de carbone, la silice mésoporeuse ordonnée, les argiles, ont des propriétés particulières comme la conductivité électriques élevée des nanotubes de carbone, la porosité des matériaux de silice mésoporeuse ordonnée ou de l’argile. Ces propriétés des nanomatériaux peuvent être les fonctions complémentaires cherchées. Dans notre étude, des non-tissés composés de nanofibres de polyacrylonitrile chargées par nanotubes de carbone à multi-parois (MWNT), de la montmorillonite sodique (MMT-Na) ou de la silice mésoporeuse ordonnée (de type SBA-15), sont produits par électrofilage. Les résultats montrent que l’insertion de MWNT rend le non-tissé conducteur en augmentant la conductivité électrique volumique par six ordres de grandeur (de ~ 2×10-12 à ~ 3×10-6 S/m) avec un très faible seuil de percolation de 0.5 % massique. Lorsque le non-tissé est soumis à une compression, la conductivité électrique volumique augmente en augmentant la pression (jusqu’à ~ 2 kPa). Ces non-tissés conducteurs sont très intéressants pour le développement des capteurs à faible amplitude. Les résultats montrent aussi que l’accessibilité des pores des particules inorganiques (c’est-à-dire, les mésopores de SBA-15 et l’espace interfoliaire de MMT-Na) insérées dans la structure nano fibreuse est encore possible. Il a été trouvé que plus de 50% des mésopores de SBA-15 insérées sont encore accessibles quelles que soit les conditions de l’électrofilage et la fraction massique de SBA-15. En outre, l’insertion de ces particules inorganiques apporte plus de stabilité thermique aux nanofibres composites. / Electrospinning is the most common method for the production of nanofibres due to its simplicity, repeatability, and the ability to be scaled up. Owing to their advanced properties like the high surface-to-volume ratio, high interfibrous porosity, high adsorption capacity, etc. electrospun nanofibers are good candidates for many applications such as filtration, respiratory masks, composite materials and others. However, some specific applications including sensors, controlled drug delivery systems, supercapacitors, etc. still require complimentary functions that do not exist in pristine nanofibers in their basic structure like the electrical conductivity, surface porosity of the nanofibers, hydrophobicity, and others.Nanomaterials like carbon nanotubes, ordered mesoporous silica, layered silicate, etc. are characterized by particular properties like the high electrical conductivity of carbon nanotubes, the porosity of ordered mesoporous silica or layered silicate. These particular properties of nanomaterials can fulfill of the targeted functions.In our study, nonwovens made from nanofibers of polyacrylonitrile incorporated with multiwalled carbon nanotubes (MWNT), layered silicate type Na-montmorillonite (Na-MMT) or ordered mesoporous silica type SBA-15 are successfully produced by electrospinning.Results reveal that the incorporation of MWNT altered the electrical state of the nonwoven from insolent to conductor where the volume electrical conductivity increased by six order of magnitude (from ~ 2×10-12 to ~ 3×10-6 S/m) with a very low percolation threshold of about 0.5 wt%. The application of mechanical pressure to the conductive nonwoven causes an increase in the volume electrical conductivity with the increase of the applied pressure (up to ~ 2 kPa). Such conductive nonwoven is very interesting for the development of sensor with low amplitude.Results also show that accessibility of the pores of the inorganic particles (i.e. mesopores of SBA-15 and interlayer space of Na-MMT) incorporated into the nanofibers is still possible. It is found that at least 50% of SBA-15 mesopores are still accessible whatever is the electrospinning conditions and SBA-15 mass fraction. In addition, the incorporation of the studied inorganic particles yields higher thermal stability for the composite nanofibers.

L’étude des nystagmus du nourrisson est difficile pour des raisons méthodologiques. La plupart des études sont donc réalisées chez des adultes et a posteriori. Ces études chez l’adulte ont permis la révision des classifications des nystagmus infantiles, avec la consolidation des concepts de syndrome du nystagmus précoce et de nystagmus de type latent. La séméiologie et l’étiopathogénie des nystagmus du nourrisson – notamment des formes comportant un élément vertical et des formes transitoires – reste donc à étudier. Dans ce but : 1. Nous avons développé de nouvelles techniques d’enregistrement des mouvements oculaires chez les nourrissons, utilisables dans le cadre d’une consultation. Elles incluent de nouveaux stimuli, un appareil d’enregistrement des mouvements oculaires spécialement conçu pour le nourrisson et de nouvelles méthodes d’analyse statistique du signal. Nous avons vérifié la faisabilité de ces enregistrements chez 28 nourrissons atteints de nystagmus. 2. Nous avons étudié systématiquement 32 cas de nystagmus de type spasmus nutans, classiquement considéré comme une entité bénigne idiopathique, avec un examen clinique complet, une imagerie cérébrale, une électrophysiologie visuelle et des enregistrements oculo-moteurs. Dans 53,1% des cas, le spasmus nutans était le symptôme d’une autre maladie : neurologique (34,3%), notamment des gliomes du chiasma (21,9%), ou rétinienne (12,5%). Une atteinte des voies visuelles antérieures est probablement en cause dans la physiopathologie des spasmus nutans. 3. Huit cas de nystagmus ayant conduit au diagnostic de gliome des voies optiques (GVO) ont été également enregistrés et étudiés. L’âge d’apparition du nystagmus allait de 2,5 à 10 mois. Le GVO était toujours chiasmatique et constituait une sous-population spécifique. Le nystagmus était toujours de type spasmus nutans. Les enregistrements oculo-moteurs montraient : une fréquence entre 2,7 et 5 Hz, une morphologie sinusoïdale du nystagmus, une dissociation et une dysconjugaison particulière, avec une opposition de phase (180°) entre les oscillations des deux yeux dans le plan horizontal mais une correspondance de phase dans le plan vertical, à l’origine d’un mouvement semblable à un mouvement de convection. Rarement et brièvement, le rapport de phase changeait. Ces caractéristiques orientent vers des oscillations dans le système des vergences, possiblement la conséquence d’une atteinte des afférences sensorielles des centres du contrôle vergentiel dans le tronc cérébral, secondaire au GVO et survenant pendant la période sensible du développement visuel. 4. Cinq cas de nystagmus upbeat chez des nourrissons avec des rétines et une imagerie cérébrale normale ont été étudiés. Le nystagmus était observé en décubitus et électivement déclenché par des rotations de la tête en position allongée. Dans tous les cas, une résolution spontanée était observée après quelques mois d’évolution. Les caractéristiques de ce type de nystagmus suggèrent une participation du système otolithique, suivie d’une recalibration secondaire des circuits vestibulo-oculaires. En conclusion, le développement de techniques d’enregistrement des mouvements oculaires adaptées aux nourrissons aide à la compréhension de l’étiopathogénie de variétés mal décrites de nystagmus, notamment dans les cas comportant un élément vertical et dans les cas transitoires. Les processus de maturation des voies visuelles antérieures et des centres de contrôle de l’oculomotricité semblent jouer un rôle central dans les mécanismes de ces nystagmus. / Studying infantile nystagmus during infancy is difficult for methodological reasons. Most such studies have been performed in adults and a posteriori. These studies in adults allowed for an improvement in the existing classifications, with now robust knowledge about the two most frequent varieties of infantile nystagmus: infantile nystagmus syndrome and fusion maldevelopment nystagmus syndrome. The characteristics and pathophysiology of nystagmus in infants–notably varieties of nystagmus with a vertical component and transitory nystagmus– need further study. For this reason: 1. We developed new techniques for the recording of eye movements in infants in the setting of a clinic. They include new stimuli, the use of specially-designed infrared photo-oculography eyetrackers and new statistical analysis paradigms. We assessed these techniques in a population of 28 infants with a nystagmus. 2. We systematically studied 32 cases of spasmus nutans, classically considered an idiopathic entity, with comprehensive clinical examination, brain imaging, electrophysiology, nystagmus recording. In 53.1% of cases, it led to the diagnosis of another condition: a neurological disease (34.3%), including cases of chiasmal gliomas (21.9%), or a retinal dysfunction (12.5%). Anterior visual pathway dysfunction is likely involved in the pathophysiology of spasmus nutans. 3. Eight cases of nystagmus having led to a diagnosis of optic pathway glioma (OPG) were also recorded and studied. Age at nystagmus onset was 2.5-10 months. The associated OPG always involved the chiasm, and represent a specific subpopulation of OPG. Clinically, the nystagmus was always classified as spasmus nutans type. Oculographic recordings showed frequencies of 2.7-5 Hz, sinusoidal waveforms, dissociation and a special type of disconjugacy, with a 180° horizontal phase shift and no vertical phase shift, exhibiting a “convection-like” movement pattern. Rarely and for short periods of time, the phase shift could change. These characteristics point towards oscillations in the vergence system, which could possibly result from the specific disruption of the vergence centres afferences in the brainstem, induced by the OPG during the sensitive period of visual development. 4. Five cases of upbeat nystagmus in infants with normal retinas and normal brain imaging were studied. The nystagmus mostly occurred in supine position and could be triggered by head rotations in the supine position. All resolved spontaneously. The characteristics of this nystagmus suggest an involvement of the otolithic system, with a secondary recalibration of the vestibulo-ocular pathways. In conclusion, the development of infant-friendly devices for eye-movements recording helps providing new insights on the pathophysiology of poorly described varieties of nystagmus, including nystagmus with a vertical component and transitory nystagmus. The maturation process of both the anterior visual pathways and the oculomotor pathways appears to be central in the mechanisms of these nystagmus.

L’influence du droit issu de la Convention européenne des droits de l’homme sur le droit interne n’est plus à démontrer. Ce texte offre aux justiciables une protection accentuée de leurs droits fondamentaux. Cette affirmation ne doit pas être limitée aux droits que la Convention EDH contient expressément ou encore à ceux que la Cour de Strasbourg a elle-même dégagés grâce à son interprétation dynamique et évolutive. Entendues comme les moyens permettant de contester un acte juridictionnel, les voies de recours ne correspondent pas, en tant que telles, à un droit protégé par le système européen des droits de l’homme. Ce n’est pas pour autant qu’elles sont ignorées de ce dernier. Au contraire, elles bénéficient de toute l’attention des juges européens. Construite à partir des décisions et arrêts rendus par les organes de contrôle européens, la thèse met en évidence les relations entretenues entre la Convention EDH et les voies de recours. Il est alors indispensable d’identifier précisément le type de relations dont il s’agit. Si ces deux mécanismes ont en point commun l’idée de contrôle, les juges européens n’interviennent qu’à l’issue de la procédure interne à laquelle participent les voies de recours. Cette organisation permet de mettre pleinement en lumière le regard que la Cour de Strasbourg porte sur les voies de recours au moment de réaliser son propre contrôle. Il faut alors observer que son appréhension des voies de recours n’est pas univoque. La Cour ne fait pas que contrôler la mise en œuvre par les voies de recours des garanties procédurales contenues dans la Convention. Ces dernières sont également un moyen utilisé par la Cour européenne afin de s’assurer du respect de l’ensemble des droits conventionnels. La découverte de ces dimensions pose la question d’une qualification globale des relations entre la Convention européenne des droits de l’homme et les voies de recours. L’utilisation des voies de recours au cœur du contrôle de conventionnalité, en qualité d’instrument ou d’objet, montre que ces relations favorisent un renforcement mutuel des voies de recours comme du système de protection des droits conventionnels. / The influence of the law stemming from the Convention for the Protection of Human Rights and Fundamental Freedoms no longer need to be demonstrated. This text provides people with an increased protection of their fundamental rights. This assertion can not be restricted to the rights that are clearly stated in the Convention or those that are drawn by the European Court of Human Rights thanks to its dynamic and evolutional interpretation. Remedies constitute a way to contest a judicial decision. On account of this definition, they do not correspond to a right directly protected by the European human rights system. That does not mean they are ignored by this system. On the contrary, European judges give their full attention to them. This thesis built up from the European decisions and judgments underscores the relations between the European Convention and remedies. It is therefore necessary to determine what kind of relations. If those two mechanisms have the idea of control in common, the European judges intervene only when the domestic proceedings in which remedies are brought is ended. This organization allows to highlight the way the European Court looks upon remedies when it carries out its own control. The way it grasps remedies is then not univocal. The European Court does not only control the enforcement of procedural guarantees of the Convention by remedies. These guarantees also are a means used by the European Court to ascertain the respect of all Convention rights. The discovery of these two aspects asks for a global qualification of the relations between the European Convention and remedies. Remedies’ use in the heart of the review of conventionality, as an instrument or an object, shows that these relations favour a mutual strengthening of remedies as well as the Convention rights system of protection.