Ένας από τους πιο σημαντικούς στόχους της φαρμακευτικής θεραπείας είναι η ανάπτυξη φορέων φαρμάκου που θα μεταφέρουν και θα παραδίδουν εκλεκτικά το φάρμακο στις θέσεις φαρμακολογικής δράσης του αλλά και με έναν ελεγχόμενο ρυθμό χορήγησης κατάλληλα προσαρμοσμένο για την κάθε ασθένεια. Για την ελεγχόμενη χορήγηση και στόχευση βιοδραστικών ουσιών έχουν αναπτυχθεί πολλοί φορείς, όπως πολυμερικά νανοσωματίδια και λιποσώματα. Μεταξύ των πολυμερών που έχουν χρησιμοποιηθεί για την παρασκευή νανοσωματιδιακών φορέων φαρμάκων ιδιαίτερη προσοχή συγκεντρώνουν τα βιοδιασπώμενα και βιοσυμβατά πολυμερή του πολυ(γαλακτικού-γλυκολικού) οξέος (PLGA). Τα νανοσωματίδια που παρασκευάζονται από τα συμπολυμερή αυτά απομακρύνονται ταχύτατα από τη συστηματική κυκλοφορία μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, κυρίως μέσω της πρόσληψης τους από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Όταν όμως επικαλυφθούν με υδρόφιλα, μη ιονικά πολυμερή, όπως η πολυ(αιθυλενογλυκόλη), έχουμε στερεοχημική σταθεροποίηση των νανοσωματιδίων και παράταση του χρόνου παραμονής τους στην συστηματική κυκλοφορία. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η επίδραση της διαλυτότητας του φαρμάκου στην φόρτωση και αποδέσμευση του από PLGAmPEG νανοσωματίδια διαφορετικής πολυμερικής σύστασης (αναλογία PLGA/PEG). Ως πρότυπα φάρμακα χρησιμοποιήθηκαν τα μέλη της τάξης των μεθυλοξανθινών καφεΐνη, θεοφυλλίνη και θεοβρωμίνη. Οι μεθυλοξανθίνες αποτελούν ικανοποιητικά πρότυπα ώστε να μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην μελέτη της επίδρασης της διαλυτότητας στις ιδιότητες φόρτωσης και απελευθέρωσης φαρμάκων από τα PLGAmPEG νανοσωματίδια, καθώς είναι μικρά μόρια με παραπλήσιο μοριακό βάρος και χημικές ιδιότητες ενώ η διαλυτότητα τους στο νερό είναι σημαντικά διαφορετική: καφεΐνη (1g/46 ml), θεοφυλλίνη (1 g/120 ml) και θεοβρωμίνη (1 g/2000 ml). Παρασκευάστηκαν έτσι τρεις διαφορετικές συνθέσεις νανοσωματιδίων με την μέθοδο του διπλού γαλακτώματος και χαρακτηρίστηκαν ως προς το μέγεθος και το ζ δυναμικό. Στην συνέχεια μελετήθηκαν οι ιδιότητες φόρτωσης των μεθυλοξανθινών καθώς και οι ιδιότητες απελευθέρωσής τους από τα νανοσωματίδια μέσα σε φυσιολογικό ορό ρυθμισμένο με φωσφορικά (PBS) και ανθρώπινο πλάσμα in vitro. Το μέσο μέγεθος των νανοσωματιδίων κυμαίνονταν από 130 έως 200 nm και το ζ δυναμικό από -7 έως -20 mV. Τα χαρακτηριστικά αυτά καθιστούν τα νανοσωματίδια κατάλληλα για εφαρμογές ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Η φόρτωση και η ενκαψακίωση των PLGAmPEG νανοσωματιδίων βρέθηκε να εξαρτάται από την σχετική διαλυτότητα του φαρμάκου στην εξωτερική υδατική φάση και στην οργανική φάση που χρησιμοποιούνται κατά την παρασκευή των νανοσωματιδίων και όχι απλά από την υδατοδιαλυτότητά τους. Έτσι η φόρτωση των νανοσωματιδίων ήταν μεγαλύτερη στην περίπτωση της καφεΐνης απ’ ότι στην θεοβρωμίνη, και αυτής από την φόρτωση στην περίπτωση της θεοφυλλίνης. Η φόρτωση και η ενκαψακίωση των μεθυλοξανθινών σε PLGAmPEG νανοσωματίδια επηρεάζεται από την αρχική φόρτωση των νανοσωματιδίων σε φάρμακο (drug input). Για όλα τα φάρμακα που δοκιμάστηκαν, αύξηση της αρχικής ποσότητας του φαρμάκου είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση της φόρτωσης των νανοσωματιδίων με φάρμακο. Αντίθετα η επίδραση της αρχικής φόρτωσης στην ενκαψακίωση βρέθηκε να εξαρτάται από την υδατοδιαλυτότητα του φαρμάκου. Έτσι η αύξηση της αρχικής φόρτωσης είχε σαν αποτέλεσμα την ελάττωση της ενκαψακίωσης στην περίπτωση της καφεΐνης, δεν είχε κανένα αποτέλεσμα στην ενκαψακίωση της θεοφυλλίνης ενώ οδήγησε σε μικρή αύξηση της ενκαψακίωσης της θεοβρωμίνης. Η φόρτωση και η ενκαψακίωση των φαρμάκων που δοκιμάστηκαν δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη σύνθεση του PLGAmPEG συμπολυμερούς από το οποίο παρασκευάστηκαν τα νανοσωματίδια. Ανεξάρτητα από την πολυμερική σύνθεση των νανοσωματιδίων, ο ρυθμός απελευθέρωσης των εγκλωβισμένων στα νανοσωματίδια μεθυλοξανθινών ήταν, τόσο στο PBS όσο και στο ανθρώπινο πλάσμα in vitro, ανάλογος της υδατοδιαλυτότητας του φαρμάκου. Έτσι ο ρυθμός αποδέσμευσης ήταν μεγαλύτερος στην περίπτωση της καφεΐνης απ’ ότι στην θεοφυλλίνη, και αυτής από την θεοβρωμίνη. Με όλες τις πολυμερικές συνθέσεις που δοκιμάστηκαν, ο εγκλωβισμός των μεθυλοξανθινών στα νανοσωματίδια είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση του ρυθμού αποδέσμευσης των φαρμάκων in vitro, τόσο σε PBS όσο και σε ανθρώπινο πλάσμα. Η ελάττωση του ρυθμού αποδέσμευσης αυξάνονταν με ελάττωση της υδατοδιαλυτότητας του φαρμάκου. Ο ρυθμός απελευθέρωσης και των τριών μεθυλοξανθινών ήταν μεγαλύτερος στο PBS σε σύγκριση με το ανθρώπινο πλάσμα. Η απόδειξη της ελεγχόμενης αποδέσμευσης των φαρμάκων από τα νανοσωματίδια στο ανθρώπινο πλάσμα είναι σημαντική καθώς καταδεικνύει την καταλληλότητα των PLGAmPEG σωματιδίων για εφαρμογές ελεγχόμενης χορήγησης φαρμάκων. Πάντως η χρησιμότητα των PLGAmPEG νανοσωματιδίων σε ελεγχόμενη χορήγηση φαρμάκων φαίνεται να περιορίζεται στις περιπτώσεις των φαρμάκων με μικρή σχετικά υδατοδιαλυτότητα. / The rapid removal of conventional polymeric nanoparticles from the bloodstream limits their potentional in controlled drug delivery and targeting. Surface engineering, however, may lead to nanoparticles capable of evading their uptake from the mononuclear phagocyte system (MPS), which exhibit prolonged residence in blood. Thus, coating the nanoparticle surface with a hydrophilic polymer such as poly(ethylene glycol) (PEG) has been shown to confer long circulation properties to PLGA (poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles. Although the basic physicochemical and biological properties of these nanoparticles have been studied, there is currently a luck of studies dealing in a systematic way with their drug incorporation and release properties. In this work the effect of three different PLGAmPEG copolymer composition on drug loading and release properties, was studied using the members of the methyl-xanthine class of drugs, i.e. caffeine, theophylline, theobromine, as model drugs. This way, the effect of drug solubility on drug loading and release from the nanoparticles can be evaluated in a more scientifically sound way than applying more common practices, such as the study of a drug and its salt. PLGAmPEG copolymers were synthesized from dl-lactide (LE), glycolide (GE) and mPEG(5000) by a melt polymerization process. The synthesized copolymers were identified by the moral ratio of (LE +GE)/mPEG determined by 1H-NMR. PLGAmPEG nanoparticles loaded with caffeine, theophylline and theobromine were prepared by a double emulsion (w1/o/w2) method, where w1: aqueous solution of drug, o: a dichloromethane (dcm) solution of the polymer and w2: an aqueous solution of sodium cholate (12mM). The size and æ potential of the nanoparticles, were determined by photon correlation spectroscopy and microelectrophoresis respectively. The size of the nanoparticles ranged approximately from 130 to 200nm depending on the type of PLGAmPEG copolymer used and the formulation. All nanoparticle formulations exhibited low negative æ potential in the range -7 to -20. Drug loading was determined using direct method in which the samples were dissolved in NaOH and the drug in the solution was assayed by a High Performance Liquid Chromatography method (HPLC). The release experiments were performed in phosphate buffered saline and in human plasma in vitro. The nanoparticles were enclosed in a dialysis bag and incubated in PBS (pH=7.4, 37oC) and in human plasma under mild agitation. At predetermined time intervals, samples were withdrawn and assayed for the drug by HPLC. The drug loading and encapsulation values increased and decreased respectively when the drug/polymer ratio increased, by increasing drug input (initially present drug) while keeping polymer input constant. Due to the relatively high aqueous solubility of the three methylxanthines low nanoparticle loadings were generally obtained. Caffeine, despite its higher aqueous solubility, exhibited a little higher encapsulation and loading than theophylline and theobromine. This may be attributed to the much higher partition coefficient K (dcm/water) of caffeine compared to theophylline and theobromine, which would decrease to a higher extend in the case of caffeine the tendency of the drug to pass from the dcm droplets, formed during the second emulsification step of nanoparticle preparation, to the surrounding aqueous phase. As a result, higher drug retention in the nanoparticles was observed in the case of caffeine. Drug release from the nanoparticles was sustained and depended on the aqueous solubility of the drugs. For instance, the more water-soluble caffeine was released relatively faster than the less water-soluble theophylline and the even less water-soluble theobromine, from all PLGAmPEG compositions both in PBS and in human plasma. Drug release from the nanoparticles did not appear to depend on the composition of the PLGAmPEG copolymer used to prepare the nanopaparticles. Drug release rate in plasma was lower than that in PBS, probably due to the binding of the drug molecules to plasma proteins. Drug encapsulation of methylxanthines in the PLGAmPEG nanoparticles depended on the solubility properties of the drugs. The organic/aqueous phase partition coefficient of the drug may be crucial with regard to the incorporation efficiency of the drug in these nanoparticles. Drug release from the nanoparticles was sustained in both PBS and human plasma, but only for the relatively hydrophobic theobromine in a satisfactory extent. The rate of drug release was affected by the aqueous solubility of the drug and the release medium. It appears that PLGAmPEG nanoparticles can be applied for controlled drug delivery applications only in the case of relatively water-insoluble drugs.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

La thèse délaisse l’étude des biais, des erreurs et des influences externes qui modulent les décisions de justice et formule l’hypothèse que les individus, confrontés à un dilemme normatif (quelle serait la juste peine?), manifestent un souci de justice qu’il est pertinent d’analyser en lui-même. Les résultats de cette thèse indiquent qu’une proportion appréciable des choix et des jugements des citoyens et des acteurs judiciaires interrogés témoignent, en raison de leur cohérence interne et de leur modération, d’un souci manifeste de justice. Les données de la thèse s’appuient sur un sondage sentenciel dans lequel on demandait à des répondants du public (n=297), mais aussi à un échantillon d’acteurs judiciaires (n=235), de prendre des décisions de détermination pénale dans trois histoires de cas bien détaillées. La thèse s’intéresse à la détermination de la juste peine, laquelle incorpore trois prises de décision distinctes. Le premier chapitre de la thèse s’attarde à la qualité des échelles individuelles de sévérité des peines qui peuvent être infligées pour sanctionner un délinquant reconnu coupable d’actes criminels. Les résultats indiquent que les citoyens, tous comme les acteurs judiciaires, n’utilisent pas la même métrique pour statuer sur la sévérité des peines, mais que certains d’entre eux, font usage d’une métrique pénale plus cohérente et plus raisonnable que d’autres. Un test décisif pour jauger de la valeur d’une métrique est son aptitude à établir des équivalences pénales entre les peines de prison, de probation, de travaux communautaires et d’amendes. Le deuxième chapitre s’attarde à la qualité des choix sentenciels des citoyens et des acteurs judiciaires. Deux critères sont utilisés pour distinguer les sentences les plus justes : 1) le critère de proportionnalité ou de cohérence interne (les sentences données sont-elles toujours proportionnelles à la gravité de l’infraction commise ?); 2) le critère de modération ou de cohérence externe (la sentence donnée peut-elle rallier le plus grand nombre de points de vue?). Les deux critères sont importants parce qu’ils contribuent tous deux à réduire la marge d’incertitude du dilemme sentenciel. Le troisième chapitre prend acte que toute sentence fera possiblement l’objet d’un aménagement subséquent. Les formes les plus manifestes d’aménagement pénal sont régies par l’octroi d’une libération conditionnelle qui écourte la durée de peine qui sera purgée en prison. Certains acteurs judiciaires choisiront de tenir compte de cette libération anticipée en gonflant leur sentence, alors que d’autres se refuseront à le faire. Le dernier chapitre s’attarde aux raisons qui motivent leurs choix. / This thesis neglects the analysis of external influences, such as biases and errors, which may interfere in court judgments and propose that when facing a normative dilemma (What is the just decision?), individuals are driven by a concern for justice. This concern has not been properly scrutinized. When studying legal decisions, we note that a large proportion of all judgments and evaluations made by interviewed citizens and judicial actors are coherent and moderated, which demonstrates a concern for justice and equity. The results of the thesis are based on a sentencing survey conducted among citizens (n=297) and criminal justice professionals (n=235) who had to adjudicate upon three detailed case studies and specific sentencing questions. The thesis examines the process of determining the just sanction and is concerned with three types of judgments. The first chapter explores the quality of different penal severity scales that can be used to punish a criminal convicted of a crime. Results indicate that citizens, as well as criminal justice professionals, have different ways of conceptualizing penal severity, and that some of these views are more coherent and more reasonable than others. This chapter shows that one way of assessing penal metrics quality is to look at the exchange rates among qualitatively different sanctions (months of prison, years of probation, hours of community work and dollar amount of fines). The second chapter examines the sentencing choices. Two important judicial criteria are used to distinguish just sentences from unjust ones: 1) proportionality or internal consistency (are sentences always given in accordance to crime seriousness?); and 2) moderation or external consistency (is the sentence able to merge opposite points of views?). Both criteria are important in reducing a portion of uncertainty that is intrinsic to the sentencing dilemma. Indeed the search for the just punishment and strategies for uncertainty reduction are intimately connected. The third chapter takes into account the fact that sentences are not fully determined at the judicial level. This is especially the case for prison sentences since conditional release mechanisms drastically shorten the time actually spent behind bars. We attempt to understand the differential propensity among judges, crown and defense attorneys and probation officers to anticipate the likely impact of conditional release in determining the presumptive duration of the court sentence. Some court players will incorporate parole outcomes in determining their prison sentence while others refuse to do so. The chapter examines the reasons why they do so and also identifies under what conditions anticipation of parole outcomes are more likely

Cycling of the relative humidity (RH) levels in the reactant streams of polymer electrolyte membrane (PEM) fuel cells has been reported to decay fuel cell performance. This study focuses on the accelerated durability testing to examine different modes of membrane failure via RH cycling. A single PEM fuel cell with an active area of 42.25 cm2 was tested. A Greenlight G50 test station was used to establish baseline cell (Run 1) performance with 840 hours of degradation under high-humidity idle conditions at a constant current density of 10 mA cm-2. Under the same conditions, two other experiments were conducted by varying the RH. For the H2-air RH cycling test (Run 2), anode and cathode inlet gases were provided as dry and humidified gases. Another RH cycling experiment was the H2 RH cycling test (Run 3): the anode inlet gas was cycled whereas keeping the other side constantly at full humidification. These two RH cycling experiments were alternated in dry and 100% humidified conditions every 10 and 40 minutes, respectively. In the experiments, the fuel cells contained a GoreTM 57 catalyst coated membrane (CCM) and 35 BC SGL gas diffusion layers (GDLs). The fuel cell test station had been performed under idle conditions at a constant current density of 10 mA cm-2. Under the idle conditions, operating at very low current density, a low chemical degradation rate and minimal electrical load stress were anticipated. However, the membrane was expected to degrade due to additional stress from the membrane swelling/contraction cycle controlled by the RH. In this work the performance of the 100% RH humidified cell (Run 1) was compared with that of RH cycling cells (Run 2 and Run 3). Chemical and mechanical degradation of the membrane were investigated using in-situ and ex-situ diagnostic methods. The results of each measurement during and after fuel cell operation are consistent. They clearly show that changing in RH lead to an overall PEM fuel cell degradation due to the increase in membrane degradation rate from membrane resistance, fluoride ion release concentration, hydrogen crossover current, membrane thinning, and hot-spot/pin-hole formation.

Meloksikamas, (4-hidroksi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksidas), yra nesteroidinis vaistas nuo uždegimo (NVNU), selektyvus ciklooksigenazės-II (COX-II) inhibitorius ir naudojamas reumatoidiniam artritui, osteoartritui ir kitoms sąnarių ligoms gydyti. Jis yra žymiai efektyvesnis ir sukelia mažiau šalutinių poveikių virškinamąjam traktui lyginant su kitais tradiciniais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU). Gydomoji meloksikamo paros dozė (15 mg) yra viena mažiausių lyginant su kitais tradiciniais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU). Europoje ir Lietuvoje yra registruotos tik peroralinės ir parenteralinės meloksikamo vaistų formos. Todėl siekiama sukurti transdermalines meloksikamo vaistų formas. Šio darbo tikslas – sukurti meloksikamo išsiskyrimo iš tirpalų pro dializės membraną in vitro metodą ir įvertinti išsiskyrusio meloksikamo kiekį. Tyrimo metu buvo naudojamas 1 proc. meloksikamo propileno glikolio tirpalas. Dializės membrana - regeneruotos celiuliozės. Akceptorinis tirpalas – buferinis tirpalas, kurio pH reikšmė 8,5. Palaikoma temperatūra - 37°C. Bandiniai buvo imami po 15, 30, 60, 120, 180 ir 300 minučių. Išsiskyręs meloksikamo kiekis iš bandinių kiekybiškai buvo vertinamas efektyviosios skysčių chromatografijos (HPLC) metodu. Didžiausias meloksikamo srautas (346, 963 µg/cm²/h) buvo po 15 minučių nuo eksperimento pradžios. Vėliau meloksikamo srautas mažėjo. Mažiausias meloksikamo srautas (67,401 µg/cm²/h)... [toliau žr. visą tekstą] / Meloxicam, (4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1, 2-benzothiazine-3-carbox-amide-1, 1-dioxide), a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and selective cyclooxygenase-II (COX-II) inhibitor, is used in the treatment of rheumatoid arthritis, osteoartritis and other joint diseases. It has comparable efficiency and greater gastric tolerability in comparison to conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The efficiency dose of meloxicam (15 mg/day) is one of the lowest in the non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). There are registered only oral and parenteral formulations of meloxicam in Europe and Lithuania. So it is strive to create transdermal formulations of meloxicam. The aim of the present work was to develop in vitro meloxicam release through dialysis membrane method and measure the amount of released meloxicam. On release of meloxicam from 1 % meloxicam propylene glycol solution was used regenerated cellulose dialysis membrane. As acceptor fluid was used buffer pH 8,5. Temperature was controlled at 37°C. Samples 1 ml were withdrawn at intervals of 15, 30, 60, 120, 180 and 300 min. The quantitative determination of meloxicam in samples was performed by high performance liquid chromatography (HPLC). The maximum flux of meloxicam (346,963 µg/cm²/h) was after 15 min from the beginning of the experiment. Later on meloxicam flux was on the decrease. The minimum flux of meloxicam (67,401 µg/cm²/h) was after 300 min from the beginning of... [to full text]

The relationship between gender and bail is an important yet understudied area of research. Studies that have found a relationship between gender and bail generally overlook important differences that shape how men and women enter into crime and the types of conditions imposed on their recognisances. This study utilizes 115 bail cases from the Provincial Courthouse in Kitchener, ON to examine the effect of accused gender on bail outcome. Results show that accused gender did influence decisions to grant or deny bail. While almost all accused persons required a surety and/or bail conditions to be released, the regression analysis suggests that women were more likely to be released compared to men. Based on the deep sample exploratory analysis, gender differences emerged around issues of mental health and drug use. Theoretical and policy implications from this study are discussed as are avenues for future research.