Naturreservat är en svensk skyddsform med syfte att bevara värdefull natur och sällsynta arter, upprätthålla biologisk mångfald och erbjuda rekreation för människor. Den pågående urbaniseringen genom förtätning och expansion leder till att mängden besökare i stadsnära naturreservat ökar, vilket medför att dess naturmiljö utsätts för ett ökat slitage, som i sin tur riskerar att hota syftet med skyddsformen. Ett stadsnära naturreservat som påverkas av urbanisering är Nackareservatet i Stockholms län.  Studiens syfte är att undersöka hur naturmiljön i stadsnära naturreservat påverkas av urbanisering samt hur dithörande negativa ekologiska effekter kan motverkas. Studien följer en kvalitativ explorativ design och datainsamlingen genomförs genom en litteraturstudie och en intervjustudie. Studien visar att urbanisering ökar belastningen på naturmiljön i stadsnära naturreservat, såsom Nackareservatet, genom att mängden besökare ökar. Detta leder till att mark och flora påverkas, vilket försämrar livsmiljöer för djur, växter och mikroflora. Dessutom syns beteendeförändringar och ökade stressnivåer hos djur. Interaktionen mellan människor och djur kan däremot förbättra rekreationsupplevelser och gynna vissa djurarter, men sammantaget kan det konstateras att urbanisering resulterar i minskad biodiversitet. Urbanisering genom exploatering i närheten av reservatet kan även påverka dess inre naturmiljö. I Nackareservatet syns detta genom försämrade ekologiska spridningssamband och livsutrymmen för djur, och det kan ha bidragit till torrare våtmarker.  För att ett stadsnära naturreservat som Nackareservatet ska kunna hantera de konsekvenser som följer av en fortsatt urbanisering krävs förbättring av informationsskyltar med föreskrifter, bättre markering av stigar, noggrannare uppföljning av effekterna från närliggande exploatering samt större hänsyn till de ekologiska spridningssambanden. Ett starkare juridiskt skydd kan behöva införas som avser att bevara reservatet och förhindra oönskad exploatering i närheten. Om vattennivåerna i reservatet ökar till följd av ökade regnmängder orsakade av klimatförändringar och ökad avrinning från exploaterade närområden, kan utredning behöva göras för hur detta ska hanteras. Huruvida dessa metoder är tillräckliga för att hantera konsekvenser som följer av en fortsatt urbanisering går att ifrågasätta. Därmed krävs fler studier som undersöker hur stadsnära naturreservat påverkas av urbanisering och hur dess negativa effekter kan motverkas. / Nature reserves are a Swedish form of protection aimed at preserving valuable nature and rare species, maintaining biological diversity, and providing recreation and nature experiences for people. The ongoing urbanization through densification and expansion increases visitors to urban-adjacent nature reserves, resulting in increased wear on their natural environment, which risks threatening the purpose of the protection. An urban-adjacent nature reserve affected by urbanization is Nackareservatet in Stockholm County.  The purpose of the study is to examine how the natural environment in urban adjacent nature reserves is affected by urbanization, as well as how associated negative ecological effects can be mitigated. The study follows a qualitative exploratory design, and data collection is conducted through a literature review and an interview study.   The study demonstrates that urbanization increases pressure on urban-adjacent nature reserves, such as Nackareservatet, due to a rise in visitor numbers. This impacts soil and flora, which deteriorates habitats for animals, plants, and microflora. Additionally, animals exhibit behavioral changes and increased stress levels. Interaction between humans and animals can, however, enhance recreational experiences and benefit certain animal species, but overall, urbanization results in reduced biodiversity. Urbanization through exploration near the nature reserve can also affect its internal natural environment. In Nackareservatet, this is seen through degraded ecological dispersal links and habitats for animals, and it may have contributed to drier wetlands.  To enable an urban-adjacent nature reserve like Nackareservatet to manage urbanization, improvements are required in informational signs with regulations, better trail markings, enhanced monitoring of the effects of nearby development, and greater consideration should be given to ecological dispersal links. Stronger legal protection may be necessary to preserve the reserve and prevent unwanted exploitation in the vicinity. If water levels in the reserve increase due to higher rainfall and increased runoff from exploited nearby areas, an investigation may be needed on how to manage this. Whether these methods are sufficient to manage the consequences of continued urbanization is questionable. Therefore, more studies are needed to investigate how urban-adjacent nature reserves are affected by urbanization and how its negative effects can be mitigated.

With the transport sector being one of the major contributors to global CO2 emissions and a projected growth of emissions by another 16 percent until 2050, the need for new innovative and sustainable solutions for the transport industry arises. These endeavours are what emerging start-up enterprises want to deliver with their novel Transport as a Service business model. As part of their growth strategy, they want to conquer international markets and establish their operations abroad, which is why this thesis develops a strategic framework for the expansion into new foreign markets. For better applicability and generalisability of the results, the framework was additionally tested and refined in the context of an expansion to the German market, using an action research design. Three key stages were identified for Transport as a Service start-ups to expand their operations to attractive foreign markets, namely the market attractiveness assessment, the selection of a suitable market entry mode and finally the initiation of key workstreams to achieve operational readiness abroad. The first stage proposes to expand to markets with a high business proximity, using a ’lightweight funnel approach’, which represents a compromise between resource-intensive market evaluation and reduction of time-to-market through a dynamic learning-by-doing process. Subsequently, it has become apparent that a high-control market entry mode in the form of a wholly owned subsidiary would be the most appropriate for Transport as a Service start-ups to enter foreign markets. Thereby, the scarcity of potential venture partners and acquisition targets can be compensated as well as the risk of technological spill-over mitigated. Finally, during the initialisation of key workstreams in the last stage, five conclusions were drawn from the research. More specifically, the need for acknowledgement of time uncertainties and criticalities in the process, the importance of the company’s operational partner network, a strategic discussion about acquisition of country-specific knowledge, an early business model review as well as the significance of defining clear tasks and responsibilities connected to the installation of a central expansion team with necessary project management authorities emerged. / Transportsektorn bidrar kraftigt till de globala koldioxidutsläppen och utsläppen förväntas öka ytterligare 16 procent tills 2050. I takt med de stigande koldioxidutsläppen har behovet av nya innovativa och hållbara lösningar ökat. Start-ups inom transportsektorn har utvecklat en ny affärsmodell, ”Transport as a Service”-modellen, med syfte att leverera sådana lösningar. Deras tillväxtstrategi omfattar bland annat internationell expansion och etablering utomlands. Syftet med detta examensarbete är därför att utveckla ett strategiskt ramverk för hur man tar sig in på marknaden i ett nytt land. Ramverket utvecklades via aktionsforskning genom att testa det under en tänkt expansion på den tyska marknaden. I utformningen av ramverket identifierades tre huvud-faser för ”Transport as a Service”-start-ups att expandera verksamheten i nya attraktiva geografiska marknader. Dessa är (1) utvärdering av hur attraktiva marknaden är, (2) val av lämpligt tillvägagångsätt för att ta sig in på marknaden och (3) initiering av de viktigaste aktiviteterna som är nödvändiga för att bli redo för drift utomlands. I den första fasen föreslås att expandera till marknader med närliggande branscher genom att använda en ’lightweight funnel approach’. Den innebär en kompromiss mellan resurskrävande marknadsanalys och minskning av ”time-to-market” genom en dynamisk lära genom att göra-process. Som ett resultat har det framkommit att ett väl kontrollerat inträde på en ny marknad via ett helägt dotterbolag är det mest optimala för Transport as a Service start-ups. Därmed mitigeras både eventuell frånvaro av möjliga samarbetspartners eller uppköpsobjekt och risken för oavsiktligt spridande av egen unik kunskap. Slutligen kunde fem forsknings-slutsatser dras rörande uppstarten av aktiviteterna i den sista fasen. Dessa slutsatser är: att det är nödvändigt att ta hänsyn till tidsmässiga osäkerheter och kritiska delar i processen, vikten av att företaget har ett väl fungerande nätverk av partners, en strategisk utvärdering av anskaffning av land-specifik kunskap, en tidig utvärdering av affärsmodellen, samt vikten av att tydliggöra arbetsuppgifter och åtaganden hos ett centralt expansions-team inklusive nödvändiga mandat för projektledning.

Le récepteur nucléaire Nr5a2 est exprimé dans l’ovaire, plus spécifiquement dans les cellules de granulosa et lutéales. Une déplétion conditionnelle de Nr5a2 dans les cellules de granulosa au stade de follicule primaire par croisement de souris Nr5a2-flox et Amhr2-Cre (Nr5a2f/fAmhr2Cre/+) génère des problèmes au niveau de l’expansion du cumulus, de l’ovulation et de la lutéinisation. Ainsi, nous estimons que Nr5a2 régule les connexions intercellulaires dans le follicule ovarien via la connexine 43 (Cx43), une protéine de jonction impliquée dans l’expansion du cumulus. Le premier objectif de l’étude était de déterminer si l’absence d’expansion du cumulus chez les souris Amhr2Cre-cKO est liée à l’absence de communication intercellulaire adéquate entre les cellules de granulosa et de cumulus dans les follicules préovulatoires. À cette fin, des ovaires de souris immatures Amhr2Cre-cKO et non transgéniques ont été prélevés (n=3) après un traitement de superstimulation utilisant les gonadotropines eCG suivie de hCG afin d’induire l’ovulation. Nous avons ainsi démontré, par RT-PCR, une sous-expression de Cx43 avant et au moment du stimulus ovulatoire (0 h et 2 h) chez le groupe Amhr2Cre-cKO (P<0.01), ce qui pourrait mener à un problème dans l’acquisition de la compétence développementale de l’oocyte. D’un autre côté, au moment de l’ovulation (12 h), l’ARNm de Cx43 est surexprimé dans le groupe Amhr2Cre-cKO, ce qui pourrait prévenir les cellules du cumulus de se détacher l’une de l’autre. Nous avons ainsi conclu que Cx43 est un gène sous le contrôle de Nr5a2 et qu’une régulation erronée de ce gène est une cause possible du problème d’expansion du cumulus chez les souris Amhr2Cre-cKO. Afin d’examiner le rôle de Nr5a2 dans l’ovulation et la lutéinisation à différents stades de la maturation folliculaire, nous suggérons que Nr5a2 module la séquence temporelle des événements menant à l’ovulation. En croisant des souris Nr5a2-flox et Cyp19-Cre (Nr5a2f/fCyp19Cre/+), l’expression de Nr5a2 a été interrompue dans les cellules de granulosa des follicules antraux et préovulatoires. Aucune portée n’a été obtenue de ces souris (n=4) durant un essai d’accouplement de 6 mois. Chez les souris Cyp19Cre-cKO on remarque la présence de structures s’apparentant à des cellules de type lutéales et les femelles âgées d’un an présentent des kystes folliculaires hémorragiques et une hypertrophie de l’épithélium en surface de l’ovaire. Les deux modèles transgéniques démontrent donc une absence de l’expansion du cumulus et de l’ovulation. En conclusion, Nr5a2 semble réguler différemment la folliculogenèse et l’ovulation dans les cellules de granulosa des follicules primaires et antraux. / The nuclear receptor Nr5a2 is expressed in the ovary, exclusively in granulosa and luteal cells. Conditional disruption of Nr5a2 in granulosa cells beginning with primary follicles by means of Nr5a2-floxed and Amhr2-Cre mice (Nr5a2f/fAmhr2Cre/+) results in failure in cumulus expansion, ovulation and luteinization. We hypothesize that Nr5a2 regulates intercellular connections in ovarian follicles through connexin 43 (Cx43), a gap-junctional protein related to cumulus expansion. The first objective of this study was to determine whether the lack of cumulus expansion in Amhr2Cre-cKO mice is related to the absence of normal cell-to-cell communication in cumulus/granulosa cells of preovulatory follicles. To address this, immature ovaries of Amhr2Cre-cKO and non-transgenic littermates mice were collected (n=3) after superstimulation to induce follicle development and ovulation. Using RT-PCR, the Cx43 mRNA levels were shown to be downregulated prior to and at the time of the ovulatory stimulus (0 h and 2 h) in the Amhr2Cre-cKO group (P<0.01), which may lead to the failure in the acquisition of oocyte developmental competence. On the other hand, by the time of ovulation (12 h), mRNA levels of Cx43 are upregulated in Amhr2Cre-cKO group, which may prevent the cumulus cells to detach one from another. We conclude that Cx43 is one of the downstream genes under Nr5a2 control and its dysregulation can be one reason for the defect in cumulus expansion in Amhr2Cre-cKO females. To examine the role of Nr5a2 in ovulation and luteinization in different stages of the follicle maturation, we hypothesized that Nr5a2 modulates the events leading to ovulation in a temporal sequence. By crossing Nr5a2-floxed and Cyp19-Cre mice (Nr5a2f/fCyp19Cre/+), Nr5a2 was disrupted in granulosa cells of antral and preovulatory follicles. No litters were born to Cyp19Cre-cKO females (n=4) during a 6 months breeding trial. Cyp19Cre-cKO enabled the development of a luteal-like structure, and 1-year-old females presented hemorrhagic follicular cysts and hypertrophic ovarian surface epithelium. Both knockout models display lack of cumulus expansion and ovulation. We conclude that Nr5a2 differentially regulates folliculogenesis and ovulation in granulosa cells of small and antral follicles.

Le récepteur nucléaire Nr5a2, également connu sous le nom de liver receptor homolog-1 (Lrh-1), est exprimé au niveau de l’ovaire chez la souris, exclusivement dans les cellules lutéales et de la granulosa. La perturbation de Nr5a2, spécifique aux cellules de la granulosa chez la souris à partir des follicules primaires dans la trajectoire du développement folliculaire a démontré que Nr5a2 est un régulateur clé de l’ovulation et de la fertilité chez la femelle. Notre hypothèse veut que Nr5a2 régule les évènements péri- et post-ovulatoires dans une séquence temporelle lors de la folliculogénèse. Afin d'étudier l’implication de Nr5a2 lors de l’ovulation et de la lutéinisation à différents stades du développement folliculaire, nous avons généré deux modèles de souris knockout spécifiques aux cellules de la granulosa pour Nr5a2: 1) Nr5a2Amhr2-/-, avec une réduction de Nr5a2 à partir des follicules primaires et subséquents; 2) Nr5a2Cyp19-/-, avec une réduction de Nr5a2 débutant au stade antral de développement en progressant. L’absence de Nr5a2 à partir des follicules antraux a résulté en une infertilité chez les femelles Nr5a2Cyp19-/-, de même qu’en des structures non-fonctionnelles similaires aux structures lutéales au niveau des ovaires, en une réduction des niveaux de progestérone synthétisée ainsi qu’en un échec dans le support d’une pseudo-gestation. La synthèse de progestérone a été entravée suite à l’absence de Nr5a2 par l’entremise d’une régulation à la baisse des gènes reliés au transport du cholestérol, Scarb1, StAR et Ldlr, démontré par qPCR. Les complexes cumulus-oocytes des femelles Nr5a2Cyp19-/- immatures super-stimulées ont subi une expansion in vivo, mais l’ovulation a été perturbée, possiblement par une régulation à la baisse du gène du récepteur de la progestérone (Pgr). Un essai d’expansion du cumulus in vitro a démontré une expansion défectueuse du cumulus chez les Nr5a2Amhr2-/-, associée à un dérèglement de la protéine des jonctions communicantes (Gja1; Cx43). Cependant, l’expansion du cumulus chez les Nr5a2Cyp19-/- n’a pas été autant affectée. Des résultats obtenus par qPCR ont démontré une régulation à la baisse dans l’expression des gènes Areg, Ereg, Btc et Tnfaip6 chez les deux modèles de cellules ovariennes knockout à 2h et 4h post hCG. Nous avons observé que 85% des oocytes, chez les deux génotypes mutants, peuvent subir une rupture de la vésicule germinative, confirmant leur capacité de maturation in vivo. La technique d’injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes a prouvé que les oocytes des deux génotypes mutants sont fertilisables et que 70% des embryons résultants ont poursuivi leur développement vers le stade de blastocyste, et ce, indépendamment du génotype. En conclusion, Nr5a2 régule la fertilité chez les femelles tout au long du processus du développement folliculaire. Il a été démontré que Nr5a2 est essentiel à la lutéinisation et que sa perturbation dans les cellules somatiques ovariennes ne compromet pas la capacité des oocytes à être fertilisés. En vue d’ensemble, nous avons fourni une investigation inédite et complète, utilisant de multiples modèles et techniques afin de déterminer les mécanismes par lesquels Nr5a2 régule les importants processus que sont l’expansion du cumulus, l’ovulation ainsi que la formation du corps jaune. / The nuclear receptor Nr5a2, also known as liver receptor homolog-1 (Lrh-1), is expressed in the mouse ovary, exclusively in granulosa and luteal cells. Granulosa-specific disruption of Nr5a2 in mice from primary follicles onward in the follicle development trajectory has shown that Nr5a2 is a key regulator of ovulation and female fertility. We hypothesized that Nr5a2 modulates peri- and post-ovulatory events in a temporal sequence during folliculogenesis. To examine the role of Nr5a2 in ovulation and luteinization at different stages of the follicular development, we generated two Nr5a2 granulosa-specific knockout mice models: 1) Nr5a2Amhr2-/-, with Nr5a2 depletion from primary follicles forward; and 2) Nr5a2Cyp19-/-, with Nr5a2 depletion from the antral stage of development forward. The lack of Nr5a2 beginning in antral follicles resulted in infertility in Nr5a2Cyp19-/- females, with ovaries displaying non-functional luteal-like structures, synthesizing reduced progesterone levels and failing in supporting pseudopregnancy. Progesterone synthesis was affected by the lack of Nr5a2 through the downregulation of the cholesterol transport-related genes, Scarb1, StAR and Ldlr, as shown by qPCR. The cumulus-oocyte complexes of superstimulated Nr5a2Cyp19-/- immature females underwent expansion in vivo, but ovulation was disrupted, likely due to the downregulation of the progesterone receptor (Pgr) gene. An in vitro cumulus expansion assay showed defective cumulus expansion in Nr5a2Amhr2-/- associated with a dysregulation in the gap junction alpha-1 (Gja1; Cx43). In vitro cumulus expansion in Nr5a2Cyp19-/- was less affected than in Nr5a2Amhr2-/- cumulus-oocyte complexes. Data from qPCR showed a downregulation in the gene expression of Areg, Ereg, Btc and Tnfaip6 in both knockout ovarian cells at 2 h and 4 h post hCG. We found that 85% of the oocytes in both mutant genotypes can undergo germinal vesicle breakdown, confirming their capability to mature in vivo. Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) showed the oocytes in both mutant models to be fertilizable and 70% of the resulting embryos proceeded to a blastocyst stage, independent of the genotype. In conclusion, Nr5a2 regulates female fertility along the entire process of the follicular development. Nr5a2 is shown to be essential for luteinization and its disruption in ovarian somatic cells does not compromise oocyte fertilizability. In overview, we provided a novel and comprehensive investigation, using multiple models and techniques to determine the mechanisms by which Nr5a2 regulates the important processes of cumulus expansion, ovulation and formation of the corpus luteum.

L’expansion des cellules souches hématopoïétiques ex vivo représente une option des plus intéressante afin d’améliorer les greffes de moelle osseuse. Le facteur de transcription HOXB4 semble être le candidat ayant le plus de potentiel jusqu’à présent. Cependant, la très courte demi-vie de la protéine représente un obstacle majeur dans l’élaboration de protocoles cliniques. Par contre, la substitution d’un acide aminé (3 mutations individuelles) dans la partie N-terminale de la protéine augmente de près de 3 fois la stabilité intracellulaire de HOXB4. Nous avons comparé l’activité biologique de ces mutants à celle de HOXB4 natif (« wt ») dans des essais in vitro et in vivo. Nous avons démontré que la surexpression de HOXB4 muté par infection des cellules souches hématopoïétiques n’affectait pas leur pouvoir de reconstitution hématopoïétique à long terme dans des souris transplantées. Par ailleurs, nous avons noté que dans les essais de reconstitution hématopoïétique en compétition et en non compétition, les cellules surexprimant les protéines mutées ont une expansion supérieure in vitro et reconstituent le sang et la rate avec une répartition de cellules lymphoïdes et myéloïdes plus près de souris non-transplantées comparativement aux cellules exprimant HOXB4 « wt ». De plus, les cellules surexprimant la protéine HOXB4 mutée apparaissent beaucoup plus rapidement et en plus grande proportion dans le sang comparativement aux cellules surexprimant la forme native. Une des protéines HOXB4 mutées (1426) ne permet pas l’expansion des progéniteurs myéloïdes immatures (CMP) contrairement à la protéine « wt ». Et finalement, par les études de modulation intracellulaire protéique, nous avons démontré que les comportements des protéines HOXB4 « wt » et mutées envers les cellules souches hématopoïétiques et progéniteurs n’étaient pas complètement dus à un effet de concentration protéique. / Ex vivo hematopoietic stem cell expansion represents a most appealing option to improve bone marrow transplantation. Utilization of the unique hematopoietic stem cell (HSC) expansion abilities of the transcription factor HOXB4 for clinical applications is hampered by its short intracellular half-life. To overcome this difficulty, 3 different single amino-acid substitution mutants of HOXB4 with 3-4 fold increased half-life were generated and their biologic activity compared to that of wild type (wt) HOXB4 using in vitro and in vivo assays. We have shown that overexpression of mutated HOXB4 in HSC using an infection strategy did not impair their long term hematopoietic reconstitution potential in transplanted mice. We have found that cells overexpressing mutant HOXB4 had greater expansion in vitro in competitive and non-competitive designs than wt HOXB4. Moreover, in vivo peripheral blood and spleen repopulation had lymphoid and myeloid contributions closer to untransplanted animals with mutant than wt HOXB4. In addition, cells overexpressing mutant HOXB4 protein were detected much more rapidly and in greater proportion in peripheral blood than cells overexpressing the wt form. One of the mutated HOXB4 proteins (1426) did not promote the expansion of common myeloid progenitors in comparison to wt HOXB4. Finally, using intracellular protein modulation studies, we have shown that the effects of mutated and wt HOXB4 proteins in hematopoietic stem and progenitor cells were not completely due to a HOXB4 concentration effect.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue est une thérapie de plus en plus utilisée. Cependant, les traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie intensifs peuvent affecter les cellules souches et diminuer le nombre de ces cellules pouvant être mobilisées à des fins de transplantation. Il serait donc très utile de pouvoir expandre ces cellules souches afin de s’assurer qu’elles soient en quantité suffisante pour procéder à la greffe. Or, il a été démontré que la protéine HOXB4 a la capacité d’expandre les cellules souches hématopoïétiques humaines et murines. Lors d’une greffe autologue, la moelle osseuse est cependant colonisée par des cellules malignes. Notre objectif était donc de s’assurer que la protéine HOXB4 expand les cellules souches hématopoïétiques normales mais n’expand pas les cellules « souches » leucémiques. De plus, comme des expériences précédentes ont démontré que chez des souris transplantées avec des cellules souches surexprimant HOXB4, la reconstitution du système hématopoïétique pouvait favoriser les cellules myéloïdes aux dépends des cellules lymphoïdes, nous avons aussi voulu déterminer l’impact de HOXB4 sur la différenciation des cellules progénitrices lymphoïdes normales. Pour ce faire, nous avons exposé des cellules humaines et murines à la protéine HOXB4 afin de comparer la prolifération des cellules B malignes à celle des cellules B normales. De plus, nous avons évalué l’impact de HOXB4 sur les cellules B à leurs différents stades de différenciation. Nos résultats démontrent que HOXB4 ne favorise pas l’expansion des cellules leucémiques. De plus, nous avons observé que les cellules lymphoïdes surexprimant la protéine HOXB4 ont un ralentissement dans leur processus de différenciation. Aussi, la surexpression de HOXB4 entraîne une diminution de la fréquence et du nombre de progéniteurs lymphoïdes normaux. Ces résultats démontrent donc que la protéine HOXB4 ne produit pas d’expansion des cellules malignes. De plus, elle confère un désavantage prolifératif aux cellules lymphoïdes. / Transplantation of autologous hematopoietic stem cell is increasingly used. However, intensive chemotherapy or radiation therapy protocols can affect stem cells and decrease the number of these cells that can be mobilized for stem cell transplantation. There is therefore a need to create protocols for the expansion of these stem cells to increase their numbers sufficiently to proceed to transplantation. It has been demonstrated that the protein HOXB4 has the ability to expand human and murine hematopoietic stem cells. In the context of autologous transplantation, the bone marrow is often colonized by malignant cells. Our objective was to ensure that the protein HOXB4 expands normal hematopoietic stem cells but not leukemia "stem" cells. In addition, since previous experiments have shown that in mice transplanted with stem cells overexpressing HOXB4, hematopoietic reconstitution could favour myeloid cells over lymphoid cells, we determined the impact of HOXB4 on the differentiation of normal lymphoid progenitor cells. Toward this goal, we have exposed human and mouse leukemia cells to HOXB4 and compared the proliferation of malignant versus normal B cells. In addition, we have evaluated the impact of HOXB4 on the different stages of B cell differentiation. Our results show that HOXB4 does not favour leukemia cell expansion. In addition, we observed that lymphoid cells overexpressing HOXB4 are slowed in their differentiation process. Also, HOXB4 overexpression decreases the frequency and number of normal lymphoid progenitors. These results demonstrate that HOXB4 protein does not lead to malignant stem cell expansion. In addition, the HOXB4 protein confers a proliferative disadvantage to lymphoid cells.

Résumé Ce mémoire traite des enjeux multiculturels du tournant du vingtième siècle en Amérique du Nord, des problématiques de la communauté de face-à-face ainsi que de la non-conventionalité des protagonistes féminins présents dans The Diviners (1974) de Margaret Laurence et O Pioneers! (1913) de Willa Cather. Cette étude a pour objectif de faire des liens entre ces deux œuvres qui ont été écrites par des auteures féminines, qui mettent en scène des femmes fortes et émancipées dans des petites communautés multiculturelles de l’Ouest. Cette étude traitera également des différences entre les deux romans, soit l’époque et le contexte. Cette étude s’intéressera, en premier lieu, aux différents enjeux de la multiculturalité et analysera les deux romans à la lumière de concepts tels le Melting pot, l’assimilation et l’interculturalité. Cette étude s’intéressera ensuite aux problématiques de la communauté de face-à-face. Elle aura pour objectif de déconstruire l’idéal type de la communauté de face-à-face et de démontrer comment frictions et rejets font partie du quotidien des personnages des deux romans. En dernier lieu, cette étude s’intéressera à la non-conventionalité des personnages féminins principaux. En effet, chacune à leur manière, les protagonistes fracassent les stéréotypes féminins de leur milieu et de leur époque afin de s’émanciper. / Abstract This thesis studies the multicultural stakes at the turn of the twentieth century in North America, the problems occuring in face-to-face communities and the unconventional traits of the feminin protagonists in The Diviners (1974) by Margaret Laurence and O Pioneers! (1913) by Willa Cather. This study aims at highlighting the similarities between the two novels which were written by women writers and narrate the stories of strong and independant women who are living in multicultural communities of the West. This study will also highlight the differences between the period and context in which each novel takes place. Firstly, this thesis will study several problems regarding multiculturality and will analyse the two novels with the help of such concepts as Melting Pot, assimilation and interculturalism. Secondly, this thesis will study several problems regarding face-to-face community. This section, in an attempt to deconstruct the ideal of the face-to-face community, will show how frictions and rejections are part of the daily life of the novels’s characters. Lastly, this thesis will study the nonconformism of the two feminine protagonists and will show that in their own way, they deconstruct the feminine stereotypes of their environement and period in order to become emancipated.

Le récepteur nucléaire Nr5a2 est exprimé dans l’ovaire, plus spécifiquement dans les cellules de granulosa et lutéales. Une déplétion conditionnelle de Nr5a2 dans les cellules de granulosa au stade de follicule primaire par croisement de souris Nr5a2-flox et Amhr2-Cre (Nr5a2f/fAmhr2Cre/+) génère des problèmes au niveau de l’expansion du cumulus, de l’ovulation et de la lutéinisation. Ainsi, nous estimons que Nr5a2 régule les connexions intercellulaires dans le follicule ovarien via la connexine 43 (Cx43), une protéine de jonction impliquée dans l’expansion du cumulus. Le premier objectif de l’étude était de déterminer si l’absence d’expansion du cumulus chez les souris Amhr2Cre-cKO est liée à l’absence de communication intercellulaire adéquate entre les cellules de granulosa et de cumulus dans les follicules préovulatoires. À cette fin, des ovaires de souris immatures Amhr2Cre-cKO et non transgéniques ont été prélevés (n=3) après un traitement de superstimulation utilisant les gonadotropines eCG suivie de hCG afin d’induire l’ovulation. Nous avons ainsi démontré, par RT-PCR, une sous-expression de Cx43 avant et au moment du stimulus ovulatoire (0 h et 2 h) chez le groupe Amhr2Cre-cKO (P<0.01), ce qui pourrait mener à un problème dans l’acquisition de la compétence développementale de l’oocyte. D’un autre côté, au moment de l’ovulation (12 h), l’ARNm de Cx43 est surexprimé dans le groupe Amhr2Cre-cKO, ce qui pourrait prévenir les cellules du cumulus de se détacher l’une de l’autre. Nous avons ainsi conclu que Cx43 est un gène sous le contrôle de Nr5a2 et qu’une régulation erronée de ce gène est une cause possible du problème d’expansion du cumulus chez les souris Amhr2Cre-cKO. Afin d’examiner le rôle de Nr5a2 dans l’ovulation et la lutéinisation à différents stades de la maturation folliculaire, nous suggérons que Nr5a2 module la séquence temporelle des événements menant à l’ovulation. En croisant des souris Nr5a2-flox et Cyp19-Cre (Nr5a2f/fCyp19Cre/+), l’expression de Nr5a2 a été interrompue dans les cellules de granulosa des follicules antraux et préovulatoires. Aucune portée n’a été obtenue de ces souris (n=4) durant un essai d’accouplement de 6 mois. Chez les souris Cyp19Cre-cKO on remarque la présence de structures s’apparentant à des cellules de type lutéales et les femelles âgées d’un an présentent des kystes folliculaires hémorragiques et une hypertrophie de l’épithélium en surface de l’ovaire. Les deux modèles transgéniques démontrent donc une absence de l’expansion du cumulus et de l’ovulation. En conclusion, Nr5a2 semble réguler différemment la folliculogenèse et l’ovulation dans les cellules de granulosa des follicules primaires et antraux. / The nuclear receptor Nr5a2 is expressed in the ovary, exclusively in granulosa and luteal cells. Conditional disruption of Nr5a2 in granulosa cells beginning with primary follicles by means of Nr5a2-floxed and Amhr2-Cre mice (Nr5a2f/fAmhr2Cre/+) results in failure in cumulus expansion, ovulation and luteinization. We hypothesize that Nr5a2 regulates intercellular connections in ovarian follicles through connexin 43 (Cx43), a gap-junctional protein related to cumulus expansion. The first objective of this study was to determine whether the lack of cumulus expansion in Amhr2Cre-cKO mice is related to the absence of normal cell-to-cell communication in cumulus/granulosa cells of preovulatory follicles. To address this, immature ovaries of Amhr2Cre-cKO and non-transgenic littermates mice were collected (n=3) after superstimulation to induce follicle development and ovulation. Using RT-PCR, the Cx43 mRNA levels were shown to be downregulated prior to and at the time of the ovulatory stimulus (0 h and 2 h) in the Amhr2Cre-cKO group (P<0.01), which may lead to the failure in the acquisition of oocyte developmental competence. On the other hand, by the time of ovulation (12 h), mRNA levels of Cx43 are upregulated in Amhr2Cre-cKO group, which may prevent the cumulus cells to detach one from another. We conclude that Cx43 is one of the downstream genes under Nr5a2 control and its dysregulation can be one reason for the defect in cumulus expansion in Amhr2Cre-cKO females. To examine the role of Nr5a2 in ovulation and luteinization in different stages of the follicle maturation, we hypothesized that Nr5a2 modulates the events leading to ovulation in a temporal sequence. By crossing Nr5a2-floxed and Cyp19-Cre mice (Nr5a2f/fCyp19Cre/+), Nr5a2 was disrupted in granulosa cells of antral and preovulatory follicles. No litters were born to Cyp19Cre-cKO females (n=4) during a 6 months breeding trial. Cyp19Cre-cKO enabled the development of a luteal-like structure, and 1-year-old females presented hemorrhagic follicular cysts and hypertrophic ovarian surface epithelium. Both knockout models display lack of cumulus expansion and ovulation. We conclude that Nr5a2 differentially regulates folliculogenesis and ovulation in granulosa cells of small and antral follicles.

Introduction: L’expansion palatine du maxillaire a beaucoup d’effets positifs sur la respiration et la qualité du sommeil, mais peu d'études ont examiné ces données sur des adultes ayant dépassé l’âge permettant de bénéficier d'une expansion palatine conventionnelle. Le but de cette recherche est d’évaluer la stabilité de l’EPRAC (expansion palatine rapide assistée chirurgicalement) et son effet sur les troubles respiratoires après l’ablation des appareils orthodontiques. Méthodes: Neuf patients (Âge moyen 21, entre 16-39 ans) nécessitant une EPRAC ont passé des nuits dans un laboratoire de sommeil, et ce avant l’EPRAC, après l’EPRAC, et après l’ablation des appareils fixes. Les radiographies céphalométriques postéroantérieures ainsi que les modèles d’étude ont été pris pendant ces trois périodes de temps. Résultats: L’analyse des modèles d’étude a démontré une récidive significative au niveau des distances inter-molaires et inter-canines au niveau du maxillaire seulement. Les analyses céphalométriques ont démontré une récidive au niveau de la largeur maxillaire. Aucun changement important n'a été observé dans les stades de sommeil, mais une réduction importante dans l’index de ronflement a été notée. De plus, il y avait moins de changements entre les stades de sommeil. Conclusions: La récidive squelettique est minime et cliniquement non significative. Par contre, les changements dans les distances intermolaires et intercanines sont cliniquement importants. Il semble également qu'une EPRAC ait un effet positif sur la qualité de sommeil par la réduction de l’indice de ronflement ainsi que sur la diminution des changements entre les stades de sommeil. / Introduction: Orthopedic expansion appears to have several positive effects on respiration as well as sleep quality, but a lack of studies examine these findings using SARPE on skeletally mature individuals. The aim of this study was to evaluate post-SARPE stability as well as its effect on sleep disordered breathing after completing full fixed orthodontics. Methods: 9 patients (average age 21, range 16-39) requiring SARPE underwent polysomnographic testing in sleep laboratory before SARPE (T0), after SARPE (T1), and after removal of full fixed appliances (T2). Study models and anteroposterior cephalometric radiographs were also taken at the 3 time points. Results: Study model analysis showed significant relapse for intermolar and intercanine widths. Anteroposterior cephalometric results were significant only for effective maxillary width. There were no significant changes in any sleep stages, however a dramatic reduction in snoring as well as fewer stage shifts were observed. Conclusions: Although statistically significant relapse was observed on study models and anteroposterior cephalometric radiographs, the dental relapse appears to be more clinically significant than the skeletal relapse. SARPE appears to have a positive effect on sleep quality by reducing the snoring index as well as reducing transitions between sleep stages.

Introduction : Cette étude vise à évaluer la stabilité de la chirurgie LeFort I multisegmentaire à moyen (fin du traitement orthodontique) et à long termes dans les trois plans de l'espace (transversal, antéro-postérieur et vertical). Matériel et méthodes : L'échantillon étudié est composé de 31 patients traités en clinique privée, ayant eu une chirurgie LeFort I multisegmentaire en deux, trois ou quatre morceaux, et ayant terminé leur traitement orthodontique. Parmi eux, 17 patients ayant terminé leur traitement orthodontique depuis plus de deux ans (moyenne de trois ans post-traitement) ont permis d'évaluer la stabilité de la procédure chirurgicale à long terme. La collecte des données a été réalisée sur des modèles et des radiographies céphalométriques latérales pris à des temps précis tout au long du traitement orthodontique, ainsi que pendant la période de contention. Concernant l'analyse statistique, des T-tests et des corrélations de Pearson ont été utilisés. Le test de Bland-Altman et le coefficient de corrélation intra-classe ont permis d'analyser les fiabilités intra-examinateur et inter-examinateurs. Résultats : Une récidive transverse significative, mais très faible cliniquement, est constatée aux niveaux prémolaires et molaires entre la chirurgie et la fin du traitement orthodontique. Elle est corrélée avec l’expansion totale réalisée. Cette récidive transverse est non significative suite au traitement orthodontique. Aucune corrélation statistiquement significative n'est mise en évidence entre le nombre de segments et la récidive transverse postchirurgicale. Une variation de certaines mesures antéro-postérieures et verticales statistiquement significative, mais faible cliniquement, est notée entre la chirurgie et la fin du traitement orthodontique (avancement et impaction postérieure). Pour les mesures antéro-postérieures et verticales, aucun changement n'est statistiquement significatif suite au traitement orthodontique. Conclusion : Pour l'échantillon étudié, la stabilité de l'ostéotomie de type LeFort I multisegmentaire est très bonne, dans les trois plans de l'espace étudiés. / Introduction : The aim of this study was to evaluate the medium and long term stability of segmented LeFort I surgery in all three planes of space (transverse, sagittal and vertical). Materials and methods : The sample consisted of 31 private practice patients that received a two, three, or four-piece segmented LeFort I surgery and who had finished their orthodontic treatment. Study models and cephalometric radiographs were analyzed before treatment, before surgery, after surgery, and at the end of the orthodontic treatment for the 31 patients as well as a minumum two years into retention for 17 patients (mean of 3 years post-treatment). T-tests and Pearson correlation tests were used. Intra and inter-examiner reliability were verified with Bland Altman and intraclass coefficient tests. Results : A statistically significant transverse relapse was seen at the premolars and molars between surgery and the end of orthodontic treatment, that has little clinical significance. The relapse is correlated with the effective expansion. There was no significant relapse after orthodontic treatment was completed. There was no correlation between the amount of relapse observed and the amount of segments. Statistically significant changes were measured in the post surgical phase for maxillary advancement and impaction cases, but were shown to be of limited clinical significance. After removal of fixed appliances, no significant changes were noted. Conclusion : Multisegmented Lefort I surgery appears to have good stability in all three planes of space in the studied sample.