Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-11-25. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:30Z : No. of bitstreams: 1 Publico-00375a.pdf: 1753829 bytes, checksum: b27d39899f37ed74cdddcf1f909cb0f6 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:30Z : No. of bitstreams: 2 Publico-00375a.pdf: 1753829 bytes, checksum: b27d39899f37ed74cdddcf1f909cb0f6 (MD5) Publico-00375b.pdf: 1511839 bytes, checksum: 43d714b64137888aafbeea17f2c9bec1 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / OBJETIVO: A troca valvar aórtica é procedimento rotineiro, envolve substituição da valva nativa/prótese. Na maioria destes pacientes o risco é aceitável, porém, em alguns casos, o risco predito pode justificar contra-indicação. O implante de valva aórtica minimamente invasivo transcateter tem se mostrado viável e com menor morbi-mortalidade. O objetivo deste trabalho foi desenvolver bioprótese aórtica nacional, montada em cateter, para implante em posição aórtica. MÉTODO: Após desenvolvimento em animais, 14 pacientes com EuroSCORE elevado foram submetidos ao implante. A idade média dos pacientes foi 75,5 anos. O Euroscore logístico médio foi 43,7 %. Quatro pacientes apresentavam disfunção de biopróteses e o restante, estenose aórtica grave com gradiente de pico médio de 79,7 mmHg. Após minitoracotomia e sob controle ecocardiográfico e fluoroscópico, cateter-balão foi posicionado sobre posição aórtica e insuflado. Após, segundo cateter-balão, com endoprótese valvada, foi posicionado e liberado sob alta frequência ventricular ou hipotensão controlada por drenagem sanguínea. Controles angiográficos e ecocardiográficos foram realizados e pacientes encaminhados para UTI. RESULTADOS: O implante foi possível em 13 casos. Não ocorreram óbitos intraoperatórios. A mortalidade geral foi 42%. O gradiente valvar aórtico reduziu de forma significativa para 25,0 mmHg em média, a função ventricular esquerda apresentou melhora significativa nos primeiros 7 dias de evolução. A regurgitação aórtica perivalvar esteve presente na maioria dos casos, porém foi predominantemente leve. A contagem plaquetária reduziu de forma significativa após o procedimento, recuperando seu valor inicial apenas após 30 dias. CONCLUSÃO: O implante de bioprótese transapical montada em cateter mostrou ser procedimento factível. Detalhes técnicos e a curva de aprendizado demandam discussão. / OBJECTIVE: The aortic valve replacement is a routine procedure, and involves replacement of the native valve/prosthesis. In most of the patients who undergo such procedure the risk is acceptable, but in some cases, such risk can justify contraindication. The minimally invasive transcatheter aortic valve implantation has been viable, with lower morbidity and mortality. The aim of this study was to develop a national catheter-mounted aortic bioprosthesis for aortic position implant. METHOD: After animal studies, 14 patients with high EuroSCORE underwent transcatheter aortic valve implantation. Median age was 75,5 years. Median Logistic EuroSCORE was 43,7%. Four patients presented with disfunctional bioprosthesis, remainig ones presented calcified aortic stenosis (peak transvalvular gradient 79,7 mmHg). After minithoracotomy and under echocardiograph and fluoroscopic control, a balloon catheter was placed on aortic position and inflated. After, a second balloon with valved endoprosthesis was positioned and released under high ventricular rate. Echocardiograph and angiograph controls were performed and the patients were referred to ICU. RESULTS: Implant was feasible in 13 cases. There were no intra-operative deaths. Mortality was 42%. Median peak transvalvular aortic gradient reduced to 25,0 mmHg, and left ventricular function improved in the first 7 post operative days. Paravalvular aortic regurgitation was mild and present in most cases. Platelet count significantly decreased after procedure, but returned to normal values after 30 days. CONCLUSION: The transapical implantation of catheter-mounted bioprosthesis was a feasible procedure. Technical details and learning curve require further discussion. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A necessidade de cirurgia para substituição da aorta ascendente e valva aórtica com reimplante coronariano em grupos especiais de pacientes onde a anticoagulação é indesejável, como nos idosos, é crescente nos últimos anos. Este estudo objetiva desenvolver e avaliar em modelo animal o comportamento de um conduto valvado aórtico feito com pericárdio bovino tratado pelo glutaraldeído (CVAP). Para tanto, CVAPs foram implantados em 8 ovinos jovens e explantados após serem sacrificados com 150 dias de pós-operatório. Realizou-se estudo angiográfico e hemodinâmico no préoperatório e antes do explante. Ecodopplercardiogramas foram realizados nos dias 30 e 150 de pós-operatório (teste) e também em 5 ovinos não operados (controle). Após explantados, submetemos os CVAPs à avaliação macroscópica, radiológica e histológica por microscopia óptica e eletrônica de transmissão. A análise estatística foi feita com teste não-paramétrico de Mann-Whitney, teste não-paramétrico de Wilcoxon e teste exato de Fisher. O nível de significância utilizado foi 5%. Na análise hemodinâmica houve acréscimo (p>0,05) das pressões arterial e capilar pulmonar entre os dias 0 e 150. Na análise ecodopplercardiográfica, o grupo teste apresentou valores maiores (p>0,05) dos diâmetros diastólicos e sistólicos do ventrículo esquerdo. No grupo teste entre os dias 30 e 150 houve acréscimo (p>0,05) de: peso, espessura das paredes do ventrículo esquerdo, gradiente transvalvar máximo, gradiente transvalvar médio, diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo e decréscimo da fração de ejeção. Dois animais com endocardite podem explicar essas diferenças. A macroscopia demonstrou calcificação de grau variável, além de abaulamento na região dos seios em todos os CVAPs, sem aumento de diâmetro. A microscopia óptica revelou dados similares ao da literatura com o uso do pericárdio bovino tratado pelo glutaraldeído. A quantificação realizada com a microscopia eletrônica de transmissão mostrou percentual maior (p>0,05) de colágeno nos seios e nas cúspides e maior conteúdo hídrico na porção mais distal do CVAP. Estes dados indicam que a bioprótese aqui estudada permite a realização desse tipo de experimento no modelo proposto e que os resultados hemodinâmicos encontrados se assemelham aos parâmetros fisiológicos. / The need for replacement surgery of the ascending aorta and aortic valve with coronary reimplantation in special patient groups where anti-coagulation in undesirable, such as elderly, is increasing in the past years. This study aims to develop and evaluate the performance of an aortic valved conduit made with glutaraldehyde treated bovine pericardium (AVCP) in an animal model. Therefore, AVCPs were implanted in 8 young ovine and explanted after being euthanized at 150 days of the post-operative period. An angiographic and hemodynamic study was performed at pre-operative and prior the explant. EchoDoppercardiograms were performed at day 30 and 150 of post-operative (test) as well as in 5 non-operated on ovines (control). Following the explant, AVCPs were submitted to a macroscopical, radiological and histological evaluation by optic and electronic transmission microscopy. A statistics analysis was performed with a Mann-Whitneys nonparametric test, Wilcoxons non-parametric test and Fishers exact test. The significance level used was 5%. In the hemodynamic analysis an increase (p>0,05) of arterial and pulmonary capillary pressure occurred between day 0 and 150. In the echoDoppercardiographic analysis, the test group presented higher values (p>0,05) in the diastolic and systolic diameters of the left ventricle. In the test group, between day 30 and 150, occurred an increase (p>0,05) of weight, thickness of the left ventricle walls, maximum transvalvar gradient, medium transvalvar gradient, left ventricle diastolic diameter and a decrease in the ejection function. Two animals with endocarditis could explain those differences. Macroscopy showed a calcification in variable degrees besides a bulging of the sinus region in all AVCPs, without an increase of diameter. Optic microscopy revealed data similar to literature with the use of glutaraldehyde treated bovine pericadium. The quantification performed by electronic transmission microscopy showed a higher percentage (p>0,05) of collagen in sinus and cusps, and a higher watery content in the most distal portion of the AVCP. These data indicate that the bioprosthesis hereby studied allows the performance of this kind of experiment in the proposed model and that the hemodynamic outcomes found are similar to physiological parameters.

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2016-08-12T11:35:34Z No. of bitstreams: 1 rafaelladesouzasalomaozanette.pdf: 856423 bytes, checksum: c95ae99e7ef9f490e08fd22c64f7237f (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-08-15T13:04:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rafaelladesouzasalomaozanette.pdf: 856423 bytes, checksum: c95ae99e7ef9f490e08fd22c64f7237f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-15T13:04:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rafaelladesouzasalomaozanette.pdf: 856423 bytes, checksum: c95ae99e7ef9f490e08fd22c64f7237f (MD5) Previous issue date: 2016-02-25 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O coração é um órgão vital, que bombeia o sangue permitindo a sua circulação pelo corpo. A valva aórtica, e as suas estruturas de apoio ventriculares, formam a peça central do coração. Todas as câmaras do coração estão relacionadas diretamente à valva e seus folhetos são incorporados diretamente no esqueleto cardíaco. Falhas dos folhetos aórticos são as mais comuns entre as doenças relacionadas às valvas do coração, tendo como consequência o impacto negativo na vida do paciente, bem como nas despesas dos sistemas de saúde em todo o mundo. O desenvolvimento de materiais capazes de substituir com eficácia o tecido danificado da valva aórtica é de grande interesse na medicina regenerativa e engenharia de tecidos. As valvas mecânicas e biológicas têm sido amplamente estudadas, mas várias questões relacionadas com a integração ao hospedeiro ainda não foram resolvidas. Promissores protocolos para descelularização de tecidos de valva cardíaca têm sido investigados como uma alternativa para a preparação do material de substituição e para ser empregado como um substrato para a recelularização da matriz. No entanto, alguns protocolos de descelularização utilizados hoje em dia têm algumas limitações, uma vez que ainda não existe um método que permita a descelularização e ao mesmo tempo mantenha a estrutura da matriz extracelular para a posterior recelularização, evitando a rejeição após a implantação e futura substituição da prótese. Assim, o presente trabalho visa a obtenção de uma matriz biológica que satisfaça esses requisitos, por meio da descelularização dos folhetos aórticos de suínos e sua recelularização com células-tronco da polpa dentária humana. Foram testados três protocolos de descelularização, sendo que os protocolos que utilizaram tripsina foram reprodutíveis e forneceram matrizes com menor quantidade de DNA, quando comparados com o protocolo que utilizou apenas detergente e não foi reprodutível. As células-tronco podem ser isoladas de dentes decíduos (SHEDs) humanos e pesquisas apontam sua importância na medicina regenerativa visando à reconstrução de folhetos aórticos. Nesse trabalho, as SHEDs foram obtidas e caracterizadas fenotipicamente, sendo positivas para marcadores mesenquimais e embrionários e negativas para marcadores hematopoiéticos, além de apresentarem, in vitro, potencial de diferenciação osteogênica. Tais células foram então cultivadas em placas de petri com as matrizes descelularizadas, porém não houve sucesso na recelularização. Para tentar contornar esse problema, foi construído um biorreator a fim de aumentar a eficiência da recelularização do tecido, no entanto os resultados estão sendo testados. Vários pontos ainda devem ser abordados a fim de superar os obstáculos da técnica de descelularização do tecido para obter sucesso na recelularização. / Heart is a vital organ that pumps blood allowing its circulation through the body. The aortic valve and their ventricular support structures form the centerpiece of the heart. All chambers of the heart are directly related to the valve, and its leaflets are directly incorporated into the heart skeleton. Amongst heart valves diseases, failures in the aortic leaflets are the most common ones, leading to negative impacts on patients’ life, as well as increases on the costs for health systems worldwide. For regenerative medicine and tissue engineering, the development of materials capable of effectively replace damaged aortic valve tissue is of great interest. The mechanical and biological valves have been widely studied, but several issues related to integration to the host have not yet been resolved. Promising decellularization protocols for tissue heart valve have been investigated as an alternative for the preparation of replacement material and to serve as a substrate for matrix repopulation. However, some of the decellularization protocols used today have some limitations, since until now there is still no method which can achieve a complete decellularization while maintaining the structure of extracellular matrix for later repopulation, avoiding rejection after implantation and future replacement of the prosthesis. Thus, the present work aims at obtaining a biological matrix that satisfies such requirements through the decellularization of pigs aortic leaflets and its repopulation with stem cells isolated from human dental pulp. So far, we tested three decellularization protocols. The protocols using trypsin were shown reproducible and yielded a smaller amount of DNA, when compared to the protocol where only detergent was employed, which was also not reproducible. About the stem cells, they can be isolated from human deciduous teeth (SHEDs), with studies indicating its importance in regenerative medicine aimed at the reconstruction of aortic leaflets. In this work, SHEDs were obtained and phenotypically characterized, being positive for mesenchymal and embryonic markers and negative for hematopoietic markers, in addition to presenting in vitro osteogenic differentiation potential. The SHEDs were then cultured in Petri plates with the decellularized matrices, however there was no success in the matrix repopulation. In an attempt to overcome such problem, a bioreactor was built in order to increase the tissue repopulation efficiency, however the results are being tested. Several points still need to be addressed in order to overcome the obstacles of tissue decellularization technique and then achieve a successful recellularization.

Orientador: Maria Cecilia Bueno Jayme Gallani / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T09:44:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Padilha_KatiaMelissa_M.pdf: 6172357 bytes, checksum: b3712bccfb1c3bfe26b9df7e8aee7cf6 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Este trabalho teve como objetivo verificar as propriedades psicométricas do IDCV- Instrumento para mensuração do Impacto da Doença no Cotidiano do Valvopata no que se refere a: - validade de conteúdo; validade de constructo, por meio da análise fatorial e da validade divergente correlacionando-o com o IQV - Índice de Qualidade de Vida de Ferrans e Powers; -validade de critério correlacionando-o com a Medida Geral de Impacto da Doença e com o IEQ - Questionário para Avaliação do Impacto de Doenças Crônicas; e - consistência interna. A população deste estudo foi constituída por 120 pacientes valvopatas, atendidos no Ambulatório de Cardiologia do HCIUNICAMP. Os resultados obtidos foram submetidos às análises: descritiva; análise fatorial, correlação de Pearson e alfa de Cronbach. A análise fatorial gerou quatro fatores que explicaram em 58% a variância nas respostas: 1. Impacto físico da doença (sintomas); 2.Impacto da doença nas atividades cotidianas; 3.Impacto social e emocional da doença e 4. Adaptação à doença. Houve correlação que variou de fraca a moderada magnitude entre o escore total do IDCV e de seus fatores (3 e 4) e o IQV, comprovando sua validade divergente. Verificou-se correlação de forte magnitude entre o escore total do IDCV e o IEQ, de fraca a moderada magnitude entre os fatores 1, 2 e 3 do IDCV e o IEQ e entre o escore total do IDCV e de seus fatores 2 e 3 e a Medida Geral de Impacto da Doença, comprovando sua validade de critério. Foi constatado coeficiente alfa de Cronbach = 0,74, o que evidência a consistência interna do instrumento. Os resultados do presente estudo confirmam a validade de constructo e de critério, e apontam para consistência interna do IDCV. Estudos futuros são necessários para confirmar sua confiabilidade e fornecer maiores subsídios para a melhor compreensão do significado das dimensões do impacto mensuradas pelo IDCV, bem como para avaliar a responsividade do instrumento a intervenções de saúde. Apesar das características do estudo que impedem a generalização dos resultados e ampla recomendação do uso do IDCV, pode-se afirmar que este instrumento representa um passo inicial importante nos esforços para a maior compreensão sobre a vivência com a valvopatia e a eficácia das intervenções de saúde implementadas neste contexto / Abstract: The aim of this work was to verify the psychometric properties of the IDCV -Instrument for Measuring the Impact of Illness in the Daily Life of the valve heart in terms of: -content validity construct validity, by means ofthe factorial analysis and analysis of the divergent validity correlating it with the Life Quality Index (IQV) and - criterion validity, correlating it with the General Measure of Impact of Illness and with the Illness Effects Questionnaire (IEQ) - reliability.The subjectsthis studywere 120 patients with valve heart disease, who were attended at in the Cardiology Clinic at HC/UNICAMP. Data were submitted to the following analyses: descriptive, factorial analysis, Pearson's correlation coefficient and Cronbach' s Alpha coefficient. The factorial analysis generated four factors that explained in 58% the answers variance: 1. Physical impact of the illness (symptoms); 2.Impact of illness in the daily activities; 3.Social and emotional impact of illness and 4. Adaptation to illness. Correlation ranged from weak to moderate magnitude between the IDCV total score, and its factors (3 and 4), and between IDCV and the IQV, pointing to divergent validity. Strong magnitude correlation was verified between the IDCV total score and the IEQ; weak to moderate magnitude was verified between factors 1, 2 and 3 of the IDCV and the IEQ, and among the IDCV total score (its factors 2 and 3) and General Measure of Impact of Illness to, pointing to criterion validity. It was observed a Cronbach's Alpha of 0,74, which points to the internal consistency of instrument. The results of the current study confirm the construct and criterion validity, and points to internal consistency of the IDCV. Future studies are necessary to confirm its reliability and to provide more informations for a better understanding of the meaning of the dimensions in the impact measured by the IDCV, as well as to evaluate the response ofthe instrument to health interventions. Although this study presents characteristics that do not allow the generalization of the results and a strong recommendation for using the IDCV, it can be affirmed that this instrument represents an important first step in the efforts for an understanding of the experience with the vale heart disease and the effectiveness of the health interventions implemented in this context / Mestrado / Enfermagem e Trabalho / Mestre em Enfermagem

Introduction: La surcharge de pression ventriculaire augmente à l’exercice chez les patients avec une sténose de valve aortique (SVA). Lorsqu’il n’y a aucun symptôme apparent, il est cependant difficile d’indiquer l’intervention chirurgicale en utilisant seulement les indices de surcharge de pression ventriculaire. D’autres paramètres, tels que la dispersion de la repolarisation ventriculaire (d-QT), qui augmentent avec le gradient de pression transvalvulaire (GPT), n’ont pas été étudiés dans la SVA. L’objectif de l’étude était de déterminer le modèle de réponse du segment QT et de la d-QT à l’épreuve d’effort chez des enfants avec une SVA congénitale modérée afin d’évaluer l’impact de la surcharge de pression ventriculaire selon une perspective électrophysiologique. Matériel et méthodes: 15 patients SVA modérés ont été comparés à 15 sujets contrôles appariés pour l’âge (14.8±2.5 ans vs. 14.2±1.5 ans) et pour le sexe (66,7% de sujets mâles). Tous les sujets ont fait une épreuve d’effort avec enregistrement électrocardiographique à 12 dérivations. Le segment QT a été mesuré à partir du début du complexe QRS jusqu’à l’apex de l’onde T (QTa) au repos, à l’effort maximal ainsi qu’après 1 et 3 minutes de récupération. La longueur du segment QT a été corrigée selon l’équation de Fridericia et la d-QT a été calculée. Résultats: La longueur du segment QT corrigée (QTc) était similaire au repos entre les groupes d’étude, mais était significativement élevée chez les SVA en comparaison avec le groupe contrôle à l’effort maximal (p=0.004) ainsi qu’après 1 (p<0.001) et 3 (p<0.001) minutes de récupération. Une interaction significative a été identifiée entre les groupes pour la d-QT (p=0.034) et les tests post hoc ont révélé une différence significative seulement au repos (p=0.001). Conclusions: Les anomalies de repolarisation ventriculaire peuvent être révélées par l’évaluation de la repolarisation électrique lors de l’épreuve d’effort chez les SVA modérées asymptomatiques. L’utilisation de la réponse du QT à l’effort pourrait être bénéfique pour l’optimisation de la stratification du risque chez ces patients. / Introduction: Pressure overload increases in patients with moderate aortic valvular stenosis (AVS) during acute exercise. In the absence of symptoms, it remains difficult however, to discriminate patients for surgery based only on pressure overload. Other parameters, such as the dispersion of ventricular repolarisation (d-QT), which reportedly increases with the transvalvular pressure gradient, have not been fully studied in AVS. The aim of the study was to determine the pattern of QT and d-QT response to exercise testing in children with moderate AVS to evaluate the impact of pressure overload from an electrophysiological perspective. Materials and methods: 15 moderate AVS patients were compared to 15 controls paired for age (14.8±2.5 vs. 14.2±1.5 years old) and gender (66.7% male). All subjects underwent exercise stress testing with 12-lead ECG recording. QT was measured from the onset of QRS to the apex (QTa) at rest, peak exercise, 1 and 3 minutes of recovery. QT was corrected using the Fridericia equation and d-QT was calculated. Results: Resting QTc was similar among the study groups, but increased significantly in AVS in comparison to the control group at maximal effort (p=0.004) and after 1 (p<0.001) and 3 (p<0.001) minutes of recovery. A significant interaction was identified between groups for d-QT (p=0.034) and post-hoc tests revealed a significant difference only at rest (p=0.001). Conclusions: Ventricular repolarisation abnormalities can be unmasked and highlighted by the assessment of electrical repolarisation during exercise challenge in asymptomatic moderate AVS. Using QT response to exercise could be beneficial for better optimisation of risk stratification in these patients.

Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie génétique rare. Les signes cliniques sont principalement squelettiques, oculaires et cardiovasculaires. Le premier gène identifié est FBN1. Une LSDB UMD créée en 1995 a permis de colliger les mutations identifiées chez les patients. D’autres gènes ont été identifiés comme causant des syndromes apparentés : FBN2, TGFBR1, TGFBR2, ACTA2, SMAD3, MYH11 et MYLK. Ma thèse avait pour but de mettre à jour ces différentes bases et de créer celles des nouveaux gènes. Les techniques de séquençage nouvelle génération dans la pratique clinique amènent des médecins non spécialistes à rapporter des variations secondaires dans ces gènes « actionable ». Il s’agit de la ressource la plus complète pour les cliniciens et les généticiens pour interpréter les variants associés au MFS et ses pathologies associées pour les variants primaires et secondaires.La bicuspidie de la valve aortique (2 feuillets au lieu de 3) est la malformation cardiovasculaire la plus fréquente touchant 0,6 à 2 % de la population. Ma thèse avait pour but d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans la BAV. Grâce à une cohorte de 200 patients, le gène HOXA1, un facteur de transcription, a pu être examiné de manière plus approfondie. Alors qu’il contient une répétition de 10 histidines, les individus hétérozygotes mutés en présentent 11. Mes études ont permis de démontrer l’imputabilité de cette mutation. Dans un second temps, un séquençage d’exomes entiers a permis de mettre en évidence de nouveaux variants prédits pathogènes. Ces données permettront de mieux comprendre le rôle physiologique d’HOXA1 et des nouveaux gènes candidats dans la pathogénèse de la BAV chez l’humain. / Marfan Syndrome is a rare genetic disorder. Clinical signs are mainly skeletal, ocular and cardiovascular. The first gene identified is FBN1. A LSDB UMD was created in 1995 to colligate all the mutations identified in. Thereafter, several others genes were identified involved in related disorders : FBN2, TGFBR1 and TGFBR2, ACTA2, SMAD3, MYH11 and MYLK. The objectives of my PhD were to update these databases and to create new ones for genes. Next generation sequencing in clinical practice leads non-specialized doctors to report pathogenic secondary variants in “actionable” genes. Our databases are the only resources providing access to the full spectrum of known pathogenic mutations with checked and interpreted data from many reference diagnostic laboratories and research centers worldwide, and the most comprehensive resources for clinicians and geneticists to interpret variations linked to Marfan syndrome and related disorders not only primary but also secondary variants.Bicuspid Aortic Valve is the most common cardiovascular malformation affecting 0.6-2% of the population (2 leaflets instead of 3). Thanks to a cohort of 200 BAV patients, HOXA1 gene, a transcription factor, has been screened. While HOXA1 contains a string of 10 histidine repeats, these individuals are heterozygous for an 11 histidine repeat variant. My studies showed the imputability of this mutation. In a second phase, whole exome sequencing allow us to highlight new variants predicted pathogenic. Studies are still ongoing to confirm their imputability. These data contribute to our better understanding of the physiological of HOXA1 and new candidate genes in the pathogenesis of BAV disease in humans.

Com o aumento da expectativa de vida nas últimas décadas, tem ocorrido aumento concomitante da prevalência da estenose aórtica degenerativa e da doença aterosclerótica arterial coronária. O presente estudo visa avaliar a influência da doença ateroslerótica arterial coronária crítica na mortalidade hospitalar de pacientes portadores de estenose aórtica submetidos à substituição valvar isolada ou combinada à revascularização do miocárdio. No período de janeiro de 2001 a março de 2006, no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, foram analisados 448 pacientes submetidos à substituição valvar aórtica isolada (grupo GI) e 167 pacientes submetidos à substituição valvar aórtica combinada à revascularização do miocárdio (grupo GII). Os dados pré-operatórios eleitos para análise foram: sexo, idade, índice de massa corpórea, antecedentes de: acidente vascular cerebral, diabete melito, doença pulmonar obstrutiva crônica, febre reumática, hipertensão arterial sistêmica, endocardite, infarto agudo do miocárdio, tabagismo, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, doença aterosclerótica arterial coronária crítica, fibrilação atrial crônica; operação valvar aórtica prévia (conservadora), classe funcional de insuficiência cardíaca congestiva, valor sérico de creatinina e de colesterol total, tamanho da prótese utilizada, extensão (completa ou incompleta) e número de anastomoses distais da revascularização do miocárdio, tempo de circulação extracorpórea e tempo de pinçamento aórtico. No estudo estatístico empregou-se análise univariada (teste Qui-Quadrado e teste t de Student) e multivariada (regressão logística) para avaliação da influência da doença aerosclerótica arterial coronária crítica na mortalidade hospitalar dos dois grupos estudados. No grupo GI (substituição valvar aórtica isolada), a mortalidade hospitalar foi 14,3% (64 óbitos), sendo 14,5% (58 óbitos) nos pacientes sem doença aterosclerótica arterial coronária crítica associada (grupo GIB) e 12,8% (6 óbitos) nos que apresentavam essa associação (grupo GIA). No grupo GII (substituição valvar aórtica combinada à revascularização do miocárdio), a mortalidade hospitalar foi 17,6% (29 óbitos), sendo 16,1% (20 óbitos) nos pacientes submetidos à substituição valvar aórtica combinada à revascularização completa do miocárdio (grupo GIIA) e 20,9% (9 óbitos) nos com revascularização incompleta do miocárdio (grupo GIIB). Nos pacientes submetidos à substituição valvar aórtica isolada, a presença de doença aterosclerótica arterial coronária crítica associada, em pelo menos duas artérias, influenciou a mortalidade hospitalar (p= 0,016). Nos pacientes submetidos à substituição valvar aórtica combinada à revascularização do miocárdio, o número de artérias coronárias com doença aterosclerótica crítica e a extensão da revascularização do miocárdio realizada não influenciaram a mortalidade hospitalar (p>0,05), mas a realização de mais de três anastomoses distais influenciou (p= 0,03). / With the increase in life expectancy in recent decades has occurred concomitant increase in the prevalence of degenerative aortic stenosis and atherosclerotic coronary artery disease. This study aim to evaluate the influence of critical atherosclerotic coronary artery disease in hospital mortality of patients with aortic stenosis underwent isolated valve replacement or combined coronary artery bypass grafting. In the period of january 2001 to March 2006, at the Heart Institute University of Sao Paulo Medical Center were examined 448 patients underwent isolated aortic valve replacement (GI group) and 167 patients underwent combined aortic valve replacement and coronary artery bypass grafting (GII group). Preoperative data analised were: sex, age, body mass index, history of stroke, diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, rheumatic fever, hypertension, endocarditis, myocardial infarction, smoking, chronic atrial fibrillation. Left ventricular ejection fraction, concomitant critical atherosclerotic coronary artery disease, previous surgical aortic valvuloplasty, congestive heart failure functional class, serum creatinine and cholesterol level, aortic valve prosthesis size, concomitant complete or incomplete coronary artery bypass grafting and number of bypass grafts, cardiopulmonary bypass and aortic cross clamping time. Univariate statistical analysis (Chi-square and Student\'s t test) and multivariate (logistic regression) were used to evaluate the influence of critical atherosclerotic coronary artery disease in hospital mortality of two groups. GI group (isolated aortic valve replacement) hospital mortality was 14.3% (64 deaths), and 14.5% (58 deaths) in patients without associated critical atherosclerotic coronary artery disease (GIB group) and 12.8% (6 deaths) in patients with that association (GIA group). GII group (combined aortic valve replacement and coronary artery bypass grafting) hospital mortality was 17.6% (29 deaths), and 16.1% (20 deaths) in patients underwent combined aortic valve replacement and complete coronary artery bypass grafting (GIIA group) and 20.9% (9 deaths) in patients with combined incomplete coronary artery bypass grafting (GIIB group). In patients underwent isolated aortic valve replacement, associated critical atherosclerotic coronary artery disease, of at least two arteries, influenced hospital mortality (p = 0016). In patients underwent combined aortic valve replacement and coronary artery bypass grafting, the number of coronary arteries with critical atherosclerotic disease and coronary artery bypass grafting extension didnt influenced hospital mortality (p> 0.05), but more than three coronary distal anastomoses influenced the hospital mortality (p = 0.03).

Introdução: O papel do sistema nervoso simpático (SNS) na remodelação ventricular esquerda na insuficiência aórtica crônica (IAo) é pouco conhecido. O aumento da atividade do SNS tem associação com remodelamento ventricular e mau prognóstico na insuficiência cardíaca (IC) não valvar, fazendo do seu bloqueio farmacológico importante conduta terapêutica. A despeito de similaridades na evolução clínica da IAo com IC não valvar, não há estudos com mensuração direta da atividade do SNS em IAo. Objetivo: Quantificar a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) em pacientes com IAo importante em três situações clínicas, representativas da história natural dessa doença. Métodos: Trata-se de estudo transversal, unicêntrico, incluindo 30 pacientes com IAo importante que foram alocados em três grupos: (I) assintomáticos (n = 10, 70% homens, 37,4 ± 13,6 anos), (II) sintomáticos em pré-operatório de troca de valva aórtica (TVA) (n = 10, 70% homens, 42,2 ± 12,1 anos) e (III) - pós-operatório de TVA (n = 10, 80% homens, 41,2 ± 15,4 anos). Grupo controle formado por voluntários saudáveis sem doença cardíaca estrutural (n = 10) correspondentes para idade, sexo e IMC também foram avaliados. Variáveis clínicas, ecocardiográficas e BNP (peptídeo natriurético atrial) foram analisadas nos grupos. Apenas a pressão arterial sistólica era significativamente menor no grupo III. A ANSM foi mensurada utilizando a técnica padrão de microneurografia muscular (MM). A variável desfecho foi a Resumo média do número de espículas obtidas num registro contínuo de 10 minutos de MM. Resultados: Os grupos IAo não diferiram em relação às características demográficas, antropométricas e ecocardiográficas, assim como etiologia e BNP. A média de espículas obtidas pela MM, representativa da ANSM, nos grupos I, II, III e controle foi, respectivamente, 25,5 ± 4,1, 25,1 ± 3,6, 28,6 ± 6,5 e 15,6 ± 1,5 (p=0,001). Houve apenas diferença estatística entre os grupos IAo e o grupo controle. Conclusão: Houve aumento significativo da ANSM em pacientes com IAo importante associado ao remodelamento ventricular esquerdo em relação a indivíduos sem doença cardíaca estrutural. A ANSM foi similar em pacientes com IAo importante assintomáticos, sintomáticos e em pós-operatório de TVA. A participação da ação do SNS na IAo deve estar associada ao remodelamento ventricular, mas sem correlação com mudanças clínicas / Introduction: The role of sympathetic nervous system (SNS) in the left ventricle remodeling of severe aortic regurgitation (AR) remains poorly understood. The increase in SNS activity is associated with ventricular remodeling and poor prognosis in non-valvular heart failure (HF), making its pharmacological blockade an important therapeutic approach. Despite similarities in the clinical evolution of AR with non-valvular HF, there are no studies with direct measurement of SNS activity in AR. Aims: The present study aimed to quantify muscular sympathetic nervous activity (MSNA) in patients with severe AR in three clinical situations: asymptomatic, symptomatic before aortic valve replacement (AVR), and patients submitted to AVR. Methods: Thirty patients with severe AR were allocated to three groups: (I) asymptomatic patients (n=10, 70% men, age: 37.4 ± 13.6), (II) symptomatic patients before AVR (n=10, 70% men, age: 42.2 ± 12.1), and (III) patients submitted to AVR (n=10, 80% men, age: 41.2 ± 15.4). Healthy volunteers (n = 10) matched for age, sex, and BMI were also assessed. The AR groups did not differ in relation to etiology, demographic, anthropometric or echocardiographic data. Only systolic blood pressure was significantly lower in group III. MSNA was recorded using microneurography, with a spike per minute result. Results: The means of 10-minute recordings in groups I, II, III and control were 23.2 ± 6.4, 25.5 ± 4.1, 25.1 ± 3.6 and 15.6 ± 1.5, respectively (p=0.001). Only the AR and control groups differed from each other. Conclusions: AR is associated with relatively higher SNS activity, which is similar across different stages of the disease (asymptomatic, symptomatic and postoperative). The role of the SNS in AR must be associated with ventricular remodeling, but without correlation with clinical change

INTRODUÇÃO: Avaliação da função diastólica de pacientes portadores de estenose ou insuficiência aórtica submetidos à troca valvar. OBJETIVOS: Avaliação da função diastólica através da análise do NTpró-BNP como método não invasivo para caracterização da insuficiência cardíaca diastólica, comparando com os dados ecocardiográficos através do Doppler Pulsado em Fluxo Mitral, Doppler Pulsado em Veias Pulmonares e Doppler Tecidual em portadores de IAO e EAO. MÉTODOS: Foram avaliados 63 pacientes, 32 pacientes com IAO (25 pacientes do sexo masculino e 7 do sexo feminino), 31 pacientes com EAO (11 pacientes do sexo masculino e 20 pacientes do sexo feminino). As variáveis foram comparadas na média entre os pacientes portador de IAO e EAO no pré e pós-operatório. RESULTADOS: A idade dos pacientes variou de 21 a 81 com média de 55 anos. Observa-se diferença quanto à média de idades entre as diferentes patologias (t-Student p< 0,0001). Os pacientes com IAO apresentam uma média de idade igual a 45,7±14,3 com variação entre 21 e 79 anos e os pacientes com EAO apresentam uma média de idade igual a 61,5±14,7 com variação entre 21 e 81 anos. Na IAO em relação à disfunção diastólica tivemos os seguintes dados com significância estatística do pré para o pós-operatório (6 meses): TRIV (p=0,0011), diferença entre Tempo de onda A mitral e onda A pulmonar (p=0,0097), Vol. Sistólico de AE (p=0,0019), Vol Sistólico de AE Indexado (0,0011), Vol. Diastólico de AE (p=0,0110), DDVE (p<0,0001), DSVE (p<0,0001), VSF (p<0,0001), VDF (p<0,0001), Massa Indexada de VE (p<0,0001) e Relação Volume/Massa do VE (p<0,0001). Na EAO em relação à disfunção diastólica tivemos os seguintes dados com significância estatística do pré para o pós-operatório (6 meses): E/E (p=0,0379), TRIV (p=0,0072), diferença entre o tempo de onda A mitral e tempo de onda A pulmonar (p=0,0176), Vol sistólico de AE(p=0,0242), Vol. Sistólico de AE indexado (p=0,0237), FEdeAE (p=0,0339), DDVE (p=0,0002), DSVE (p=0,0085), VDF (p=0,0194), Massa Indexada de VE (p<0,0001) e Relação Volume/Massa de VE(p<0,0001). O NTpró-BNP se correlacionou positivamente com os diversos graus de disfunção diastólica tanto no pré como pós-operatório CONCLUSÃO: Foram verificados no estudo da função diastólica variação com significância estatística tanto na IAO como na EAO na comparação do pré e o pós-operatório. Da mesma forma notamos variação do NT-proBNP com correlação com as variáveis ecocardiográficas que caracterizam a disfunção diastólica. / INTRODUCTION: Assessment of diastolic function in patients with aortic stenosis or aortic regurgitation waiting for aortic valve replacement. OBJECTIVE: Assesment of diastolic function with Doppler methods:Doppler signals from transvalvar mitral inflow, tissue Doppler imaging (TDI) and Doppler in pulmonary veins(DPV) correlating with serum brain peptide natriuretic (NTproNP) before and 6 months after aortic valve replacement (AVR). METHODS: We have analyzed 63 patients, 32 with AR (25 males and 7 females), 31 AS (11 males and 20 females).The indices were compared with AS and AR before and after AVR. RESULTS: The ages of patients ranged from 21 to 81 mean age was 55 years old.We have seen difference between mean age of AS and AR (t-Student-p<0.0001). Patients with AR have had mean age 45.67 plus/minus 14.28, range 21 to 79 years old and patients with AS have had mean age 61.50 plus/minus 14.72, range 21 to 81 years old. The patients who had AR the indices showed differences: Isovolumetric Relaxation Time IRT(p=0.0011), Diference between the pulmonary A wave duration and mitral A duration (p=0.0097), Left Atrial Systolic Volume (p=0.0019), Left Atrial Systolic Volume Index(p=0.0011), Left Atrial Diastolic Volume (p=0.0110), Left Ventricular Diastolic Diameter (p<0.0001), Left Ventricular Systolic Diameter (p<0.0001), End Systolic Volume (p<0.0001), End Diastolic Volume (p<0.0001), Left Ventricular Mass Index (p<0.0001) and Left Ventricular Volume and Left Ventricular Mass Index ratio (p<0.0001). Analyzing patients with AS the indices who showed differences: (The ratio of mitral velocity to early diastolic velocity of the mitral annulus) E/E (p=0.0379)(Isovolumetric Relaxation Time)(p=0.0072) IRT, Diference between the pulmonary A wave duration and mitral A duration (p=0.0176), Left Atrial Sistolic Volume (p=0.0242), Left Atrial Systolic Volume Index (p=0.0237), Left Atrial Ejection Fraction (p=0.0339) Left Ventricular Diastolic Diameter (p=0.0002), Left Ventricular Systolic Diameter (p=0.0085), End Diastolic Volume (LVEDV) (p=0.0194), Left ventricular Mass Index(p<0.0001), Left Ventricular Volume and Mass Index Ratio (p<0.0001). CONCLUSIONS: As we studied diastolic function we have verified significant statistic variation in aortic regurgitation and aortic stenosis comparing before and after aortic valve replacement. Likewise we have seen there is correlation between NTproBNP and echocardiographic variables that show diastolic dysfunction.

Introduction and Objectives Calcific aortic valve disease (CAVD) is the most common valvular disease, accounting for 50% of all valve disorders and is the third most common cardiovascular disease following coronary disease and hypertension.[1,2] Currently, there is no pharmacological agent capable of reversing or slowing down the progression of CAVD and treatment of severe cases consists of surgical repair or valve replacement[2]. Hence, there is a crucial need for earlier detection using predictive biomarkers that will allow for preventative intervention as opposed to post-symptomatic disease treatment or management. Namely, one target of particular interest is the expression of matrix metalloproteinases (MMPs) (specifically MMP-1, -2, and -9) which are upregulated in CAVD prior to calcification events and have been previously shown to serve as an attractive molecular imaging target.1–3 The primary objective of this study is to assess the feasibility of detecting biomarkers of CAVD by various in vivo imaging modalities, such as PET and echocardiography. In addition, this study assesses disease progression in various mouse strains to qualify an appropriate CAVD animal model. Methods In vivo and ex vivo imaging of C57Bl/6 and ApoE-/- (n = 8 per strain cohort) mouse models are used to link unique features of matrix remodelling with CAVD progression. At baseline and longitudinal follow-up (4, 8, and 12 months), in vivo hemodynamic impairment is assessed through echocardiography, and calcification and MMP activity are measured using PET with a series of radiotracers: [18F]NaF for calcification, [18F]BR351 for the molecular targets of MMP-2 and -9, and [18F]FMBP with molecular target specificity for MMP-13. Following imaging, aortic valve (AV) tissue is harvested, sectioned, and analyzed for calcification, inflammatory markers, collagen types, and MMP activity in AV leaflets. Tracer autoradiography, immunofluorescence, and in situ zymography are used to confirm in vivo imaging results with improved resolution and quantification in valves. Histological sample preparation, experimentation, and analyses are then repeated in human AV tissue samples for relative comparison of biomarker expression in animal models. Results Echocardiography suggests positive signs of disease progression in experimental animal models. In comparison to WT, ApoE-/- mice show: increased peak velocity (p<0.0001), decreased aortic valve area (p<0.001), and irregular valve dynamics. [18F]NaF PET imaging shows expected bone uptake and low calcium-burden in young and WT animals. [18F]FMBP shows increased uptake in the valve area of diseased models at later timepoints, 1.530 compared to <0.001 %ID/g (p<0.005), in disease vs control animals respectively. Furthermore, confirmation of sought-after biomarkers has also been assessed by analysis of various histological sample preparations including the presence of leaflet calcification, upregulation of MMP-2, -9, and -13, matrix remodelling, lipids, inflammatory markers, and activated MMP expression. Conclusion Findings from this study suggest that molecular imaging techniques using target-specific radiotracers, as well as echocardiography for assessment of hemodynamic impairment, are feasible solutions in predicting disease onset in CAVD specific animal models.