A Arginina (Arg) regula a secreção de GH e insulina, e é o único precursor biológico do NO. Previamente demonstramos que animais tratados cronicamente com Arg (35mg/dia) desenvolvem resistência à insulina (RI), e o presente estudo investigou as suas bases moleculares. A RI baseou-se na redução da atividade e/ou expressão do IRS 1/2 e Akt, e do conteúdo de GLUT4; sendo o GH crucial na gênese desses efeitos. Doses mais elevadas de Arg (70mg/dia/30 dias), a maior geração de NO e a melhora do fluxo sangüíneo reverteram este quadro. Experimentos com células musculares demonstraram que a Arg estimula o metabolismo de glicose e lipídios, via NO/c-GMP. Esses achados indicam que a Arg pode ser benéfica para o tratamento de distúrbios metabólicos, como obesidade e DM2; e que ao estimular a secreção de GH, em doses adequadas, seria eficaz na terapia de distúrbios da secreção deste hormônio. Todavia, estudos adicionais são necessários para investigar a melhor dose e os efeitos crônicos in vivo da Arg, uma vez que o GH em excesso apresenta um efeito diabetogênico importante. / Arginine (Arg) regulates the secretion of GH and insulin, and it is the main biological precursor of NO. We have previously shown that animals chronically-treated with Arg (35 mg/day) developed insulin resistance (IR), and this study investigated its molecular basis. The RI relies on the reduction of the activity and/or expression of IRS 1/2 and Akt, and of the GLUT4 content; and GH has a crucial role in the genesis of these effects. Higher doses of Arg (70 mg/dia/30 days), the increased NO generation and the improvement of the blood flow reversed the RI. Experiments with muscle cells showed that Arg stimulates glucose and lipids metabolism, via NO/c-GMP activation. These findings indicate that Arg may be beneficial for the treatment of metabolic disorders, such as obesity and T2DM, and by stimulating GH secretion, Arg can, in appropriate doses, be effective for the therapy of GH secretion disorders. However, further studies are needed to investigate the best dose and the chronic effects of Arg in vivo, since that GH in excess is potentially diabetogenic.

A crescente prevalência de diabetes mellitus (DM) em nível mundial, a sua incidência cada vez maior em crianças e adolescentes e resultados prévios obtidos em nosso laboratório (piora do quadro diabético em ratos na puberdade) nos levaram a investigar o metabolismo de glicose em tecido adiposo branco na puberdade em ratos controle (CO) e intolerantes à glicose (STZ). Parâmetros de desenvolvimento corporal e maturação sexual foram estudados entre a 5ª e a 10ª semanas de vida dos animais, identificando-se a 6ª e 7ª semanas como importante fase da puberdade. Desta forma, os estudos metabólicos foram realizados neste período. Os animais CO apresentaram franca resistência à insulina no período da puberdade, com prejuízos no metabolismo de glicose em adipócitos isolados. A injeção de estreptozotocina no quinto dia de vida produziu um quadro de intolerância à glicose em nossos animais, resultando em atraso no início do estirão de crescimento e desenvolvimento sexual. A resistência fisiológica à insulina da puberdade não produziu piora da resposta à insulina no tecido adiposo branco. / The growth in the prevalence of diabetes mellitus (DM), a larger incidence of type 1 and 2 DM in children and adolescents and the previous results of our laboratory (worsening of the metabolic picture in diabetic rats during puberty) motivate us to study the glucose metabolism in the puberty in order to assess the possible influence of the physiological insulin resistance characteristic of this period on the course of the diabetic status. Five-day old male Wistar rats were divided into two experimental groups: control group (CO) and streptozotocin group (STZ). Body development and sexual maturation were weekly evaluated between the 5th and 10th weeks of life. We identify the 6th and 7th weeks as an important early phase of the puberty. The insulin resistance and a slight degree of glucose intolerance were determined in non-diabetic rats. On the other hand, STZ group showed insulin resistance and it was impaired in the course of puberty suggesting that the developing of this resistance during the puberty presents a different characteristic of that seen in normal rats.

Diversos estudos observaram uma correlação entre doenças na idade adulta e o ambiente durante a vida fetal. O estudo realizado por Barker e colaboradores foi um dos primeiros a relatar a hipótese de um possível envolvimento do ambiente intra-uterino com o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, mas os mecanismos responsáveis por esta associação ainda não são totalmente conhecidos. Estudos demonstraram uma associação entre baixo peso ao nascimento com resistência à insulina e intolerância à glicose na vida adulta. Recentemente, verificamos que o consumo de dieta hipossódica, conhecido modelo de resistência à insulina, durante a gestação e lactação está vinculado a menor sensibilidade à insulina na prole adulta. Visto que a presença de resistência à insulina durante a gestação leva a diversas alterações metabólicas na prole adulta, pode-se supor que a sobrecarga de sacarose, um modelo de resistência à insulina, durante a gestação e lactação influencie no desenvolvimento da prole. Assim, o objetivo do presente estudo foi verificar a repercussão da resistência à insulina, durante a gestação sobre a prole adulta. Para tanto, ratas Wistar foram alimentadas com dieta hipo (HO) ou normossódica (NR) suplementadas ou não com sacarose (NR+SAC - 20g/dL) ou maltodextrina (NR+MALTO - 20g/dL) desde a oitava semana de vida até o final da gestação e amamentação. Na prole resultante destes animais foi observado menor peso ao nascimento nos grupos HO, NR+SAC e NR+MALTO. Esta alteração resultou no desenvolvimento de maior insulinemia, pressão arterial e maior captação de glicose na prole de fêmeas das mães do grupo NR+SAC. Os machos apresentaram menor índice de adiposidade e maior expressão gênica renal dos componentes do sistema renina-angiotensina. Tais resultados nos permitem concluir que a sobrecarga de carboidratos durante a gestação e lactação está associada a alterações no peso ao nascimento e no metabolismo da insulina na idade adulta. É possível que a ativação do sistema renina-angiotensina materno induzido pela sobrecarga de carboidrato esteja associada a alterações deste mesmo sistema observado na prole adulta. / Many studies observed a correlation between diseases in adult subjects and the environment during the fetal life. Barker and coworkers hypothesized that there is a possible intrauterine enviroment association with cardiovascular diseases in adulthood. The mechanisms responsible for this association are still not very well known. Recently, we have verified that low-salt diet consumption, a well-known model of insulin resistance, during pregnancy and lactation is associated with a lower insulin sensitivity in the adult offspring. Since insulin resistance during pregnancy leads to many metabolic alterations in the adult offspring, we suppose that sucrose overload during pregnancy and lactation could influence the offspring development. The aim of this study was to verify the effects on adult offspring of insulin resistance during pregnancy and lactation. Female Wistar rats were fed low (LSD) and normal-salt diet (NSD) supplemented or not with sucrose (SUC - 20 g/dL) or maltodextrin (MALTO - 20 g/dL) until the end of pregnancy and lactation. Lower birth weight was observed in offspring of LSD, SUC and MALTO groups. Higher plasma insulin level, blood pressure and glucose uptake was detected in the adult SUC female offspring. SUC male offspring had lower adiposity index and higher gene expression of the renal renin-angiotensin components. These results show that carbohydrate overload during pregnancy and lactation is associated with alterations in birth weight and in insulin metabolism at adult life. It is possible that the maternal renin-angiotensin system activation by the carbohydrate overload is associated with alterations in the same system observed in the adult offspring.

Os efeitos do consumo de sal durante a gestação e a lactação sobre a prole na vida adulta foram avaliados. Ratas Wistar foram alimentadas, durante o período perinatal, com dieta hipossódica (HO), normossódica (NR), hipersódica 1 (HR1) ou hipersódica 2 (HR2). A pressão arterial direta foi maior em prole masculina e feminina cujas mães foram submetidas à dieta HR2 e HR1. A sensibilidade à insulina foi menor e o colesterol e triacilgliceróis plasmáticos foram maiores somente em prole masculina de mães submetidas à dieta HO. Pressão arterial, sensibilidade à insulina e alteração do perfil lipídico na vida adulta são influenciados pelo consumo de sal durante a gestação e a lactação / The objective was to evaluate the influences of salt consumption during pregnancy and lactation in adult offspring. Female Wistar rats were fed a low (LSD), normal (NSD), high 1 (HSD1), or high 2 (HSD2) salt diet, during the perinatal period. Intra-arterial mean blood pressure was higher in both male and female offspring from HSD1 and HSD2 mothers. Insulin sensitivity was lower only in male offspring from LSD mothers. Higher cholesterol and triacylglycerol concentrations were observed only in male offspring from LSD dams. In conclusion, blood pressure, insulin sensitivity, and plasma lipid profile in adulthood are influenced by maternal salt intake during pregnancy and lactation

Introdução: A obesidade é um importante problema de Saúde Pública e, segundo a Organização Mundial da Saúde, representa uma epidemia global. É considerada uma doença crônica, multifatorial, que depende não só de fatores genéticos e fisiopatológicos, mas também de variáveis culturais, sociais e psicológicas associadas à quantidade e a qualidade da alimentação. Nesse contexto, os adolescentes como foco de mudanças fisiológicas, anatômicas e sociais se tornam um grupo com elevada frequência de fatores de risco associados à obesidade. Objetivo: Avaliar o papel da lipoproteína de baixa densidade eletronegativa [LDL(-)], da proteína transportadora de éster de colesterol (CETP) e da resistência à insulina (RI) no risco cardiometabólico de adolescentes. Métodos: Foram recrutados adolescentes de ambos os sexos, com faixa etária de 10 a 19 anos e, regularmente matriculados em escolas da cidade de São Paulo. Medidas antropométricas, tais como, peso, altura, circunferência da cintura (CC) e composição corporal foram avaliadas, e classificadas considerando sexo e idade. Após jejum (12-15h), foi coletada uma amostra de sangue e a partir do plasma foram realizadas as seguintes análises: glicose, insulina e cálculo do HOMA, perfil lipídico, apolipoproteína A-I e B, atividade da paraoxonase 1 (PON1), ácidos graxos livres (AGL), atividade da CETP e LDL(-). Os resultados obtidos foram analisados por meio dos testes qui-quadrado, Kappa, Kolmogorov-Smirnov, t-student, ANOVA, Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, Bonferroni e de tendência linear, com valor de significância de p< 0,05. Resultados: Os adolescentes eutróficos apresentaram menor atividade de CETP e conteúdo de LDL(-) em relação àqueles com excesso de peso. O IMC apresentou associação positiva e linear com o CT/HDL-C, TG/HDL-C, ApoB/ApoA-I, LDL(-) e LDL(-)/CT. Perfil inverso foi observado para HDL-C e ApoA-I. A CC mostrou associação positiva com TG, CT/HDL-C, LDL-C/HDL-C, TG/HDL-C, ApoB/ApoA-I, LDL(-), LDL(-)/CT e CETP. Associação negativa foi observada entre CC e HDL-C e ApoA-I. Após o ajuste pela atividade da CETP, associações entre o HDL-C, LDL-C/HDL-C, CT/HDLC e LDL(-)/LDL-C com o IMC ou CC foram modificadas. Ao ajustarmos pela concentração de LDL(-), nenhuma associação sofreu alteração, o que sugere um mecanismo independente para a regulação dessa partícula durante a obesidade.Ao analisarmos os adolescentes segundo CC, verificamos que os adolescentes com CCALTA apresentaram elevado IMC, por cento de gordura corporal, pressão arterial sistólica, conteúdo de insulina, HOMA, TG, TG/HDL-C, CT/HDL-C, LDL-C/HDL-C, ApoB/ApoA-I, AGL, LDL(-), LDL(-)/CT e atividade da CETP, quando comparados aqueles com CCBAIXA. Perfil inverso foi observado para por cento de massa magra, HDL-C, ApoA-I, HDL/ApoA-I e PON-1. Quando classificados segundo HOMA (resistente à insulina - RI e sensível à insulina - SI), os adolescentes RI mostraram um impacto negativo sobre o IMC, CC, por cento de gordura corporal, pressão arterial, TG e TG/HDL-C, e resultado inverso para por cento de massa magra e PON1. O índice de risco cardiovascular proposto mostrou que o grupo CCALTA-RI = CCALTA-SI > CCBAIXA-RI = CCBAIXASI. Conclusões: Portanto, a concentração de LDL(-) e a atividade da CETP associada à obesidade, principalmente abdominal, alteram o risco cardiometabólico de adolescentes / Introduction: Obesity is a major public health problem and, according to World Health Organization, represents a global epidemic. It is considered a chronic, multifactorial disease, which depends not only of genetic and pathophysiology factors, but also of cultural, social and psychological associated with diet profile variables. In this context, adolescents as the focus of physiological, anatomical and social changes become a group with high frequency of risk factor for obesity. Objective: To evaluate the role of the electronegative low-density lipoprotein [LDL(-)] concentration, cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity and insulin resistance on cardiometabolic risk of adolescents. Methods: We recruited adolescents of both sexes, aged 10 to 19 years and enrolled in schools in the city of São Paulo. Anthropometric measurements such as weight, height, waist circumference (WC) and body composition were evaluated and classified according to sex and age. After fasting (12-15h) was analyzed from plasma: glucose, insulin and HOMA, lipid profile, apolipoprotein A-I and B, paraoxonase 1 activity (PON1), non-esterified fatty acids (NEFA), CETP activity and LDL(-). The results were analyzed by chi-square, Kappa, Kolmogorov-Smirnov, t-student, ANOVA, Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, Bonferroni and linear tendency test, with p< 0.05. Results: The subjects with normal weight had lower CETP activity and content of LDL(-) than excess weight adolescents. BMI showed positive and linear association with TC/HDL-C, TG/HDL-C, ApoB/ApoA-I, LDL(-) and LDL(-)/TC. Profile opposite was observed for HDL-C and ApoA-I. The WC was positively associated with TG, TC/HDL-C, LDL-C/HDL-C, TG/HDL-C, ApoB/ApoA-I, LDL(-), LDL(-)/CT and CETP. Negative association was observed between WC and HDL-C and ApoA-I. After adjustment for CETP, associations between HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C and LDL(-)/LDL-C with BMI or WC were modified. Adjustment for LDL(-) content was not able to change these associations, suggesting an independent mechanism for regulation of the levels of this particle during obesity. Analysis second WC, it was found that adolescents 10 with WCHIGH showed higher BMI, per cent body fat, systolic blood pressure, insulin, HOMA, TG, TG/HDL-C, TC/HDL-C, LDL-C/HDL-C, ApoB/ApoA-I, NEFA, LDL(-), LDL(-)/TC and CETP activity than WCLOW group. Profile opposite was observed for per cent lean body mass, HDL-C, ApoA-I, HDL/ApoA-I and PON-1. When it classified according to HOMA (insulin resistant IR and insulin sensitive IS), IR group showed a negative impact on BMI, WC, per cent body fat, blood pressure, TG and TG/HDL-C, and contrary result for per cent mass lean and PON1. The cardiovascular risk index propose showed that WCHIGH IR = WCHIGH IS > WCLOW IR = WCLOW IS group. Conclusions: Therefore, LDL(-) content and CETP activity associated with obesity, mainly abdominal, alter the cardiometabolic risk of adolescents

Introdução: Baixo nível de atividade física (AF) associado ao alto consumo energético contribuíram para transição nutricional no Brasil. Estilo de vida saudável reverte em benefícios cardiometabólicos. Considerando que estado inflamatório subclínico media os danos ao sistema cardiovascular, é possível que hábitos de vida saudáveis melhorem os fatores de risco, via atenuação da inflamação. Instrumentos padronizados para medir qualidade da dieta e AF estão disponíveis, mas não estudos locais avaliando a relação destes fatores entre si com base nestes instrumentos, ou examinando suas associações com estado inflamatório e perfil lipídico. Objetivos: Este estudo avaliou a associação entre a versão brasileira do Healthy Eating Index (B-HEI) e nível de AF e destes com marcadores inflamatórios, índice de resistência à insulina e variáveis lipídicas em indivíduos com alto risco cardiometabólico. Métodos: Nesta análise transversal foram incluídos 204 participantes (64,7 por cento mulheres; média de idade de 54,1 anos) de Estudo de Prevenção de Diabetes do CSEscola da FSP-USP, com pré-diabetes ou de síndrome metabólica sem diabetes. Foram realizados questionários e coletas de sangue. Foram utilizados três recordatórios alimentares de 24h para obtenção do B-HEI. O nível de AF foi medido pela versão longa do IPAQ, sendo determinada a AF no lazer, na locomoção, AF total e tempo de TV. Coeficiente de Spearman foi empregado para testar correlações. Para avaliar a relação entre o B-HEI e AF e dos tercis destas variáveis com marcadores inflamatórios e HOMA-IR foi usada ANOVA. Para avaliar associações independentes do B-HEI, tendo como variáveis dependentes parâmetros lipídicos, inflamatórios ou HOMA-IR, usou-se regressão linear múltipla e, para associações independentes da AF como as mesmas variáveis, usou-se regressão logística, sendo obtidos odds ratios (OR) e p de tendência. Resultados: Nos tercis do B-HEI, o nível de AF não diferiu; à medida que melhorava a qualidade da dieta houve tendência à redução do tempo de TV (21,4±11,6; 20,5±11,5; 16,8±10,4 h/sem; p=0,09). Na regressão linear, a circunferência abdominal associou-se inversamente aos escores de B-HEI, mantendo-se marginalmente significante após ajuste para idade e sexo. No mesmo modelo, proteína C reativa associou-se negativamente ao índice (p=0.02). Concentrações de adiponectina apresentaram significância marginal na análise sem ajustes (p=0.06). Estratificando-se indivíduos segundo a duração de AF na locomoção, lazer e total, indivíduos mais ativos (150 min/ sem) apresentaram menores medidas antropométricas, mas apenas para AF no lazer a tendência de redução foi significante. O perfil lipídico melhorou à medida que aumentou o nível de AF. Concentrações de interleucina-6 diminuíram com o aumento das durações de AF no lazer e total (p de tendência = 0,02 e 0,03, respectivamente), enquanto as de adiponectina tenderam a aumentar nos estratos mais ativos apenas para AF no lazer (p de tendência = 0,03). A tendência de hipercolesterolemia aumentou significantemente à medida que reduziu a duração de AF no lazer. Valores elevados da razão Apo B/Apo A foram inversamente associados com AF na locomoção, lazer e total. Foi observado aumento significante da OR de resistência à insulina entre categorias de AF no lazer (p de tendência = 0,04). Não foram observadas associações de qualquer domínio de AF com proteína C-reativa. Conclusões: Nossos dados não apoiam a hipótese de que boa qualidade da dieta e prática de AF estejam associadas. Reforçou-se a esperada associação de perfil cardiometabólico mais favorável com a prática de AF, mas não a da dieta de melhor qualidade medida pelo B-HEI / Background: Low physical activity (PA) level and high energy intake contributed to nutrition transition in Brazil. A healthy lifestyle reverts in cardiometabolic benefits. Considering that subclinical inflammatory status mediates damages to the cardiovascular system, healthy life habits may improve risk factors via attenuation of inflammation. Standardized tools to measure quality of diet and PA are available but not local studies assessing the relationship of these factors based on those tools, or examining their associations with inflammatory status and lipid profile. Objectives: This study evaluated the association between the Brazilian version of the Healthy Eating Index (B-HEI) and total, leisure and transportation PA level, and between those with inflammatory markers, insulin resistance index and lipids in individuals at high cardiometabolic risk. Methods: In this cross-sectional analysis, 204 participants (64.7 per cent women; mean age of 54.1 years) of the Study on Prevention of Diabetes from the FSP-USP School Health Center, with prediabetes or metabolic syndrome without diabetes were included. They were submitted to questionnaires and blood sample collections. 24-h food recalls were used to assess the B-HEI and PA was measured by the long version of the IPAQ. Spearman coefficient was employed to test correlations and ANOVA to analyze the association between the B-HEI and PA, and between the tertiles of these variables with inflammatory markers and HOMA-IR. Multiple linear regression was used to test independent associations of B-HEI, taking lipids, inflammatory markers and HOMA-IR as dependent variables. Logistic regression was used to test independent associations of PA with the same variables, and odds ratios (OR) and p for trend were obtained. Results: Across the B-HEI tertiles PA did not differ. However, as the quality of diet improves TV time decreases (21.4±11.6, 20.5±11.5, 16.8±10.4 h/week p=0.09). In linear regression analysis, abdominal circumference was inversely associated with BHEI, maintaining borderline significance after adjustment for age and sex. Creactive protein was shown to be inversely associated with the index (p=0.02). Adiponectin concentrations had borderline significance with B-HEI in crude analysis but not after adjustments (p=0.06). Stratifying according to the duration of transportation, leisure-time and total PA, the most active subset (150 min/week) showed lower anthropometric measurements, but only for leisure PA the tendency to decreasing values was significant. Lipid profile improved as PA levels increased. Interleukin-6 concentrations decreased as total and leisure PA increased (p for trend = 0.02 and 0.03, respectively), while adiponectin tended to increase in more active subsets only for PA at leisure time (p for trend = 0.03). Tendency for hypercholesterolemia increased significantly as leisure PA duration decreased. High Apo B/Apo A ratio was inversely associated with transportation, leisure and total PA. Significant increase in adjusted OR for insulin resistance from the category of highest to the lowest leisure PA was found (p for trend = 0.04) but statistical significance disappeared when adjusted for BMI. For increased C-reactive protein concentration, no significant association with any PA domain was observed. Conclusion: Our data do not support the hypothesis that good diet quality and PA practice were associated. The expected association of more favorable cardiometabolic profile with PA practice but not with better quality of diet was reinforced

O objetivo deste trabalho foi avaliar, em ratos, os efeitos do consumo, em curto prazo, de dieta hiperlipídica e deficiente em magnésio (Mg) na adiposidade, no status de Mg, na sensibilidade à insulina, e no status inflamatório e oxidativo. Foi inicialmente realizado um ensaio piloto (n = 12), de 24 dias, que permitiu avaliar o padrão alimentar dos animais. A dieta hiperlipídica testada teve sua composição em micronutrientes aumentada proporcionalmente à redução esperada de consumo. A partir desses resultados, delineou-se o ensaio principal, de 32 dias, com os animais alimentados com rações controle (ad libitum [CT; n = 8] e pair-feeding [PF; n = 16]), e hiperlipídica (adequada [HF; n = 12] e deficiente em Mg [HFMg-; n = 12]). Foram avaliados a adiposidade, o perfil lipídico, o status de Mg, a resistência insulínica (glicemia e insulinemia de jejum, teste de tolerância à insulina - TTI, fosforilação do receptor de insulina [IR-&#946;], do substrato 1 do IR [IRS-1] e da proteína quinase B [Akt]), e marcadores de inflamação e de estresse oxidativo. O consumo de dieta HFMg- e HF resultou em maior ganho de peso e adiposidade em relação ao PF. Da mesma forma os grupos HF e HFMg- apresentaram concentrações séricas de colesterol total, VLDL-c e de triacilgliceróis mais elevadas em relação ao grupo PF. Como esperado, os animais HFMg- apresentaram alterações no status de Mg, evidenciadas pela redução de suas concentrações no osso e na urina. Apesar de não terem sido observadas diferenças na glicemia e na insulinemia entre os grupos, a menor fosforilação das proteínas da via de sinalização de insulina comprovam que a deficiência de Mg agrava os efeitos da dieta hiperlipídica nesta via. Não foram observadas diferenças nos parâmetros de inflamação e de estresse oxidativo. No entanto, observou-se associação inversa do malondialdeído e do inibidor do ativador de plasminogênio-1 com o status de Mg. Os resultados do presente estudo reforçam a importância da análise de micronutrientes em dietas experimentais, a fim de se obter dados reprodutíveis. A utilização do grupo PF permitiu verificar que o consumo de dietas hiperlipídicas predispõem a maior adiposidade, resistência insulínica e dislipidemia, e que a deficiência de Mg pode piorar a resistência insulínica. / The aim of this study was to assess, in rats, the effects of high-fat and magnesium (Mg) deficient diet, in short-time, on adiposity, magnesium status, insulin sensitivity, and oxidative and inflammatory status. Firstly, it was realized a pilot study (n = 12), 24 days, which allowed to assess the dietary patterns of the animals. The high-fat diet tested had its micronutrient composition increased proportionally to the expected reduction in consumption. Based in these results, it was outlined the principal study, 32 days, with the animals fed with control diet (ad libitum [CT; n = 8] and pair-feeding [PF; n = 16]), and high-fat diet (adequate [HF; n = 12] and magnesium deficient [HFMg-; n = 12]). It was assessed the adiposity, serum lipid profile, Mg status, insulin resistance (fasting glucose and insulin, insulin tolerance test - ITT, phosphorylation of insulin receptor [IR-&#946;], insulin receptor substrate 1 [IRS-1] and protein kinase B [Akt]), and markers of inflammation and oxidative stress. The consumption of HFMg- and HF results in greater weight gain and adiposity compared to PF. Likewise, the high-fat groups showed serum total cholesterol, VLDL-c, and triglycerides higher than PF group. As expected, the animals showed changes in magnesium status, as evidenced by lower bone and urine levels. Although no differences were observed in blood glucose and serum insulin levels among the groups, the lowest phosphorylation of the insulin signaling pathway show that Mg deficiency intensifies the effects of high-fat diet in this pathway. No differences were observed in the inflammatory and oxidative stress parameters. However, it was observed an inverse association of malondialdehyde and plasminogen activator inhibitor-1 with Mg status. The results of this study support the importance of micronutrients analyzes in the experimental diets, in order to obtain reproducible data. With the PF group it was showed that high-fat diets predisposes to greater adiposity, dyslipidemia, insulin resistance, and that Mg deficiency can worse the effects on insulin resistance.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-07-21T13:54:37Z No. of bitstreams: 1 aecioflaviomeirellesdesouza.pdf: 588675 bytes, checksum: 84d528796e59a48f1e76239e179980a4 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-22T15:30:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 aecioflaviomeirellesdesouza.pdf: 588675 bytes, checksum: 84d528796e59a48f1e76239e179980a4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-22T15:30:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 aecioflaviomeirellesdesouza.pdf: 588675 bytes, checksum: 84d528796e59a48f1e76239e179980a4 (MD5) Previous issue date: 2011-10-10 / Objetivos: verificar a prevalência de resistência insulínica (RI) em portadores de hepatite crônica C não diabéticos e analisar o impacto da mesma sobre os parâmetros laboratoriais e histológicos. Sujeitos e métodos: foram incluídos no estudo 82 pacientes e amostras de sangue foram coletadas para determinação de glicose, perfil lipídico, ALT, AST, ferritina, HOMA-IR, carga viral e genótipo do VHC. HOMA-IR superior a 2,5 foi considerado resistência insulínica. Resultados: RI foi observada em 27% dos pacientes e foi associada a idade, circunferência abdominal e índice de massa corpórea. Quando comparado a pacientes sem RI, aqueles com HOMA-IR superior a 2,5 apresentaram graus mais acentuados de fibrose hepática e atividade necroinflamatória, maiores níveis de aminotransferases e esteatose hepática mais freqüente. Conclusões: É comum a presença de RI em portadores de hepatite crônica C e esta tem como resultado a acentuação da fibrose hepática induzida pelo vírus da hepatite C. DESCRITORES: Hepatite crônica C, fibrose hepática, resistência insulínica, HOMA-IR / Objectives: To determine the prevalence of insulin resistance (IR) in patients nondiabetic with chronic hepatitis C and analyze the impact of insulin resistance on laboratory and histology parameters. Subjects and methods: The study included 82 patients and blood samples were collected for glucose, lipid profile, CRP, ferritin, ALT, AST, HOMA-IR, viral load and HCV genotype. HOMA-IR greater than 2.5 were considered insulin resistance. Results: Insulin resistance was observed in 27% of patients and was associated with age, waist circumference and body mass index. When compared with patients without RI those with insulin resistance had more pronounced stage of hepatic fibrosis and necroinflammatory activity, higher levels of aminotransferases and liver steatosis more frequently. Conclusions: It is often the presence of insulin resistance in patients with chronic hepatitis C and this has resulted in the exacerbation of liver fibrosis induced by HCV.

Orientadores: Bruno Geloneze Neto, José Carlos Pareja / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T19:08:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vasques_AnaCarolinaJunqueira_D.pdf: 3885114 bytes, checksum: 5657b34693061e6340e284a0a3940e64 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Objetivo: avaliar o efeito da cirurgia de derivação biliopancreática (DBP) na função da célula-beta de mulheres obesas grau I e II portadoras de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), utilizando estímulos com glicose oral e intravenosa. Material e métodos: foram avaliadas 68 mulheres na menacme que compuseram três grupos: Controle magro - CMagro (n = 19, IMC = 23,0 ± 2,2 kg/m²), Controle obeso - CObeso: 18 mulheres obesas (IMC = 35,0 ± 4,8 kg/m²), ambos normotolerante à glicose; e Obeso com DM2 - ObesoDM2 (n = 31; IMC: 36,3 ± 3,7 kg/m²). No grupo ObesoDM2, 64% das mulheres foram submetidas à cirurgia de DBP (n = 20, IMC: 36,5 ± 3,7 kg/m²). Os 68 pacientes passaram por todas as avaliações uma única vez. Os pacientes submetidos à DBP foram reavaliados um mês após a cirurgia. A avaliação da célula-beta foi realizada por testes dinâmicos com estímulo oral (teste de tolerância à glicose oral) e intravenoso (clamp hiperglicêmico). Foram dosados glicose, insulina e peptídeo-C plasmáticos. A aplicação das técnicas de modelagem matemática aos dados possibilitou avaliar as secreções de insulina basal, dinâmica e estática (estímulo oral); a primeira e a segunda fase de secreção de insulina (estímulo intravenoso); a secreção de insulina total; a sensibilidade à insulina (SI), a extração hepática de insulina (EH) e o tempo de atraso ou tempo de atraso para a célula-beta recrutar novos grânulos de insulina para compor o reservatório de grânulos prontamente liberáveis em resposta a determinada glicemia. Resultados: após a DBP houve melhora substancial na SI no TTOG e no teste de clamp, com o grupo cirúrgico alcançando níveis semelhantes aos do grupo CMagro e mais elevados que do grupo CObeso (p < 0,05). A EH de insulina apresentou aumento significante após a DBP, com o grupo cirúrgico mantendo-se semelhante ao CMagro e com níveis aumentados em relação ao CObeso (p < 0,05). A secreção de insulina basal do grupo cirúrgico alcançou níveis de normalidade, assemelhando-se ao CMagro. Houve melhora da função da célula-beta estimulada (p < 0,05), independente da via de acesso utilizada para estimular a célula-beta com glicose (oral e intravenosa). O tempo de atraso não apresentou modificação após a DBP. Conclusão: Ocorreram diversas adaptações fisiológicas positivas após a DBP. Estas adaptações estão relacionadas à restauração na SI, à melhora na EH de insulina e à melhora nas diversas etapas do processo de síntese e secreção de insulina, explicando a melhora aguda no nível de tolerância à glicose e no controle glicêmico desses indivíduos. A não melhora no tempo de atraso evidencia as características do DM2 como doença crônica, progressiva e irreversível, uma vez que o tratamento cirúrgico contribui para a remissão e não resolução da doença. A compreensão dos mecanismos de mudança no metabolismo após a DBP ajudará a definir o papel do intestino na fisiopatologia do DM2, contribuindo para o desenvolvimento de novas abordagens clínicas e cirúrgicas para o tratamento da doença / Abstract: Objective: to assess the effect of biliopancreatic diversion surgery (BPD) in beta-cell function of obese grade I and II women with type 2 diabetes mellitus (T2DM), using an oral and an intravenous stimuli with glucose. Research Design and Methods: sixty eight premenopausal women were assessed and divided into three groups: lean control - LeanC (n = 19; BMI: 23.0 ± 2.2 kg/m²), obese control - ObeseC (n = 18; BMI: 35.0 ± 4.8kg/m²), both with normal glucose tolerance; and obese with type 2 diabetes - ObeseT2DM (n = 31; BMI: 36.3 ± 3.7 kg/m²). In ObeseDM2 group, 64% of women underwent BPD (n = 20, BMI: 36.5 ± 3.7 kg/m²). The 68 volunteers underwent all assessments once. The volunteers those underwent BPD were reassessed one month after surgery. The assessment of beta-cell function was performed by dynamic tests with an oral (oral glucose tolerance test) and an intravenous stimulation test (hyperglycemic clamp). Serum glucose, insulin and C-peptide were determined. The application of mathematical modeling techniques to data allowed to evaluate basal, dynamic and static (oral stimulus) insulin secretion; the first and second phase of insulin secretion (intravenous stimulus); the total insulin secretion; the insulin sensitivity (IS); the hepatic extraction of insulin (EH) and the delay time for the beta-cell to recruit new insulin granules to form the pool of readily releasable granules in response to a given plasma glucose. Results: after BPD, there was a dramatic improvement on IS during the OGTT and during the clamp test, with the surgical group reaching normalized levels compared to those observed in LeanC group and higher levels than ObeseC group (p < 0.05). The EH of insulin showed significant improvement after BPD, with the surgical group reaching similar levels to LeanC and with increased levels in comparison to ObeseC (p < 0.05). The basal insulin secretion achieved normalized levels, with the surgical group resembling the LeanC group. There was improvement in stimulated beta-cell function (p < 0.05), independent of the route of glucose administration (oral and intravenous). The delay time presented no improvement after BPD. Conclusion: several positive physiological adaptations occurred after BPD surgery. These adaptations are related to restoration of the IS, improvement in EH of insulin and normalization in beta-cell function at the various stages of the synthesis secretion process of insulin, explaining the improvement on glucose tolerance and on the glycemic control. The lack of improvement on the delay time highlights the characteristics of T2DM as a chronic, progressive and irreversible disease, once the surgical treatment contributes to the remission and not for the resolution of the disease. Understanding the mechanisms of the change in metabolism after BPD should help define the role of the gut in the physiopathology of T2DM, and help to develop new clinical and surgical approaches to treat the disease / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica

Orientador: Marcio Alberto Torsoni / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-23T02:02:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guimaraes_NicoleCorrea_M.pdf: 2579384 bytes, checksum: 1c61c716c6c09d41088ff284a70b8461 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A obesidade é precursora de co-morbidades como o Diabetes Mellitus tipo 2 e doenças vasculares. Estudos demonstram que a composição da dieta materna durante a gestação pode modular o metabolismo da prole, promovendo um ajuste funcional conhecido como imprint metabólico, predispondo a prole ao ganho de peso e resistência da insulina (RI). A RI está diretamente relacionada com a adiposidade e com o aumento no nível de citocinas pró-inflamatórias no sangue. Estas citocinas são responsáveis pela ativação de serina-quinases que podem promover a redução do sinal intracelular. Considerando que o hipotálamo desempenha importante função no controle da homeostase energética e do metabolismo periférico, a alteração na expressão e ativação de proteínas chave neste tecido pode trazer conseqüências importantes para o organismo. Desta maneira, o presente estudo avaliou proteínas hipotalâmicas e hepáticas que possam ser moduladas pelo uso materno de dieta rica em gordura animal. Para isso foram utilizadas proles de camundongos fêmeas que fizeram uso de dieta rica em gordura (grupo HN) ou dieta padrão (grupo NN) durante o período de gestação e lactação e com idade de 4 e 12 semanas (4S e 12S) de vida. Inicialmente foram avaliados o ganho de peso, massa adiposa, a tolerância a glicose, os níveis séricos de insulina e citocinas pró-inflamatórias, a deposição hepática de gordura por histologia e o conteúdo de triglicérides hepáticos. As alterações metabólicas relacionadas à manutenção da homeostase glicêmica e do balanço energético foram avaliadas pela análise do conteúdo e/ou ativação das proteínas JNK, IKK, NFKB, AKT, IR, IRS1, IRS2, ACC, FAS, AMPK, PEPCK e HSL nos tecidos hepático, hipotalâmico e adiposo utilizando a técnica de Western Blot. A prole das fêmeas tratadas com a dieta especial apresentou maior ganho de peso e massa adiposa epididimal, menor tolerância à glicose, maior deposição hepática de gordura no fígado e maiores níveis de triglicérides hepáticos (4 e 12S), maiores níveis sanguíneos de insulina, TNF?, IL1? (12S). As serina quinases JNK e iKK estavam mais fosforiladas no fígado (4 e 12S) e hipotálamo (4S). A proteína NFKB estava mais presente no grupo HN em ambos os tecidos (4S). A proteína AKT apresentou menor fosforilação após estímulo com insulina no hipotálamo (4S) e fígado do grupo HN, bem como o IR, IRS1 e 2 (12S). A proteína PEPCK foi encontrada em maior quantidade no fígado dos animais HN (12S), A proteína FAS foi encontrada em maiores níveis no fígado dos animais HN (4S), entretanto o inverso foi observado na idade de 12 semanas. A enzima HSL estava menos fosforilada no tecido adiposo do grupo HN (12s). A proteína ACC hepática do grupo HN estava menos fosforilada em seu estado basal nos dois períodos, no hipotálamo a fosforilação da ACC não foi diferente do grupo NN (4s). O grupo HN apresentou menor desfosforilação da AMPK por estímulo de insulina. A partir destes resultados observamos que a nutrição hiperlipídica pré-natal foi capaz de influenciar negativamente a homeostase glicêmica da prole, além de modular as vias lipogênicas e o controle do balanço energético / Abstract: Obesity is a condition that preceeds co-morbidities as type 2 Diabetes Mellitus and vascular diseases. Studies demonstrate that the composition of the maternal diet during gestation can modulate offspring's metabolism, leading to a functional adjustment known as metabolic imprint, which predisposes the offspring to weight gain and insulin resistance (IR). IR is directly related to adiposity and the blood level of pro-inflammatory cytokines. These cytokines are responsible for the activation of serine-kinases that can promote a reduction of the intracellular signal. Considering that the hypothalamus plays an important role on the control of energetic homeostasis and peripheral metabolism, the alteration on the expression and activation of key proteins in this tissue may lead to important consequences to the organism. This way, the present study evaluated hypothalamic and hepatic proteins that can be modulated by the maternal use of animal fat rich diet. For that, offsprings of female mice fed a high fat diet (HN group) or standard diet (NN group) during pregnancy and lactation, at the ages of 4 and 12 weeks old (4W and 12W) were used. Initially weight gain, adipose mass, glucose tolerance, serum levels of insulin and pro-inflammatory cytokines, liver fat depot by histology, and liver triglycerides content were evaluated. The metabolic alterations related to the maintenance of glycemic homeostasis and energy balance were evaluated through the analysis of the expression and/or activation of the proteins JNK, IKK, NFKB, AKT, IR, IRS1, IRS2, ACC, FAS, AMPK, PEPCK and HSL in the liver, hypothalamus and asipose tissue using western blot technique. The offspring of the dams treated with the special diet presented higher weight gain and epididymal adipose mass, lower glucose tolerance, higher hepatic fat deposition and higher levels of liver triglycerides (4 and 12W), higher levels of blood insulin, TNF? and IL1? (12W). The serine-kinases JNK and IKK were more phosphorylated in the liver (4 and 12W) and hypothalamus (4W). The NFKB was found at a higher amount in both tissues (4W). The AKT presented lower phosphorylation after stimulation with insulin in the hypothalamus (4W) and liver of HN group, as the IR, IRS1 and 2 were more expressed (12W). PEPCK was found in higher quantity in the liver of HN animals (12W). FAS were found in higher levels in the liver of HN animals (4W), however the opposite was observed at the age of 12 weeks. The enzyme HSL was less phosphorylated in the adipose of HN group (12W). Hepatic ACC of HN group was less phosphorylated in its basal state at both ages; in the hypothalamus the phosphorylation of ACC was not different of NN group (4W). HN group showed lower dephosphorylation of AMPK with insulin stimulation. By these results we observe that the pre-natal hyperlipidic nutrition was able to influence negatively the glucose homeostasis of the offspring, besides the modulation of the lipogenic pathways and energy balance control / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular