Objectifs: Malgré leur grande hétérogénéité histologique et moléculaire, la prise en charge clinique des carcinomes ovariens de haut-grade (COHG) reste peu variable. Le pronostic sombre de cette pathologie implique un réel besoin des nouvelles thérapies. Au-delà des marqueurs pronostiques histologiques classiques et des enquêtes oncogénétiques, l’objectif de cette étude a consisté à rechercher des cibles moléculaires pharmacologiquement recrutables afin de pouvoir proposer aux patientes un accès à la thérapie innovante et personnalisée. Méthodes: Cette étude a été réalisée chez 53 patientes (pts) (âge moyen 58,9 ans, intervalle 25-87) de COHG histologiquement prouvés dont 45 pts de sous-type séreux. 19 pts ont fait l’objet d’une consultation et d’un test oncogénétique sur la base d’antécédents familiaux / personnel de cancer de sein/ovaire. chez. L’expression de P53 et de PTEN a été évaluée sur des tissus fixés au formol et inclus en paraffine par immunohistochimie. Les mutations somatiques de KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA et MET ont été recherchées par PCR-HRM (Polymerase Chain Reaction High Resolution Melting) puis vérifiées par NGS (Next Generation Sequencing) sur des extraits d'ADN préparés à partir d'échantillons de tumeurs congelés, prélevés au moment du diagnostic. Résultats: Des mutations germinales de BRCA1 / 2 ont été identifiées chez 7 pts, toutes atteintes des carcinomes séreux. Une mutation du gène KRAS (exon 2), 2 mutations du gène NRAS (exon 3), 6 mutations du gène PIK3CA (exon 5, 10 et 21) et 5 mutations du gène MET (exon 14 et 18) ont été identifiées chez les 53 tumeurs par NGS, dont deux mutations du gène NRAS et 2 mutations du gène PIK3CA détectées précédemment par PCR-HRM. Aucun profil mutationnel multiple n’a été retrouvé. La surexpression de P53 et la perte d’expression de PTEN ont été constatées chez 32 sur 53 (60%) et 19 sur 46 (41%) des tumeurs. L’analyse statistique n’a été réalisée que chez le sous-groupe de pts atteintes des carcinomes séreux à cause de l’effectif de l’étude. Avec un suivi médian de 38 mois (intervalle de 6-93), 35 pts ont eu une rechute de la maladie et 25 pts sont décédées. La survie sans progression à 2 ans est 28%, et la survie globale à 5 ans est 37%. La surexpression de P53 a été trouvée associée à une meilleure chimiosensibilité, une meilleure survie sans progression et une meilleure survie globale. Conclusion: Pour des COHG, au-delà des altérations de P53 et PTEN, des anomalies génétiques somatiques concernant les voies de signalisation PI3K et MAPK ne sont pas rares et peuvent être détectées par NGS. L’identification de ces anomalies somatiques pourrait offrir une possibilité des thérapies ciblées innovantes pour les patientes sur la base d’éléments diagnostics moléculaires. / Objectives: Despite the great histological and molecular heterogeneity, the clinical management of high-grade ovarian carcinoma remains univo-cal. As a major subgroup of ovarian carcinoma, high-grade ovarian carci-nomas (HGOC) need novel therapy. Additionally to conventional histolog-ical prognostic markers and oncogenetic investigations, molecular diag-nostic was performed using PCR-HRM (Polymerase Chain Reaction High Resolution Melting) and NGS (Next Generation Sequencing) to identify "druggable" targets that could provide access to innovative personalized therapy. Methods: This study was performed in 53 patients (pts) (mean age 58.9 years, range 25-87) with histologically proven HGOC of which 45 pts with serous carcinoma. BRCA1/2 germline mutations had been screened in 19 pts with familial/personal history of breast/ovarian cancer justifying on-cogenetic investigations. P53 and PTEN expression was assessed on for-malin fixed paraffin-embedded tissues using immunohistochemistry. So-matic mutations of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA and MET were screened using PCR-HRM and then confirmed using NGS on DNA extracts from frozen tumor specimens taken at diagnosis. Results: Seven pts had BRCA1 / 2 germline mutations, all had serous carcinomas. One mutation of KRAS (exon 2), 2 mutations of NRAS (exon 3), 6 mutations of PIK3CA (exon 5, 10 and 21) and 5 mutations of MET (exon 14 and 18) were identified using NGS, of which 2 mutations of NRAS and 2 mutations de PIK3CA detected previously by PCR-HRM, no multiple mutation was detected. P53 overexpression and PTEN loss of expression was detected respectively in 32 of 53 (60%) and 19 of 46 (41%) of all the tumors. Because of the efffective of the study, statistical analyses were restricted to pts with serous carcinoma. With a median follow-up of 38 months (range 6-93), 35 pts had disease progression and 25 pts died during the follow-up. The 2-year progression-free survival (PFS) rate was 28% and 5-year overall survival (OS) rate was 37%. Overexpression of mutant P53 was found to be associated with chemosensitivity and longer PFS and OS. Conclusion: In HGOC, beside P53 and PTEN alterations, somatic genetic abnormalities of PI3K and MAPK signaling pathways can be detected us-ing NGS and provide molecular rationale for targeted therapies, potential-ly offering new therapeutic opportunities to the patients.

S’il est une activité judiciaire qui exprime à elle seule les métamorphoses de la fonction de juger, c’est bien celle de l’homologation, procédure judiciaire qui assure le contrôle d’actes déjà valides entre les parties ou qui le deviendront si leur conformité aux exigences du droit substantiel est judiciairement reconnue. Mais si l’homologation implique toujours un acte conventionnel auquel s’adjoint une intervention du juge, force est d’observer que les procédures d’homologation n’ont de commun que le nom. Car, ce que l’on désigne par homologation judiciaire, ce sont, en termes de finalités, des procédures distinctes les unes des autres. Il faut dire que les règles procédurales de l’homologation judiciaire dépendent fortement du droit substantiel en cause. Ici, le fond commande la procédure. C’est le droit de fond qui, dans chaque matière dans laquelle l’homologation est demandée, dicte sa conduite procédurale au juge. A preuve, l’étendue du contrôle judiciaire exercé sur l’acte des parties. Large en matière administrative et en droit du travail, le contrôle judiciaire est restreint dans le cadre des autres transactions extrajudiciaires. Qu’en est-il du régime des accords homologués ? C’est encore, et d’abord, une affaire de droit substantiel. On pourrait multiplier les exemples. Bornons-nous à l’autorité de la chose jugée, reconnue à l’accord homologué dans les matières pénale et de divorce consensuel, et refusée à l’acte notarié homologué en matière de changement de régime matrimonial. Chose jugée également reconnue aux transactions homologuées en matière administrative, mais refusée aux transactions homologuées dans les matières civiles. Ces brèves indications confortent sans doute cette idée que l’homologation judiciaire relève d’abord des exigences du droit substantiel. Elles expriment aussi le fait qu’il n’existe pas une, mais des notions d’homologation. Partant, l’activité judiciaire d’homologation des actes juridiques se prêtera mal à une théorie générale. / Judicial approval shows in a remarkable way how the function of judging contains different aspects. This Judicial activity is in itself a judicial procedure which ensures the control of agreements validly concluded between parties or which will become valid if their conformity with the requirements of substantive law is judicially recognized / if their conformity with the requirements of substantive law is established/ if these agreements fulfil the conditions required by the substantive law.If there is no doubt that the process of judicial homologation is unique, it must be however observed that the homologation procedures according to their purposes are distinct from each other. In fact, the procedural rules of judicial approval/judicial depend considerably on the substantive law to be applied. That’s why, it can be said in this context, that substantive law controls procedural law; for it is substantive law which determines the judge's procedural conduct when judicial approval is requested. The degree or level of the judicial control exercised over the agreements of the parties is a proof of this.What about the registration judgment regime? It is inspired by the substantive law of each subject in which the registration judgment is rendered. We could give more examples. Let us confine ourselves to the authority of res judicata, allowed in the approved agreement on divorce by mutual consent, and refused in the approved notarial deed on change of matrimonial regime. The authority of res judicata is also considered to be admitted for certified transactions in administrative matters, but rejected for certified transactions in civil matters. These brief indications probably support the idea that judicial homologation is primarily a matter of substantive law. In other words, contrary to what is often said in doctrine, homologation is a matter of substantive law before it is a procedural matter.

La Communauté des Etats d’Afrique de l’Ouest (CEDEAO) est l’une des « Communautés économiques régionales » africaines les plus dynamiques. L’ampleur de ses objectifs se révèle par les compétences qu’elle exerce dans les domaines de l’économie, de la sécurité et de la défense, des droits de l’homme et demain, en matière monétaire. Lors de sa naissance en 1975, en vertu d’un traité de coopération entre 15 des 16 Etats d’Afrique de l’Ouest, la Communauté ne visait pourtant que la réalisation de programmes communs relevant exclusivement de la matière économique. Ce projet initial a été paralysé par des conflits armés dans certains Etats, qui ont entraîné des conséquences pour les autres pays, eux-mêmes souvent soumis à des troubles internes. Pour répondre à la poussée sécuritaire et pour renforcer l’efficacité économique, la CEDEAO est devenue en 1993 une Communauté politique et d’intégration économique. Elle ébauche alors une valorisation du respect des droits de l’homme dont le développement juridictionnel constitue une expérience originale. On peut parler d’une véritable juridictionnalisation de la Communauté depuis une vingtaine d’années. Les institutions communautaires ont fait l’objet de nombreuses réformes, certaines encore en cours, pour une répartition plus équilibrée de leurs compétences. En leur sein, la juridiction communautaire, créée en 1993, a renforcé ses activités grâce à la saisine par des personnes privées, notamment en matière des droits de l’homme. Les procédures d’examen des plaintes relèvent du droit communautaire, mais le droit substantiel dérive de l’interprétation que la Cour donne des instruments internationaux des droits de l’homme. Sa jurisprudence qui est systématiquement analysée dans la thèse reste fortement marquée par une asymétrie entre le contentieux des droits de l’homme en plein essor et celui de l’économie encore quasi-inexistant. Pour autant, en faisant progresser les principes de démocratie, d’Etat de droit et des droits de l’homme, c’est la sécurité juridique et l’intégration économique que la Communauté approfondit avec, comme objectif principal, le développement des populations. La sauvegarde de cet ordre juridique et juridictionnel fortement unitaire est indispensable. / The Economic Community of West African States (ECOWAS) is one of the most dynamic African "regional economic communities". Its goals span fields of economy, security and defense, human rights and, soon, monetary issues. When it was created in 1975, thanks to a treaty of co-operation pulling together 15 of the 16 West African States, the Community aimed only at carrying out joint programs related to economic issues. This initial project was undermined by armed conflicts in some states, as well as internal turmoil in some others. To respond to this security threat and to strengthen economic efficiency, ECOWAS has been transformed into a political and economic integration community in 1993. It then put emphasis on human rights. As such, the design process of its jurisdictional system is a genuine original experience.We can argue that there has been a real process of jurisdictionalization of the Community for twenty years. The Community institutions have been the subject of many reforms, some still in progress. The goal of these reforms is to create a more balanced distribution of power among the institutions. Within them, the Community jurisdiction, created in 1993, strengthened its activities by allowing referral from private persons, particularly in the field of human rights. Complaints procedures are governed by Community law, but the substantive law derives from the Court's interpretation of international human rights instruments. Its case law, which is systematically analyzed by our thesis, remains strongly marked by an asymmetry between the rapidly growing human rights litigation and that of the economy, which is still almost non-existent. However, in advancing the principles of democracy, the rule of law and human rights, it is the legal security and economic integration that the Community deepens, with the main objective to promote development. Safeguarding this highly unified legal and jurisdictional system is paramount.

Le but de cette étude est d’analyser l’intégration différentielle des régions du Mexique au marché national pendant la période du Porfiriat (1876-1910). La formation d’un marché national ne s’est pas développée de façon harmonieuse ou équilibrée au Mexique pendant cette période. Les hypothèses d’une croissance démographique et d’une urbanisation, d’une spécialisation croissante de la force de travail, d’une création de richesse significative, d’un développement des structures commerciales et d’un réseau de voies de communication sont confrontées à la réalité des chiffres dans deux zones de l’Etat de Guanajuato ayant connu chacune une forme de prospérité pendant le Porfiriat mais ayant suivi, depuis, des trajectoires totalement différentes. Les conclusions que nous tirons de cette analyse comparative ne sont guère édifiantes et montrent que d’un côté comme de l’autre les conditions d’une participation accrue au marché national n’étaient pas ou seulement partiellement, remplies à la fin du Porfiriat. Si l’évolution démographique constatée dans l’une et l’autre de ces régions constitue une variable potentiellement favorable à l’expansion du marché national, la création de richesses nouvelles timide d’un côté et aléatoire de l’autre ne plaide pas en faveur d’une meilleure intégration au marché intérieur de dimension nationale. La faiblesse constatée d’une part, des structures commerciales et l’absence d’autre part de dynamisme des acteurs du commerce freinent considé-rablement le processus. Enfin l’inefficacité économique et l’incohérence des décisions en matière de voies de communication limitent l’impact que des moyens modernes de transport de marchandises pouvaient avoir sur l’ouverture du marché. / These work deals with the analysis of a differential integration of the regions of Mex-ico to a national market during the Porfirian era. The formation of a national market was not a harmonious and equilibrated process during this period of time. The dis-tinct hypothesis of a population growth and urbanization, of a growing specialization of the work force, and of the wealth production, of the development of commercial structures and at last of an efficient transportation link were confronted to the real figures founded in the archive holdings of two regions of the State of Guanajuato who have, each of them, known a certain form of prosperity during the Porfirian pe-riod but then have followed, distinct paths of development. Our conclusions driven by this comparative study are not what we expected and show that the conditions of a growing participation to a national market were not, partly or even entirely fulfilled. If the demographic changes observed in our two zones are a positive indication of a potential integration to the national market, the uncertain creation of wealth in one zone and the fragile and fleeting growth of the production in the other don’t advocate in favour of a best integration to a domestic market of national dimension. On the other hand, the weakness of the commercial structures and the lack of dynamism of the trading community, were responsible for the slowdown of the process. And finally, the economic inefficiency and the inconsistent decisions in terms of transport infrastructure have slowed the impact that modern means of transport could have had on the opening of the market. / El propósito de este trabajo es de analizar la integración diferencial de las regiones de México al mercado nacional durante el Porfiriato (1876-1910). La formación de un mercado nacional nunca fue harmoniosa o equilibrada en México durante este periodo. Las hipótesis de un crecimiento demografico y de una urbanización, de una especialización creciente de la fuerza de trabajo, de la creación significativa de riquezas, del desarrollo de las estructuras comerciales y de una red de vías de comunicación se enfrentan a la realidad de las cifras recopiladas en dos zonas del estado de Guanajuato que han conocida cada una, a su manera una particular forma de prosperidad durante el Porfiriato para seguir después trayectorias totalmente diferentes. Las conclusiones que hemos sacado de este análisis comparativo no son realmente positivas y muestran que, de un lado como del otro, las condiciones de una participación mayor al mercado nacional no estaban (o lo estaban solamente en parte) reunidas al final del Porfiriato. Si la evolución demográfica verificada en cada una de las dos zonas del estudio constituye una variable potencialmente favorable a la integración, la creación tímida de nuevas riquezas de un lado y aleatoria del otro no participa a una mejor integración à un mercado interior de dimensión na-cional. La ausencia verificada de estructuras comerciales de un lado y la falta de dinamismo de otro lado de los actores del comercio frenan consi-derablemente el proceso. En fin, la ineficacia económica y la incoherencia de las decisiones en materia de vías de comunicación limitan el impacto que los medios modernos de transporte de mercancías podían tener sobre la ampliación del mercado.

Au cours des dernières décennies, les capteurs et les biocapteurs électrochimiques ont connu un développement considérable en raison de leur simplicité, fiabilité, rapidité et sélectivité. Ils ont constitué les alternatives les plus séduisantes pour les méthodes analytiques classiques dans des domaines aussi variés que l'agro-alimentaire, la médecine et la biologie clinique, ou le contrôle de la qualité de l'environnement. Dans ce travail de recherche, nous nous sommes intéressés, dans un premier volet, aux développements des immunocapteurs et capteurs électrochimiques à base des polymères à empreintes moléculaires (MIPs) pour le contrôle de la qualité des miels. La première partie de ce volet concerne le développement des immunocapteurs sur des structures dites Bio-MEMS basées sur des microélectrodes en or. L'élaboration de ces immunocapteurs a été dédiée à la détection des résidus d'antibiotiques à savoir la sulfapyridine (SPy) et la tétracycline (TC). Une nouvelle structure des nanoparticules magnétiques (MNPs) revêtues du copolymère poly (acide pyrrole-co-pyrrole-2-carboxylique) a été exploitée dans ces travaux pour leur réseau d'immobilisation tridimensionnel ainsi que pour leur stabilité pendant de longues périodes. La détection de la SPy et de la TC a été réalisée par différentes approches compétitives en utilisant des anticorps polyclonaux. Dans la deuxième partie de ce volet, nous avons fabriqué des capteurs à base des MIPs pour la détection de la sulfaguanidine, la doxycycline et le chloramphénicol dans le miel. Ces dispositifs ont été développés sur la surface des électrodes sérigraphiées en or en employant une matrice polymérique du polyacrylamide en présence des molécules empreintes. Les performances de ces capteurs et biocapteurs (limite de détection, sélectivité, reproductibilité, application dans les milieux réels) ont ensuite été évaluées. Dans un deuxième volet, nous nous sommes parvenus à appliquer un dispositif de la langue électronique voltammétrique (Langue-EV) pour des analyses agroalimentaires et biomédicales. Dans un premier temps, nous avons discriminé les miels issus de quatorze régions de la France et du Maroc par le dispositif de la Langue-EV. Nous nous sommes aussi parvenus à démontrer la fiabilité de ce dispositif à prédire les résultats des différents paramètres physico-chimiques d'après les réponses des méthodes analytiques utilisées. Dans un deuxième temps, nous sommes passés à l'application du dispositif de la Langue-EV en analyse biomédicale dans le but de discriminer les urines des patientes souffrants des infections urinaires avec celles des femmes saines / In recent decades, the use of electrochemical sensors and biosensors have grown considerably due to their simplicity, reliability, rapidity, and selectivity. They were the most attractive alternative tools for conventional analytical methods in various fields such as food control, medicine, and clinical biology or environmental control. In this research works, we focused, in the first part, on the development of immunosensors and electrochemical sensors based on molecularly imprinted polymers (MIPs) for the quality control of honey. In the second part, we managed to apply a voltammetric electronic tongue (VE-tongue) for food monitoring and biomedical analyzes. The first part of our research work concerns the development of immunosensors based on gold microelectrodes of the Bio-MEMS devices. The development of these immunosensors was dedicated to the detection of antibiotic residues namely sulfapyridine (SPy) and tetracycline (TC). A new structure of magnetic nanoparticles (MNPs) coated with the poly (pyrrole-co-pyrrole-2-carboxylic acid) copolymer has been exploited in this work for their three-dimensional immobilization network as well as for their stability for long periods. The detection of SPy and TC was performed by different competitive approaches using polyclonal antibodies. In this part, we have also synthesized the MIP sensors dedicated to the detection of sulfaguanidine, doxycycline, and chloramphenicol in honey. These devices have been developed on the surface of the screen-printed gold electrodes by employing a polyacrylamide matrix in the presence of the target molecules. The performances of these sensors and biosensors (limit of detection, selectivity, reproducibility, applications in real samples) were then evaluated. Regarding the second part of our research works, it involved the discrimination between honeys from fourteen regions from France and Morocco. We have succeeded in demonstrating the reliability of this device in predicting the results of the different physico-chemical parameters of honey samples according to the responses of the used analytical methods. In other steps, we proceeded to the application of the VE-tongue in biomedical analyzes to discriminate urine specimens of patients suffering from urinary tract infections and those of healthy subjects

L’office du juge quant au relevé des moyens de droit est régi par les dispositions des principes directeurs du procès civil et plus particulièrement par l’article 12 du code de procédure civile. Fruit de la réforme des années 1960 1970 qui visait à renforcer le rôle du juge, les ambiguïtés de sa rédaction n’ont que très difficilement permis au dessein des réformateurs de se réaliser. Après trente ans d’hésitation jurisprudentielle, l’assemblée plénière de la Cour de cassation a, en 2007, enfin fixé le principe selon lequel le juge n’a que la simple faculté de s’écarter du fondement juridique invoqué par les parties si celui-ci s’avère erroné. Cependant, les exceptions se multiplient en faveur de l’obligation sous l’influence de la jurisprudence de la Cour de justice de l’Union européenne. En outre, le contexte procédural est différent de celui dans lequel est né la réforme. Des bouleversements sont intervenus quant aux exigences attendues des parties au regard du droit (principe de concentration des moyens) et l’architecture et l’objet des voies de recours est en pleine mutation (appel ; pourvoi en cassation). Le déséquilibre est flagrant entre office du juge et rôle des parties. Fort de ce constat, c’est en tenant compte des possibilités de censure du juge défaillant que la thèse propose des pistes en vue d’un renforcement raisonnable de l’office du juge de nature à offrir une meilleure garantie de leurs droits aux justiciables. / The function of the judge, as for raising pleas in law, is governed by civil trial’s leading principles, more specifically by article 12 of the French code of civil procedure. As a result of the 1960-1970 reform, which was intended to strengthen the role of the judge, the aim of the reformers has been difficult to achieve because of its writing ambiguities. After thirty years of a hesitant legal precedent, the Court of cassation in plenary assembly, in 2007, finally laid down the principle whereby the judge only has the ability to rule out the legal basis pleaded by the parties if it turns out to be incorrect. However, under the influence of the European Court of Justice case law, exceptions in favour of the obligation are increasing. Furthermore, the procedural context is different from the one in which the reform was passed. There have been upheavals regarding the requirements expected from the parties regarding the law (concentration of pleas’ principle) and the structure and purpose of legal remedies (appeal before the Court of appeal or the Court of cassation). The disparity between the function of the judge and the role of the parties is obvious. With this observation, by considering the censorship possibilities of the failing judge, this thesis proposes leads for a reasonable strengthening of the function of the judge to offer to the litigants a best guarantee of their rights.

L’eczéma allergique de contact (EAC) est une réaction inflammatoire aiguë médiée par les lymphocytes T (LT), survenant suite à l’exposition répétée de la peau avec une molécule allergisante présente dans l’environnement quotidien ou professionnel. Les molécules allergisantes sont des composés de faible poids moléculaire, appelés haptènes, qui activent les cellules dendritiques (DC). Les DC jouent un rôle essentiel dans la mise en place d’un EAC : elles acquièrent un phénotype mature, contrôlé par la voie des MAPK et la voie NF-B, leur permettant de présenter l’haptène aux LT afin d’initier ainsi une réponse immunitaire spécifique.Nous avons identifié au sein de la DC une nouvelle kinase, la protéine kinase CK2, indispensable à l’acquisition d’un phénotype mature et à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires clés dans l’orientation d’une réponse immunitaire. L’activité de la CK2 dans la DC est nécessaire à la génération d’une réponse Th1 en contrôlant la sécrétion d’IFN par les LT, et maintient une réponse Th17 préexistante. De plus, la CK2 permet à la DC de contrôler l’induction d’une réponse Th2 spontanée. Par ailleurs, la CK2 contrôle l’expression des gènes cibles de Nrf2, un facteur de transcription majeur dans la lutte contre le stress chimique induit par les haptènes. L’activation de Nrf2 met en jeu de nombreuses voies de signalisation, et nous avons mis en évidence c-Jun, facteur de transcription activé par les molécules allergisantes, comme un potentiel partenaire transcriptionnel de Nrf2. / Allergic contact dermatitis represents a severe health problem with increasing worldwide prevalence. It is a T cell-mediated inflammatory skin disease caused by chemicals present in daily or professional environment. Contact sensitizers are low molecular weight compounds termed haptens. These molecules are known to induce an up-regulation of phenotypic markers and cytokine secretion in dendritic cells (DCs), professional antigen-presenting cells, leading to the generation of effector T lymphocytes (LT).We identified a new kinase, termed CK2 (formerly casein kinase 2), as a key kinase in DCs in the acquisition of a mature phenotype and in the production of pro-inflammatory cytokines, involved in T cell polarization in response to contact sensitizers. CK2 activity in DC is necessary to induce a Th1 polarization by controlling the secretion of IFN- by LT, and maintains a pre-existing Th17 response. Moreover, CK2 in DC negatively controls a spontaneous Th2 response.Finally, CK2 controls the expression of Nrf2 target genes mRNA. Nrf2 is a protective transcription factor playing a major role in detoxification, oxidative stress and allergic inflammation generated by contact sensitizers. Nrf2 activation involves different kinases and we highlight that c-Jun could be bound to Nrf2 to generate an active transcriptional complex in response to chemicals.

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l’élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l’apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l’Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l’étude de l’interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l’effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l’ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n’avaient pas fait l’objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l’efficacité, la toxicité et l’adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d’induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse. / Head and neck cancers represent the fifth cause of death from cancer in France. They are often diagnosed at an advanced stage. The poor prognosis of these diseases has led to the introduction of intensified treatments. Numerous randomized trials have evaluated the benefits of the addition of chemotherapy to locoregional treatment and of the modification of radiotherapy fractionation. The results of these trials have been synthesized in two individual patient data meta-analyses coordinated by the Meta-Analysis Unit of Gustave Roussy Cancer Center. However these meta-analyses bring up clinical and methodological questions, some of which are dealt with in this thesis. First we have studied by different means the interaction between patient level covariate, tumor site and treatment effect. We have also adapted the methodology of network meta-analyses to survival data to perform a global analysis of the entire meta-analysis database, and to rank treatments according to their efficacy, including some treatments that had not been directly compared. Some of these results were eventually confirmed by subsequently published randomized trials. We have reviewed the advantages and limits of network meta-analysis. We have also launched the update of all these meta-analyses in order to produce results consistent with actual clinical practice, update patient follow-up, and collect additional data regarding treatment efficacy, toxicity and compliance. The final results of the taxane induction meta-analysis are presented in this manuscript.

Il est de plus en plus reconnu que les connexions du cerveau jouent un rôle important sur la fonction cérébrale, en particulier les fonctions cognitives supérieures comme le langage. Cependant l’imperfection des techniques traitant les connexions macroscopiques humaines a empêché l’avancement de nos connaissances sur l'anatomie des faisceaux. Nous nous appuyons ainsi aujourd’hui essentiellement sur la littérature du XIXème siècle. Les définitions des trajets et des connexions anatomiques de nombreux faisceaux sont constamment débattues. En utilisant l'imagerie de diffusion, nous réévaluons les anatomies des faisceaux clés dans une grande cohorte saine. Nous utilisons une nouvelle approche de segmentation des faisceaux qui vise à reproduire la méthode introduite par les dissectionistes. Celle-ci définit un tract comme l’ensemble des fibres passant par une même tige, minimisant ainsi l’a priori sur leurs terminaisons. Nous nous concentrons sur les faisceaux d'association des capsules externe et extrême, notamment les faisceaux occipito-frontal inférieur (FOFI) et unciné (FU) impliqués dans le circuit du langage ventral. Nous passons en revue la littérature sur ces tracts, fournissons des descriptions détaillées de leurs connectivités anatomiques et donnons un nouvel éclairage sur leur asymétrie et organisation interne. Dans une première étude, nous confirmons que les deux faisceaux ont de plus vastes projections dans le cortex qu'on ne le pensait, et nous présentons de nouveaux résultats concernant les branches asymétriques des faisceaux. Dans une deuxième étude, nous étudions en profondeur le FU et ses sous composantes. Nous résolvons un débat d’un siècle en exhibant clairement sa frontière avec le FOFI et nous identifions pour chaque sous composante des caractéristiques anatomiques distinctives y compris des asymétries. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur le FOFI et le FU qui sera crucial pour démêler leurs rôles multifonctionnels. / The importance of the brain’s connections for cerebral function is increasingly emphasized especially for higher cognitive functions like language. But the imperfection of the techniques used to address the human macroscopic connections has prevented the advancement of our knowledge on the anatomy of fibre pathways. Thus we rely heavily on XIXth century literature. Controversy surrounding the anatomical course and connections of many fibre pathways persists. Using diffusion imaging, we reevaluate the anatomies of key pathways in a large healthy cohort. We use a novel tract segmentation approach that aims to reproduce the method introduced by dissectionists – defining a tract as all fibers passing through a stem, thus minimizing a priori on their terminations. We focus on the association pathways of the external and extreme capsules, namely the inferior fronto-occipital (IFOF) and uncinate fasciculi (UF), implicated in the ventral language circuitry. We review the literature on these tracts, provide detailed descriptions of their connectional anatomies and present new insights regarding their asymmetry and internal organization. In a first study, we confirm that both tracts have more extensive projections within the cortex than previously thought and present new results regarding asymmetrical tract branches. In a second study we further investigate the UF including its subcomponents. We resolve a century old debate by clarifying its elusive boundary with the IFOF and reveal the distinctive anatomical features including asymmetry patterns of each subcomponent. These results shed new light on the IFOF and UF and will be crucial for disentangling their multifunctional roles.

Au cours de ma thèse, mes projets de recherche ont visé à mieux comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant la prolifération et la spécification des cellules progénitrices dans la rétine du xénope à travers trois projets principaux. Le réseau de régulation qui contrôle la spécification des cellules progénitrices vers les sous-types neuronaux est à ce jour très peu connu. C’est dans ce contexte que j’ai étudié le rôle du facteur de transcription à domaine bHLH, Ascl1, dans la détermination des sous-types rétiniens au cours du développement. Par des approches in vivo de gain et perte de fonction d’Ascl1, des expériences d’épistasie et la recherche de ses cibles transcriptionnelles, j’ai pu mettre en évidence qu’Ascl1 (i) est impliqué dans la genèse des neurones GABAergiques rétiniens, (ii) qu’il est épistatique sur des facteurs glutamatergiques tels que Neurog2, NeuroD1 ou Atoh7, (iii) que son activité GABAergique est conférée par son domaine basique de liaison à l’ADN et (iv) que cette activité implique la régulation directe du facteur de transcription Ptf1a. Ces données ajoutent donc une nouvelle pièce au réseau transcriptionnel gouvernant la spécification des sous-types GABAergiques au cours du développement de la rétine. La mise en place correcte des types et sous-types cellulaires de la rétine nécessite une coordination avec le moment de sortie du cycle cellulaire des progéniteurs rétiniens. Dans ce contexte, j’ai contribué à l’avancée d’un projet visant à étudier le réseau de signalisation contrôlant la prolifération des précurseurs de la rétine. Par des approches in vivo, génétiques et pharmacologiques, cette étude a montré que les voies Wnt et Hedgehog s’antagonisent pour réguler l’activité proliférative des cellules souches et progénitrices rétiniennes. Nos données préliminaires suggèrent que ces voies agissent de façon opposée à la fois sur la sortie et sur la cinétique du cycle cellulaire. Ce travail nous a conduit à proposer un modèle selon lequel ces voies Wnt et Hedgehog réguleraient la balance entre prolifération et différenciation dans la rétine post-embryonnaire. Enfin, dans le but d’élargir nos connaissances sur les réseaux de signalisation et les réseaux transcriptionnels impliqués dans le contrôle de la prolifération et de la détermination cellulaire dans la rétine, j’ai également contribué à la recherche de nouveaux marqueurs spécifiques des différentes populations cellulaires rétiniennes au travers d’un crible à grande échelle par hybridation in situ. De nombreux gènes spécifiquement exprimés dans les cellules souches ou les cellules progénitrices constituent des gènes candidats pour de futures approches fonctionnelles. / My thesis research work aimed to better understand the molecular mechanisms underlying proliferation and specification of retinal progenitors in Xenopus through three main projects. As the mechanisms governing specification of retinal progenitors towards the different neuronal subtypes are still poorly understood, I focused my work on the role of Ascl1, a bHLH transcription factor, in cell-subtype determination during retinogenesis. Using in vivo gain- and loss-of-function experiments, I have investigated Ascl1’s epistatic relationships with other bHLH factors and identified its transcriptional targets. My results indicate that Ascl1 (i) is implicated in the genesis of retinal GABAergic neurons (ii) is epistatic to glutamatergic factors such as Neurog2, NeuroD1 and Atoh7 (iii) that its basic DNA-biding domain is sufficient for its GABAergic-inducing activity (iv) and that this activity involves a direct regulation of the Ptf1a transcription factor. The correct order of neural cell types and subtypes formation is tightly coordinated with the timing of cell-cycle exit of retinal progenitors. Ongoing work in the laboratory, to which I have contributed, was therefore investigating the role of signaling pathways controlling retinal precursor proliferation in this process. Using in vivo genetic and pharmacological tools, we have shown that an antagonistic cross-regulation between Wnt and Hedgehog signaling governs stem cell and progenitor proliferation in post-embryonic retina. Preliminary data shows that Wnt and Hedgehog have opposite effects on both cell cycle exit and kinetics and may therefore regulate the proliferation/differentiation balance in the post-embryonic retina. Lastly, in order to broaden our knowledge on the transcriptional and signaling networks which govern proliferation and cell fate determination in the retina, I have participated in a large scale screen by in situ hybridization aiming to identify new molecular markers of different retinal cell population. Many genes that are exclusively expressed in retinal stem cells or progenitors are promising candidates for future functional studies.