To determine the characteristics, treatments and outcomes of patients with glioblastoma multiforme (GBM) or gliosarcoma (GS) and metastases outside of the central nervous system (CNS).

In den letzten Jahren häufen sich Befunde zur positiven Wirkung von körperlicher Aktivität auf kognitive Leistungen und Lernprozesse. Bisher weitestgehend unverstanden sind jedoch die zugrunde liegenden Wirkmechanismen, die unzweifelhaft in der komplexen Struktur und Funktion des Gehirns verborgen liegen. Die Anpassungsfähigkeit der Gehirnstruktur und –funktion, auch als Neuroplastizität bezeichnet, bietet hierbei eine konzeptionelle Grundlage, um die kurz- und langfristigen Auswirkungen von Bewegung auf das Gehirn und deren Leistungen zu untersuchen. In der vorliegenden Habilitation wurde der Versuch unternommen, grundlegende Befunde zur trainingsinduzierten Neuroplastizität in einem translationalen Ansatz systematisch in die Sportpraxis zu überführen. Die Eckpfeiler dieses translationalen Ansatzes bilden die Lokalisation von trainingsinduzierter Neuroplastizität, die Modulation von Neuroplastizität und Lernen sowie deren Implikationen für die Praxis des Leistungssports. Unter Verwendung der Magnetresonanztomografie (MRT) wurden zunächst dynamische Anpassungen in der motorischen Hirnrinde durch das Erlernen einer komplexen Gleichgewichtsaufgabe (Stabilometer) lokalisiert. Weitere Analysen erbrachten, dass diese Anpassungen offensichtlich nicht durch die reine Nutzung der bewegungsausführenden Muskelgruppen zustande kamen, sondern vielmehr durch das Erlernen eines neuen Koordinationsmusters. Dies unterstreicht die außerordentlich dynamischen Eigenschaften des motorischen Systems und bietet Angriffspunkte für eine Steigerung des motorischen Lernens durch neuromodulatorisch wirksame Ausdauerprogramme. Eine empirische Untersuchung bestätigte diese Annahme und zeigt eine langfristige Verbesserung der Stabilometerleistung durch ein zweiwöchiges Ausdauertraining nach. Insbesondere erwiesen sich hochintensive im Vergleich zu moderaten Belastungen als vorteilhaft für die Leistungsentwicklung über eine 6-wöchige Lernphase. Diese Ergebnisse unterstützen damit indirekt die aktuell vielfach diskutierte Annahme von Laktat als Einflussfaktor auf die Neuroplastizität. Sollten sich diese intensitätsspezifischen Effekte in zukünftigen Studien bestätigen lassen, ergibt sich die Notwendigkeit einer optimierten Belastungssteuerung in den vielfältigen Anwendungsfeldern von Sport und Bewegung. Geringere Steigerungsraten fanden sich hingegen im Training der technisch-kompositorischen Sportarten (Wasserspringen und Turnen), was sich u.a. mit den methodischen Schwierigkeiten der Feldforschung begründen lässt. Es wurde zudem ein MRT-Analyseansatz entwickelt, der erstmals Besonderheiten in der Gehirnstruktur einzelner Athleten objektiviert. Diese Arbeiten sollen exemplarisch die integrative Funktion neurowissenschaftlicher Forschung im Spannungsfeld von Sportwissenschaft und –praxis andeuten.

To determine the characteristics, treatments and outcomes of patients with glioblastoma multiforme (GBM) or gliosarcoma (GS) and metastases outside of the central nervous system (CNS).

Derzeit wird die Anwendung von Erythropoietin (Epo) zur Neuroprotektion in präklinischen und klinischen Studien intensiv untersucht. Für die Neuroprotektion ist die Regulation des Erythropoietin-Rezeptors (EpoR) in neuronalen Zellen von hoher Relevanz. In dieser Arbeit wurden die transkriptionellen Mechanismen der EpoR-Regulation in humanen Neuroblastom-Zellen SH-SY5Y mit neuronalem Phänotyp untersucht. Da der hämatopoietische Transkriptionsfaktor GATA-1 die EpoR-Transkription in erythroiden Vorläuferzellen in Kooperation mit Sp1 stimuliert, wurde die Rolle der in neuronalen Vorläuferzellen exprimierten GATA-Transkriptionsfaktoren bei der EpoR-Expression untersucht. Es wurde eine in vitro Bindung von GATA-2, -3 und -4 an zwei Motive in der EpoR 5’-flankierenden Region (-274/-271; -47/-44) nachgewiesen. In Reportergen-Assays zeigten diese Genabschnitte eine bis zu 4,8-fache Aktivitätssteigerung bei Überexpression von GATA-2, -3 oder -4. Die endogene EpoR mRNA-Expression wurde dadurch aber nicht erhöht. Hypoxie (2% O2, 3 d) erhöhte die EpoR-Expression signifikant (1,8-fach, p < 0,01), wobei überexprimierte GATA-Transkriptionsfaktoren diesen Effekt nicht weiter steigerten. Die Gabe von Epo (5 U/ml, 3 d) hatte weder unter Normoxie noch unter Hypoxie einen Einfluss auf die EpoR-Expression. Die Promotoraktivität der Reporterkonstrukte wurde durch Mutation der GATA-Bindungsstellen nicht verändert, jedoch bei mutierter Sp1-Bindungsstelle inhibiert. Ein Fragment der 5’-flankierenden Region (-449/-285), das ein Cluster von Bindungsstellen für unterschiedliche Transkriptionsfaktoren enthält, zeigte die stärkste Promotoraktivität und rekrutierte offenbar die RNA-Polymerase II. In unserem Modell spielen die GATA-Faktoren keine direkte Rolle für die EpoR-Genregulation in neuronalen Vorläuferzellen. Die EpoR mRNA-Expression wird eher durch einen Komplex aus verschiedenen Transkriptionsfaktoren reguliert, der an eine 5’ des minimalen Promotors liegende DNA-Region zu binden scheint. / Since the use of erythropoietin (Epo) as neuroprotective agent is currently intensively studied in preclinical and clinical trials, regulatory mechanisms of the erythropoietin receptor (EpoR) in neuronal cells are of particular interest. In this study, the transcriptional mechanisms of EpoR regulation were analyzed in human neuroblastoma-derived SH-SY5Y cells, which exhibit a neuronal phenotype. Considering that the hematopoietic transcription factor GATA-1 stimulates EpoR transcription in cooperation with Sp1 in erythroid progenitors, the role of other GATA family members expressed in neuronal precursor cells were studied. In vitro, GATA-2, -3 and -4 were found to bind to two consensus motifs within the EpoR 5’-flanking region (-274/-271 and -47/-44). In reporter gene assays, these regions showed an up to 4.8-fold induction if GATA-2, -3 or -4 were overexpressed. However, forced expression of GATA-2, -3 and -4 did not enhance endogenous EpoR mRNA expression. Under hypoxia (2% O2, 3 d), EpoR expression was significantly upregulated in SH-SY5Y cells (1.8-fold, p < 0.01), but not further increased by the additional overexpression of the GATA factors. Incubation of the SH-SY5Y cells with recombinant Epo (5 U/ml, 3 d) had no effect on the EpoR expression under normoxia or hypoxia. The promoter activities of the reporter constructs were not changed by mutations in the GATA sites, but abolished by mutations of Sp1 binding sites. A fragment (-449/-285) of the 5’-flanking region that contains a cluster of binding sites for various transcription factors showed strongest promoter activity and was obviously directing the recruitment of RNA polymerase II. We conclude that GATA factors do not play a major role in regulating EpoR expression in our model for neuronal precursor cells. EpoR mRNA expression is rather regulated by a complex of various transcription factors, which may bind to a region upstream of the minimal promoter.

Tumors exhibit complex organization and contain a variety of cell populations. The realization that the regenerative properties of a tumor may be largely confined to a cell subpopulation (cancer stem cell) is driving a new era of anti-cancer research. Cancer stem cells from Glioblastoma Multiforme tumors express markers that are also expressed in non-cancerous neural stem cells, including nestin and Sox2. We previously showed that the transcription factor Hes3 is a marker of neural stem cells, and that its expression is inhibited by JAK activity. Here we show that Hes3 is also expressed in cultures from glioblastoma multiforme which express neural stem cell markers, can differentiate into neurons and glia, and can recapitulate the tumor of origin when transplanted into immunocompromised mice. Similar to observations in neural stem cells, JAK inhibits Hes3 expression. Hes3 RNA interference reduces the number of cultured glioblastoma cells suggesting a novel therapeutic strategy.

BACE1, die beta-Sekretase, spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Amyloid, einem charakteristischen histopathologischen Merkmal der Alzheimer-Demenz. Die physiologische Funktion von BACE1 ist unklar. Neuere Studien zeigten eine Rolle bei der Myelinisierung. Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle von BACE1 bei der Myelinisierung im Zentralen Nervensystem. Zusammenfassend zeigt die Studie keinen Einfluss einer BACE1-Inhibiton auf die primäre Ausprägung der Myelinscheiden im Corpus callosum. Sie widerspricht damit der Hypothese, dass BACE1 via Neuregulin-1-Prozessierung notwendig für die Myelinisierung im ZNS ist. Ob es sich dabei um lokale Differenzen einzelner anatomischer Regionen handelt muss in weiteren Studien untersucht werden. Zudem zeigt diese Arbeit einen kleinen, aber signifikanten Einfluss von BACE1 bei der Remyelinisierung im Corpus callosum nach Cuprizonebehandlung auf.

Tumors exhibit complex organization and contain a variety of cell populations. The realization that the regenerative properties of a tumor may be largely confined to a cell subpopulation (cancer stem cell) is driving a new era of anti-cancer research. Cancer stem cells from Glioblastoma Multiforme tumors express markers that are also expressed in non-cancerous neural stem cells, including nestin and Sox2. We previously showed that the transcription factor Hes3 is a marker of neural stem cells, and that its expression is inhibited by JAK activity. Here we show that Hes3 is also expressed in cultures from glioblastoma multiforme which express neural stem cell markers, can differentiate into neurons and glia, and can recapitulate the tumor of origin when transplanted into immunocompromised mice. Similar to observations in neural stem cells, JAK inhibits Hes3 expression. Hes3 RNA interference reduces the number of cultured glioblastoma cells suggesting a novel therapeutic strategy.

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