Pour la plupart des gens, la lecture est une activité automatique, inhérente à leur vie quotidienne et ne demandant que peu d’effort. Chez les individus souffrant d’épilepsie réflexe à la lecture, le simple fait de lire déclenche des crises épileptiques et les personnes doivent alors renoncer à la lecture. Les facteurs responsables du déclenchement de l’activité épileptique dans l’épilepsie réflexe à la lecture demeurent encore mal définis. Certains auteurs suggèrent que le nombre ainsi que la localisation des pointes épileptiques seraient en lien avec la voie de lecture impliquée. Des études en imagerie cérébrale, menées auprès de populations sans trouble neurologique, ont dévoilé que la lecture active un réseau étendu incluant les cortex frontaux, temporo-pariétaux et occipito-temporaux bilatéralement avec des différences dans les patrons d’activation pour les voies de lecture lexicale et phonologique. La majorité des études ont eu recours à des tâches de lecture silencieuse qui ne permettent pas d'évaluer la performance des participants. Dans la première étude de cette thèse, qui porte sur une étude de cas d'un patient avec épilepsie réflexe à la lecture, nous avons déterminé les tâches langagières et les caractéristiques des stimuli qui influencent l'activité épileptique. Les résultats ont confirmé que la lecture était la principale tâche responsable du déclenchement de l’activité épileptique chez ce patient. En particulier, la fréquence des pointes épileptiques était significativement plus élevée lorsque le patient avait recours au processus de conversion grapho-phonémique. Les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) ont révélé que les pointes épileptiques étaient localisées dans le gyrus précentral gauche, indépendamment de la voie de lecture. La seconde étude avait comme objectif de valider un protocole de lecture à voix haute ayant recours à la spectroscopie près du spectre de l’infrarouge (SPIR) pour investiguer les circuits neuronaux qui sous-tendent la lecture chez les normo-lecteurs. Douze participants neurologiquement sains ont lu à voix haute des mots irréguliers et des non-mots lors d’enregistrements en SPIR. Les résultats ont montré que la lecture des deux types de stimuli impliquait des régions cérébrales bilatérales communes incluant le gyrus frontal inférieur, le gyrus prémoteur et moteur, le cortex somatosensoriel associatif, le gyrus temporal moyen et supérieur, le gyrus supramarginal, le gyrus angulaire et le cortex visuel. Les concentrations totales d’hémoglobine (HbT) dans les gyri frontaux inférieurs bilatéraux étaient plus élevées dans la lecture des non-mots que dans celle des mots irréguliers. Ce résultat suggère que le gyrus frontal inférieur joue un rôle dans la conversion grapho-phonémique, qui caractérise la voie de lecture phonologique. Cette étude a confirmé le potentiel de la SPIR pour l’investigation des corrélats neuronaux des deux voies de lecture. Une des retombées importantes de cette thèse consiste en l’utilisation du protocole de lecture en SPIR pour investiguer les troubles de la lecture. Ces investigations pourraient aider à mieux établir les liens entre le fonctionnement cérébral et la lecture dans les dyslexies développementales et acquises. / For most people, reading is a smooth, automatic activity that is part of their everyday life. For individuals suffering from reflex reading epilepsy, this simple activity triggers seizures and these individuals have no other alternatives than to stop reading. The factors responsible for triggering epileptic activity in reflex reading epilepsy remain unspecified. Some authors suggest that the number and the localization of spikes would vary according to the reading pathway. Cerebral imaging studies conducted in populations without neurological disorders have revealed that reading involves an extensive cerebral network including the frontal, temporo-parietal and occipito-temporal regions bilaterally, with differences in activation patterns for the lexical and the phonological reading pathways. Most studies have resorted to silent reading tasks that do not allow researchers to assess the performance of the participants. In the first study in this dissertation, we determined the language tasks and characteristics of the stimuli that influenced epileptic activity in a patient with primary reading epilepsy. The results confirmed that reading was the language task responsible for triggering most of the epileptic activity in this patient. More specifically, spike frequency was significantly higher when the patient read the stimuli by resorting to the grapheme-to-phoneme conversion mechanisms. The electroencephalography (EEG) recordings revealed that spikes were located in the left precentral gyrus for both reading pathways. The second study aimed at developing and validating a protocol using near-infrared spectroscopy (NIRS) to investigate the neural correlates of reading aloud in competent readers. Twelve adults without reading impairments or neurological disorders read aloud irregular words and nonwords during NIRS recordings. The results showed that irregular word and nonword reading involved common bilateral cerebral regions that included the inferior frontal gyrus, the premotor and motor gyri, the somatosensory supplementary cortex, the middle and superior temporal gyri, the supramarginal gyrus, the angular gyrus, and the visual cortex. The total hemoglobin concentrations (HbT) measured in the bilateral inferior frontal gyri were higher when participants read nonwords than when they read irregular words. This finding indicates that the inferior frontal gyri play a role in the grapheme-to-phoneme conversion mechanism, mostly involved in the phonological reading pathway. This study confirms the potential of NIRS in investigating the neural correlates of the two reading pathways. A significant outcome of this dissertation is that NIRS constitutes an excellent technique in studying reading aloud. Further NIRS investigations in reading should help determine the neural correlates of reading in children and adults with developmental and acquired dyslexia.

Dans cette thèse nous avons utilisé des méthodes de systèmes dynamiques et des simulations numériques pour étudier les mécanismes d'oscillations d'épilepsie associés à des concentrations d’ions dynamiques et au comportement bimodal des cellules Purkinje du cervelet. Le propos général de ce travail est l'interaction entre les propriétés intrinsèques des neurones simple et la structure d'entrée synaptique contrôlant l'excitabilité neuronale. Dans la première partie de la thèse nous avons développé un modèle de transition de crise épileptique dans le lobe temporal du cerveau. Plus précisément nous nous sommes concentrés sur le rôle du cotransporteur KCC2, qui est responsable de la maintenance du potassium extracellulaire et du chlorure intracellulaire dans les neurones. Des données expérimentales récentes ont montré que cette molécule est absente dans un groupe significatif de cellules pyramidales dans le tissue neuronal de patients épileptiques suggérant son rôle épileptogène. Nous avons trouvé que l'addition d’une quantité critique de cellules pyramidale KCC2 déficient au réseau de subiculum, avec une connectivité réaliste, peut provoquer la génération d’oscillations pathologiques, similaire aux oscillations enregistrées dans des tranches de cerveau épileptogène humaines. Dans la seconde partie de la thèse, nous avons étudié le rôle du bruit synaptique dans les cellules de Purkinje. Nous avons étudié l'effet de l'inhibition de la génération du potentiel d’action provoquée par injection de courant de bruit, un phénomène connu comme résonance stochastique inverse (RSI). Cet effet a déjà été trouvé dans des modèles neuronaux, et nous avons fournis sa première validation expérimentale. Nous avons trouvé que les cellules de Purkinje dans des tranches de cerveau peuvent être efficacement inhibées par des injectionsde bruit de courant. Cet effet est bien reproduit par le modèle phénoménologique adapté pour différentes cellules. En utilisant des méthodes de la théorie de l'information, nous avons montré que RSI prend en charge une transmission efficace de l'information des cellules de Purkinje simples suggérant son rôle pour les calculs du cervelet. / In this thesis we used dynamical systems methods and numericalsimulations to study the mechanisms of epileptic oscillations associated with ionconcentration changes and cerebellar Purkinje cell bimodal behavior. The general issue in this work is the interplay between single neuron intrinsicproperties and synaptic input structure controlling the neuronal excitability. In the first part of this thesis we focused on the role of the cellular intrinsicproperties, their control over the cellular excitability and their response to thesynaptic inputs. Specifically we asked the question how the cellular changes ininhibitory synaptic function might lead to the pathological neural activity. We developed a model of seizure initiation in temporal lobe epilepsy. Specifically we focused on the role of KCC2 cotransporter that is responsible for maintaining the baseline extracellular potassium and intracellular chloride levels in neurons. Recent experimental data has shown that this cotransporter is absent in the significant group of pyramidal cells in epileptic patients suggesting its epileptogenic role. We found that addition of the critical amount of KCC2-deficient pyramidal cells to the realistic subiculum network can switch the neural activity from normal to epileptic oscillations qualitatively reproducing the activity recorded in human epileptogenic brain slices. In the second part of this thesis we studied how synaptic noise might control the Purkinje cell excitability. We investigated the effect of spike inhibition caused by noise current injection, so-called inverse stochastic resonance (ISR). This effect has been previously found in single neuron models while we provided its first experimental evidence. We found that Purkinje cells in brain slices could be efficiently inhibited by current noise injections. This effect is well reproduced by the phenomenological model fitted for different cells. Using methods of information theory we showed that ISR supports an efficient information transmission of single Purkinje cells suggesting its role for cerebellar computations.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l’épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d’épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l’émergence d’événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l’épileptogenèse ; en particulier l’apparition et l’augmentation d’une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l’épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d’interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu’une diminution de l’inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l’onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d’épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l’inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l’épileptogenèse et tente d’expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu’il reflète. / Acquired epilepsies occur after a process called epileptogenesis. Although clinically silent, this process involves some functional modifications which can be observed by electroencephalography. The objectives of this thesis are i) to identify electrophysiological markers occurring during epileptogenesis, and ii) to understand which underlying pathophysiological modifications are responsible for these markers and their evolution. Firstly, using an in vivo experimental mouse model of partial epilepsy, we have monitored intracranial electrophysiological signals during epileptogenesis. We observed the emergence of pathological transient events called epileptic spikes. We have developed signal processing methods in order to automatically detect and characterize these events. Hence, we observed and quantified morphological changes of epileptic spikes during epileptogenesis. In particular, we noticed the emergence and the increase of a wave which directly follows the spike component. In this work, we defend the hypothesis that these morphological modifications can constitute markers of the epileptogenesis process in this animal model of epilepsy. Secondly, in order to interpret these electrophysiological modifications in terms of underlying pathophysiological processes, we have implemented a computational model able to simulate epileptic spikes. This neural mass model is a neurophysiologically-plausible mesoscopic representation of synaptic interactions (excitation and inhibition) in the hippocampus. Based on a sensitivity analysis of model parameters, we were able to determine some connectivity parameters that play a key role in the morphology of simulated epileptic spikes. In particular, our results show that a diminution of GABAergic inhibition leads to an increase of the aforementioned wave. Thus, using this theoretical model, we defined some hypotheses about pathophysiological modifications occurring during the epileptogenesis process. One of these hypotheses has been confirmed in blocking GABAa receptors in the in vivo mouse model, as well as in an in vitro model (rat, organotypic slices). In summary, based on the shape features of epileptic spikes, we devised an electrophysiological biomarker of epileptogenesis observed in a mouse model but useful in Human studies as well. Moreover, a computational modeling approach has permitted to suggest which pathophysiological processes might underlie this biomarker.

Les signaux électroencéphalographiques enregistrés chez les patients épileptiques reflètent, en dehors des périodes correspondant aux crises d'épilepsie, des signaux transitoires appelés "activités épileptiformes" (AE). L'analyse des AE peut contribuer à l'étude des épilepsies partielles pharmaco-résistantes. Une méthode de caractérisation de la dynamique spatio-temporelle des AE dans des signaux EEG de profondeur est présentée dans ce document. La méthode est constituée de quatre étapes:<br /><br />1. Détection des AE monovoie. La méthode de détection, qui repose sur une approche heuristique, utilise un banc de filtres en ondelettes pour réhausser la composante pointue des AE (généralement appelée "spike" dans la littérature). La valeur moyenne des statistiques obtenues en sortie de chaque filtre est ensuite analysée avec un algorithme de Page-Hinkley dans le but de détecter des changements abrupts correspondant aux spikes.<br /><br />2. Fusion des AE. Cette procédure recherche des co-occurrences entre AE monovoie à l'aide d'une fenêtre glissante puis forme des AE multivoies.<br /><br />3. Extraction des sous-ensembles de voies fréquement et significativement activées lors des AE multivoies (appelés "ensembles d'activation").<br /><br />4. Evaluation de l'éxistence d'un ordre d'activation temporel reproductible (éventuellement partiel) au sein de chaque ensemble d'activation.<br /><br />Les méthodes proposées dans chacune des étapes ont tout d'abord été évaluées à l'aide de signaux simulés (étape 1) ou à l'aide de models Markoviens (étapes 2-4). Les résultats montrent que la méthode complète est robuste aux effets des fausses-alarmes. Cette méthode a ensuite été appliquée à des signaux enregistrés chez 8 patients (chacun contenant plusieurs centaines d'AE). Les résultats indiquent une grande reproductibilité des distributions spatio-temporelles des AE et ont permis l'identification de réseaux anatomo-fonctionnels spécifiques.

Pour la plupart des gens, la lecture est une activité automatique, inhérente à leur vie quotidienne et ne demandant que peu d’effort. Chez les individus souffrant d’épilepsie réflexe à la lecture, le simple fait de lire déclenche des crises épileptiques et les personnes doivent alors renoncer à la lecture. Les facteurs responsables du déclenchement de l’activité épileptique dans l’épilepsie réflexe à la lecture demeurent encore mal définis. Certains auteurs suggèrent que le nombre ainsi que la localisation des pointes épileptiques seraient en lien avec la voie de lecture impliquée. Des études en imagerie cérébrale, menées auprès de populations sans trouble neurologique, ont dévoilé que la lecture active un réseau étendu incluant les cortex frontaux, temporo-pariétaux et occipito-temporaux bilatéralement avec des différences dans les patrons d’activation pour les voies de lecture lexicale et phonologique. La majorité des études ont eu recours à des tâches de lecture silencieuse qui ne permettent pas d'évaluer la performance des participants. Dans la première étude de cette thèse, qui porte sur une étude de cas d'un patient avec épilepsie réflexe à la lecture, nous avons déterminé les tâches langagières et les caractéristiques des stimuli qui influencent l'activité épileptique. Les résultats ont confirmé que la lecture était la principale tâche responsable du déclenchement de l’activité épileptique chez ce patient. En particulier, la fréquence des pointes épileptiques était significativement plus élevée lorsque le patient avait recours au processus de conversion grapho-phonémique. Les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) ont révélé que les pointes épileptiques étaient localisées dans le gyrus précentral gauche, indépendamment de la voie de lecture. La seconde étude avait comme objectif de valider un protocole de lecture à voix haute ayant recours à la spectroscopie près du spectre de l’infrarouge (SPIR) pour investiguer les circuits neuronaux qui sous-tendent la lecture chez les normo-lecteurs. Douze participants neurologiquement sains ont lu à voix haute des mots irréguliers et des non-mots lors d’enregistrements en SPIR. Les résultats ont montré que la lecture des deux types de stimuli impliquait des régions cérébrales bilatérales communes incluant le gyrus frontal inférieur, le gyrus prémoteur et moteur, le cortex somatosensoriel associatif, le gyrus temporal moyen et supérieur, le gyrus supramarginal, le gyrus angulaire et le cortex visuel. Les concentrations totales d’hémoglobine (HbT) dans les gyri frontaux inférieurs bilatéraux étaient plus élevées dans la lecture des non-mots que dans celle des mots irréguliers. Ce résultat suggère que le gyrus frontal inférieur joue un rôle dans la conversion grapho-phonémique, qui caractérise la voie de lecture phonologique. Cette étude a confirmé le potentiel de la SPIR pour l’investigation des corrélats neuronaux des deux voies de lecture. Une des retombées importantes de cette thèse consiste en l’utilisation du protocole de lecture en SPIR pour investiguer les troubles de la lecture. Ces investigations pourraient aider à mieux établir les liens entre le fonctionnement cérébral et la lecture dans les dyslexies développementales et acquises. / For most people, reading is a smooth, automatic activity that is part of their everyday life. For individuals suffering from reflex reading epilepsy, this simple activity triggers seizures and these individuals have no other alternatives than to stop reading. The factors responsible for triggering epileptic activity in reflex reading epilepsy remain unspecified. Some authors suggest that the number and the localization of spikes would vary according to the reading pathway. Cerebral imaging studies conducted in populations without neurological disorders have revealed that reading involves an extensive cerebral network including the frontal, temporo-parietal and occipito-temporal regions bilaterally, with differences in activation patterns for the lexical and the phonological reading pathways. Most studies have resorted to silent reading tasks that do not allow researchers to assess the performance of the participants. In the first study in this dissertation, we determined the language tasks and characteristics of the stimuli that influenced epileptic activity in a patient with primary reading epilepsy. The results confirmed that reading was the language task responsible for triggering most of the epileptic activity in this patient. More specifically, spike frequency was significantly higher when the patient read the stimuli by resorting to the grapheme-to-phoneme conversion mechanisms. The electroencephalography (EEG) recordings revealed that spikes were located in the left precentral gyrus for both reading pathways. The second study aimed at developing and validating a protocol using near-infrared spectroscopy (NIRS) to investigate the neural correlates of reading aloud in competent readers. Twelve adults without reading impairments or neurological disorders read aloud irregular words and nonwords during NIRS recordings. The results showed that irregular word and nonword reading involved common bilateral cerebral regions that included the inferior frontal gyrus, the premotor and motor gyri, the somatosensory supplementary cortex, the middle and superior temporal gyri, the supramarginal gyrus, the angular gyrus, and the visual cortex. The total hemoglobin concentrations (HbT) measured in the bilateral inferior frontal gyri were higher when participants read nonwords than when they read irregular words. This finding indicates that the inferior frontal gyri play a role in the grapheme-to-phoneme conversion mechanism, mostly involved in the phonological reading pathway. This study confirms the potential of NIRS in investigating the neural correlates of the two reading pathways. A significant outcome of this dissertation is that NIRS constitutes an excellent technique in studying reading aloud. Further NIRS investigations in reading should help determine the neural correlates of reading in children and adults with developmental and acquired dyslexia.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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Le système auditif possède deux particularités. En périphérie, les mécanismes cochléaires actifs (MCA), sous-tendus par la motilité des cellules ciliées externes (CCE), interviennent dans la sensibilité auditive et la sélectivité fréquentielle. Sur le versant central, le système efférent olivocochléaire médian (SEOCM), qui se projette sur les CCE et module les MCA, améliore la perception auditive en milieu bruité. Sur le plan exploratoire, ces deux processus peuvent être évalués grâce aux otoémissions acoustiques provoquées (OEAP) et leur suppression controlatérale. Par ailleurs, des résultats expérimentaux chez l’animal ont montré l’existence d’un rétrocontrôle exercé par le système auditif corticofuge descendant (SACD) sur la cochlée, via le SEOCM.Le présent travail comporte trois études réalisées chez l’humain, visant à explorer les interactions entre SACD, SEOCM et MCA. Les études 1 et 2, utilisant une méthodologie innovante chez des patients épileptiques réalisant une stéréo-électroencéphalographie, ont révélé un effet atténuateur différentiel de la stimulation électrique intracérébrale sur l’amplitude des OEAP, en fonction des modalités de stimulation, ainsi qu’une variabilité de cet effet selon les caractéristiques de l’épilepsie. L’étude 3 a montré un renforcement bilatéral de l’activité du SEOCM chez des musiciens professionnels.Pris dans leur ensemble, ces résultats fournissent d’une part, des arguments directs et indirects en faveur de l’existence d’un SACD fonctionnel chez l’humain. D’autre part, des phénomènes de plasticité à long terme, pathologique ou supranormale, seraient susceptibles de modifier l’activité de cette voie cortico-olivocochléaire. / The auditory system has two special features. At peripheral level, active cochlear micromechanisms (ACM), underlain by motility of outer hair cells (OHC), are involved in auditory sensitivity and frequency selectivity. At central level, the medial olivocochlear efferent system (MOCES), which directly projects onto OHC to modulate ACM, improves auditory perception in noise. From an exploratory point of view, both processes can be assessed through transient evoked otoacoustic emissions (TEOAE) and the procedure of contralateral suppression. In addition, experimental data in animals have disclosed a top-down control exerted by corticofugal descending auditory system (CDAS) on cochlea, via MOCES.The present work comprises three studies carried out in human, aiming to investigate interactions between CDAS, MOCES and ACM. The first and second studies, based on an innovative experimental procedure in epileptic patients undergoing presurgical stereoelectroencephalography, have revealed a differential attenuation effect of intracerebral electrical stimulation on TEOAE amplitude depending on stimulation modalities, as well as a variability of this effect depending on the clinical history of epilepsy. The third study has shown a bilateral enhancement of MOCES activity in professional musicians.Taking together, these results provide direct and indirect evidence for the existence of a functional CDAS in humans. Moreover, possible long-term plasticity phenomenon, either pathological –as in epileptic patients– or supernormal –as in professional musicians– may change cortico-olivocochlear activity.