Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l'épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d'épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l'émergence d'événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l'épileptogenèse ; en particulier l'apparition et l'augmentation d'une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l'épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d'interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu'une diminution de l'inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l'onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d'épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l'inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l'épileptogenèse et tente d'expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu'il reflète.

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La mort soudaine inattendue (SUDEP) est fréquemment rapportée chez les patients qui souffrent d'épilepsie et compte pour près de 17% des décès dans cette population. Bien que son étiologie soit restée longtemps incertaine, des études menées sur des cas de victimes de SUDEP suggèrent fortement l'implication de l'apnée post-ictale dans la survenue de ce type de décès. Afin d'élucider les mécanismes physiopathologique de la SUDEP, il était nécessaire de mettre en place un modèle animal qui présente à la fois des crise spontanées récurrentes comme dans le syndrome épileptique et des altérations respiratoires. Dans une première partie, nous mettons en évidence la présence d'altérations respiratoires (RAs) chez 30 à 50% des rats qui présentent une épilepsie suite à un état de mal épileptique (SE) induit par l'administration de pilocarpine. Ces RAs, que nous avons assimilées à des apnées, ont été mises en évidence par thermochimie respiratoire et se traduisent par une diminution de la consommation en oxygène, dont la durée peut varier entre 20 secondes et 13 minutes. La présence des RAs est associée à des altérations du système sérotoninergique au niveau du tronc cérébral, où sont concentrés la majorité des groupes de neurones impliqués dans la régulation et dans la modulation de la fonction respiratoire. Nous montrons que de nombreux gènes du système sérotoninergique sont dérégulés lors de la mise en évidence des RAs ; toutefois, seules les altérations touchant le récepteur 5-HT2c semblent être associées au maintien des RAs. Ce résultat est d'autant plus important qu'il avait été montré que la délétion de ce récepteur chez les souris peut conduire à un arrêt respiratoire fatal suite à une crise épileptique, provoquée ou spontanée. Dans une seconde partie, nous montrons que la surface de la zone présentant un hypersignal T2 dans le système limbique ventral des rats épileptiques est prédictive de la présence de RAs. En outre, des différences d'expression du récepteur 5-HT2c similaires à celles qui avaient été observées dans le tronc cérébral sont retrouvées entre les rats épileptiques selon qu'ils présentent ou pas des RAs. Les résultats de cette thèse impliquent donc le récepteur 5-HT2c dans la survenue et/ou le maintien des altérations respiratoires associées à l'épilepsie. Dans le contexte de la SUDEP, nos résultats ouvrent comme première perspective clinique celle de développer des traitements permettant de cibler spécifiquement le récepteur 5-HT2c chez les patients qui présenteraient un risque de survenue de la SUDEP. La seconde perspective clinique serait de pouvoir identifier ces patients à risque à partir de biomarqueurs tels que les anomalies de signal T2 que nous avons identifiées dans la région limbique ventrale qui inclut notamment l'insula, dont il a été montré qu'elle contribue à la modulation de la fonction respiratoire / Pas de résumé anglais

Le gyrus denté occupe une position clé au sein du lobe temporal des mammifères en constituant le point de contrôle entre le système néocortical et le système hippocampique. Considéré comme la porte de l'hippocampe, le gyrus denté filtre les activités excitatrices en provenance du cortex entorhinal grâce à la décharge éparse des cellules granulaires. Ce type de codage neuronal lui confère également un rôle déterminant dans les mécanismes de l'apprentissage et de la mémoire lors de la distinction d'évènements similaires mais différents, en permettant la décorrélation des patrons d'activité corticale. Grâce à un ensemble de propriétés structurales et fonctionnelles, les cellules granulaires du gyrus denté génèrent des évènements synaptiques extrêmement rapides restreignant leur fenêtre temporelle d'intégration et leur permettant de jouer le rôle de détecteurs de coïncidence. Au cours d'une épilepsie du lobe temporal (ELT), l'hippocampe présente d'importantes altérations de codage neuronal qui pourraient participer aux troubles cognitifs décrits chez les patients et les modèles animaux. Dans ces conditions pathologiques, les axones des cellules granulaires du gyrus denté (les fibres moussues) bourgeonnent et établissent des synapses aberrantes au niveau d'autres cellules granulaires, créant ainsi un puissant réseau excitateur récurrent. Ces fibres moussues récurrentes convertissent la nature de la transmission glutamatergique car elles opèrent via des récepteurs kaïnate générant des potentiels post-synaptiques à cinétique lente, absents en condition contrôle. / The dentate gyrus plays a major role at the gate of the hippocampus, filtering incoming information from the entorhinal cortex. A fundamental coding property of dentate granule cells (DGCs) is their sparse firing. Indeed, they behave as a coincidence detector due to the fast kinetics of excitatory synaptic events restricting integration of afferent inputs to a narrow time window. In temporal lobe epilepsy (TLE), the hippocampus displays important coding alterations that may play a role in cognitive impairments described in patients and animal models. However, the cellular mechanisms remain poorly understood. In animal models of TLE and human patients, neuronal tissue undergoes major reorganization; some neurons die whereas others, which are severed in their inputs or outputs, sprout and form novel aberrant connections. This phenomenon, called reactive plasticity, is well documented in the dentate gyrus where DGC axons (the mossy fibres) sprout and create a powerful excitatory network between DGCs. We recently showed that in addition to the axonal rewiring, recurrent mossy fibres convert the nature of glutamatergic transmission in the dentate gyrus because they operate via long-lasting kainate receptor (KAR)-mediated EPSPs (EPSPKA) not present in the naive condition.

Les effets de la stimulation électrique sur la dynamique des systèmes neuronaux épileptiques sont encore méconnus. L'objectif principal de cette thèse est de progresser dans la compréhension des effets attendus en fonction des paramètres de stimulation. Dans la première partie du manuscrit, un modèle mésoscopique (population neuronale) de la boucle thalamocorticale est proposé pour étudier en détails les effets de stimulation indirecte (thalamique), avec une attention particulière sur la fréquence. Des signaux EEG intracérébraux acquis chez un patient souffrant d'épilepsie pharmaco-résistante ont d'abord été analysés selon une approche temps-fréquence (algorithme de type Matching Pursuit). Les caractéristiques extraites ont ensuite été utilisées pour identifier les paramètres du modèle proposé en utilisant une approche exhaustive (minimisation de la distance entre signaux simulés et réels). Enfin, le comportement dynamique du modèle a été étudié en fonction de la fréquence du signal de stimulation. Les résultats montrent que le modèle reproduit fidèlement les signaux observés ainsi que la relation non linéaire entre la fréquence de stimulation et ses effets sur l'activité épileptique. Ainsi, dans le modèle, la stimulation à basse fréquence (SBF ; fs <20 Hz) , et la stimulation à haute fréquence (SHF ; fs > 60 Hz) permettent d'abolir les dynamiques épileptiques, alors que la stimulation à fréquence intermédiaire (SFI; 20 < fs < 60 Hz) n'ont pas d'effet , comme observé cliniquement. De plus, le modèle a permis d'identifier des mécanismes cellulaires et de réseau impliqués dans les effets modulateurs de la stimulation. La deuxième partie du manuscrit porte sur les effets polarisants de la stimulation directe en courant continu (CC) de la zone épileptogène dans le contexte de l'épilepsie mésiale du lobe temporal (EMLT). Un modèle biomathématique bien connu de la région hippocampique CA1 a été adapté pour cette étude. Deux modifications sont été intégrées au modèle, 1) une représentation physiologique de l'occurrence des décharges paroxystiques hippocampiques (DPH) basée sur une identification de leurs statistiques d'occurrence basée sur des données expérimentales (modèle in vivo d'EMLT)et 2) une représentation électrophysiologiquement plausible de la stimulation prenant en compte l'interface électrode-électrolyte. L'analyse de la sortie du modèle en fonction de la polarité de stimulation, a montré qu'une réduction (resp. augmentation) significative des DPH (en durée et en fréquence) sous stimulation anodale (resp. cathodole). Un protocole expérimental a ensuite été proposé et utilisé afin de valider les prédictions du modèle. / The effects of electrical stimulation on the dynamics of epileptic neural systems are still unknown. The main objective of this thesis is to progress the understanding of the expected effects as a function of stimulation parameters. In the first part of the manuscript, a mesoscopic model (neural population) of the thalamocortical loop is proposed to study in details the effects of indirect stimulation (thalamic), with a particular attention to stimulation frequency. Intracerebral EEG signals acquired from a patient with drug-resistant epilepsy were first analyzed using a time-frequency approach (Matching Pursuit algorithm). The extracted features were then used to optimize the parameters of the proposed model using a Brute-Force approach (minimizing the distance between simulated and real signals). Finally, the dynamical behavior of the model was studied as a function of the frequency of the stimulation input. The results showed that the model reproduces the real signals as well as the nonlinear relationship between the frequency of stimulation and its effects on epileptic dynamics. Thus, in the model, low-frequency stimulation (LFS; fs <20 Hz) and high-frequency stimulation (HFS; fs > 60 Hz) suppress epileptic dynamics, whereas intermediate-frequency stimulation (IFS; 20 < fs <60 Hz) has no effect, as observed clinically. In addition, the model was used to identify the cellular and network mechanisms involved in the modulatory effects of stimulation. The second part of the manuscript addresses the polarizing effects of direct current (DC) stimulation of the epileptogenic zone in the context of the mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). A well-known computational model of the hippocampal CA1 region was adapted for this study. Two modifications were added to the model: 1) a physiological representation of the occurrence of hippocampal paroxysmal discharges (HPD) based on the statistical identification of their occurrence in experimental data (in vivo model of MTLE) and 2) an electrophysiologically plausible representation of the stimulation inputs taking into account the electrode-electrolyte interface. The analysis of the model output as a function of the polarity of stimulation, showed a significant reduction (resp. increase) of HPDs (duration and frequency) in anodal stimulation (resp. cathodol). An experimental protocol was then proposed and used to validate the model predictions.

En raison de sa localisation en profondeur du cerveau, le rôle de l’insula dans le traitement de l’information est longtemps resté énigmatique. Or, l’avènement des techniques de stimulation électro-corticale et de neuroimagerie a permis de mettre en exergue son implication dans divers aspects du fonctionnement neuropsychologique. De plus en plus d’études suggèrent que le cortex insulaire joue un rôle clé dans le traitement des caractéristiques physiques des stimuli sensoriels, ainsi que dans le traitement de la saillance des informations. Les théories contemporaines avancent ainsi que l’insula serait une région cruciale dans le « réseau de saillance » et serait impliquée dans les processus sensoriels, émotionnels et attentionnels. Toutefois, la nature exacte de sa contribution demeure inconnue, notamment en raison des limitations intrinsèques des techniques d’investigation traditionnelles, ainsi que de la faible prévalence des lésions circonscrites à l’insula, d’autant que l’évidence clinique ne fait pas l’unanimité. En outre, les résections insulaires sont de plus en plus fréquentes chez les patients atteints d’épilepsie insulaire pharmaco-résistante. Cependant, les altérations neuropsychologiques d’une telle intervention restent mal connues. Ainsi, les études qui composent cette thèse visent à mieux comprendre la façon dont l’insula participe au traitement de l’information et les conséquences neuropsychologiques des résections insulaires sur les processus sensoriels, émotionnels et attentionnels. Les deux premières études de cette thèse documentent les contributions respectives des portions antérieure et postérieure de l’insula au traitement attentionnel pour l’information sensorielle. Les réponses de l’insula lors de l’exécution de tâches attentionnelles de type oddball visuel et auditif sont enregistrées au moyen de l’EEG intracrânienne auprès de patients atteints d’épilepsie dont des électrodes ont été implantées dans l’insula dans le cadre d’une évaluation préchirurgicale pour une épilepsie résistante à la médication. Les résultats suggèrent que l’insula antérieure participe au déploiement attentionnel volontaire aux alentours de 300-500 ms à la suite de la présentation de stimuli pertinents à la tâche en modalité visuelle et auditive, alors que la portion postérieure, quant à elle, est impliquée dans le traitement attentionnel automatique survenant de manière précoce, autour de 100 ms suivant la présentation d’informations auditives, indépendamment de la pertinence du stimulus. Les deux études suivantes qui composent cette thèse examinent les conséquences neuropsychologiques d’une résection au cortex insulaire sur le traitement sensoriel et affectivo-attentionnel, chez des patients épileptiques réfractaires à la médication qui ont subi une résection unilatérale de cette région. Leurs performances dans une tâche Dot-Probe révisée et dans un test de Stroop émotionnel, ainsi que leurs réponses à un questionnaire mesurant des patterns comportementaux sensoriels, sont comparées à celles d’un groupe de patients ayant subi une chirurgie d’épilepsie temporale et d’un groupe d’individus contrôles en santé. Les résultats mettent en évidence des altérations sensorielles et du contrôle des interférences émotionnelles à la suite d’une chirurgie d’épilepsie insulaire. En somme, les données de cette thèse contribuent à une meilleure compréhension du rôle spécifique de l’insula au traitement de l’information sensorielle, saillante, émotionnelle et attentionnelle, au moyen de mesures neurophysiologiques et comportementales. Elles fournissent également un appui quant à la pertinence de développer des outils standardisés en évaluation neuropsychologique afin de mieux identifier les perturbations fonctionnelles associées à une épilepsie ou une chirurgie d’épilepsie insulaire. / The role of the insular cortex in information processing has long been considered enigmatic, partly due to its deep location in the brain. However, the advent of direct electrocortical stimulation and neuroimaging approaches have shed light on its involvement in multiple of neuropsychological functions. An increasing number of studies suggest that the insular cortex plays a crucial role in processing the physical characteristics of sensory stimuli, as well as in the processing of salient information. Current theories argue that the insula would be a critical structure in the “salience network” and involved in sensory, emotional and attentional processes. However, the specific contribution of the insular cortex remains unknown, notably due to the intrinsic limitations of conventional approaches and the very low prevalence of lesions restricted to the insula, especially as little clinical evidence support these findings. Furthermore, although insular resections are becoming more frequent, the neuropsychological effects of this surgery remain unclear. Thus, the studies that make up this thesis aim to improve our understanding of the role played by the insula in the salient information processing and the neuropsychological consequences of the insular resections on sensory, emotional and attentional functions. The first two studies of this thesis assess the respective contributions of the anterior and posterior insular portions in attentional processing towards salient and relevant sensory information. The insular responses during visual and auditory oddball attentional tasks are recorded by means of intracranial EEG (iEEG) in epileptic patients undergoing invasive iEEG, with electrode contacts implanted in the insula as part of a pre-surgical evaluation of their drug-resistant seizures. The results suggest that the anterior insula participates in voluntary attentional processing around 300-500 ms following the presentation of task-relevant stimuli in both visual and auditory modality, whereas the posterior portion is involved in automatic processing occurring about 100 ms after auditory stimuli presentation, independent of task-relevant information. The next two studies examine the neuropsychological consequences of insular cortex resections on the sensory and affectivo-attentional processes, in drug-refractory epileptic patients who have undergone unilateral resection of this structure. Their performance in a revised Dot-Probe task and an emotional Stroop test, as well as their responses in a questionnaire assessing sensory behavioral patterns, were compared to a group of patients who had surgery for temporal lobe epilepsy and a group of healthy control. The results highlight alterations in sensory processing and emotional interference control following insular epilepsy surgery. In sum, the neurophysiological and behavioral data in this thesis contribute to a better understanding of the specific role of the insula in the processing of sensory, salient, emotional and attentional information. Moreover, these findings highlight the need to further develop neuropsychological tests in order to better identify functional disturbances associated with insular epilepsy and insular resection surgery.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative induisant des troubles cognitifs, et particulièrement des troubles de la mémoire. L'utilisation des souris modèles de la MA a permis de mettre en évidence des altérations de l'activité des réseaux neuronaux hippocampiques et corticaux qui seraient à l'origine des troubles cognitifs. Ainsi,les patients atteints de la MA et des souris transgéniques modèles de la pathologie ont un dysfonctionnement des interneurones exprimant la parvalbumine (PV), à l'origine de la perturbation des oscillations gamma et des troubles cognitifs. Au cours de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que les souris Tg2576, modèles de la MA, présentent une altération progressive des interneurones PV, et de leur matrice extracellulaire spécifique, les PNN. Cela aurait pour conséquence une altération de l'activité cérébrale (hypersynchronie, perturbation de la puissance des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta), qui sous-tendrait les troubles cognitifs. Ce travail a permis de montrer que les souris Tg2576 présentent effectivement des perturbations des oscillations gamma au cours d'une tâche cognitive. D'autre part, l'activation spécifique des neurones PV par optogénétique permet la génération d'oscillations gamma chez nos souris anesthésiées. Cependant nous n'avons pas pu combiner cette approche à la réalisation tâche cognitive. Nous avons par ailleurs observé une diminution du nombre de neurones PV hippocampiques et de leur PNN à un âge précoce de la pathologie, qui peut toutefois être restauré par un séjour transitoire dans un environnement enrichi. Enfin nous avons mis en évidence que les souris Tg2576 présentent des activités épileptiformes particulièrement au cours du sommeil paradoxal (SP), ainsi qu'une perturbation des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta dès l'âge de 1.5 mois pendant le SP. Ainsi, les travaux de cette thèse permettent de mieux caractériser l'impact de la MA sur les neurones PV et sur les phénomènes oscillatoires associés à leur fonction. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder inducing cognitive dysfunction, in particular memory loss. The use of murine models of AD have highlighted alterations of the neural activity of hippocampal and cortical networks leading to alteration of brain oscillations and spontaneous epileptic activities. Interestingly, it has also been found in AD patients and AD mice that GABAergic interneurons expressing parvalbumin (PV) are dysfunctioning, inducing a decrease in gamma oscillations associated with cognitive deficit. Thus, we hypothesized that Tg2576 mice exhibit progressive alteration of PV interneurons, and their specific extracellular matrix (PNN). These would induce aberrant cerebral activity (hypersynchrony, alteration of gamma oscillations and their association with theta oscillations) sustaining cognitive deficits. This work demonstrates that Tg2576 mice exhibit an alteration of gamma power during a cognitive task. On the other hand, the specific activation of PV neurons allows the generation of gamma oscillation in our anesthetized mice, however we haven't been able to try enhancing gamma during a cognitive task. We have also observed a decrease in the number of hippocampal PV neurons and their PNN at an early age of pathology, which can be restored by a transient stay in an enriched environment. Finally, we demonstrate that Tg2576 mice exhibit epileptiform activities, particularly during paradoxical sleep (PS), as well as an alteration of gamma oscillations and their coupling with theta oscillations during PS, as early as 1.5 months of age. Thus, these results allow to better characterize the impact of AD on PV neurons and the oscillatory phenomena associated with their function.

L'insula a longtemps été considérée essentiellement comme une partie du « cerveau viscéral » du fait de son rôle dans le traitement des réponses physiologiques et viscérales. Or, depuis l’avènement de l’imagerie cérébrale fonctionnelle, son implication dans divers aspects du fonctionnement neuropsychologique est devenue bien établie. De plus en plus d’études suggèrent que le cortex insulaire joue un rôle clé dans les circuits responsables de la prise de décision risquée. L’hypothèse des marqueurs somatiques suggère que les émotions influencent nos décisions aux moyens de changements physiologiques internes et viscéraux. Il a été proposé que l'insula participe à la prise de décision risquée en représentant les états somatiques de la situation chargée émotionnellement et en projetant ces informations au cortex préfrontal ventro-médian, constituant ainsi une structure clé dans les circuits responsables de la prise de décision. Les théories actuelles avancent que l’insula serait davantage impliquée dans la prise de risque lorsque l’individu fait face à une perte potentielle plutôt qu'à un gain. Toutefois, bien que plusieurs études supportent un rôle dans le processus décisionnel, la contribution spécifique du cortex insulaire demeure énigmatique. Les études qui composent cette thèse visent à mieux comprendre la façon dont l'insula participe à la prise de risque aux moyens de tâches neuropsychologiques de gambling qui permettent de simuler des situations de prise de décision de la vie quotidienne. La première étude neurocomportementale examine les conséquences d’une résection au cortex insulaire sur la capacité à prendre des décisions face à un risque potentiel, chez des patients épileptiques réfractaires à la médication qui ont subi une résection unilatérale de cette région. Leurs performances à deux tâches de gambling sont comparées à celles d’un groupe de patients ayant subi une chirurgie de l'épilepsie du lobe temporal (épargnant l’insula) et d’un groupe d’individus contrôles en santé. Les résultats mettent en évidence une altération du patron de prise de risque chez les patients avec résection insulaire, qui se traduit par une difficulté à ajuster leur choix en fonction de la valeur attendue (EV) (c’est-à-dire le ratio entre la magnitude et les probabilités des résultats possibles) de l’option risquée en condition de perte. Cette étude appuie l’idée selon laquelle la prise de décision risquée implique différents processus neuronaux selon si le risque implique un gain ou une perte potentielle. La seconde visée de cette thèse porte sur l’évaluation spécifique de la valence, de l’ampleur, de la probabilité et de l’EV de l’option risquée à l’activité insulaire au cours d’une prise de décision. Au moyen de l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle, l’activité cérébrale d’individus en santé a été enregistrée, alors qu’ils complétaient une tâche de jeu de hasard. Les résultats de l’étude suggèrent un rôle prédominant de l’insula dans l’ajustement des décisions risquées en fonction de l’EV. De plus, l’activité de l’insula pendant la prise de décision était influencée par la sensibilité à la punition des participants. En somme, les données de cette thèse contribuent à une meilleure compréhension du rôle spécifique de l’insula à la prise de décision risquée et conduisent à une réflexion sur l’évaluation neuropsychologique des atteintes insulaires. / The insula has long been considered primarily as part of the « visceral brain » because of its role in the treatment of physiological and visceral responses. However, since the advent of functional brain imaging, its involvement in various aspects of neuropsychological functioning has become well established. More and more studies suggest that the insular cortex plays a key role in the circuits responsible for risky decision-making. The somatic marker hypothesis suggests that emotions influence our decisions by means of internal and visceral physiological changes. It has been proposed that the insula participates in risky decision-making by representing the somatic states of the emotionally charged situation and projecting this information to the ventromedian prefrontal cortex, thus constituting a key structure in the circuits responsible for decision. Current theories argue that the insula would be more involved in risk taking when the individual faces a potential loss rather than a gain. However, although several studies support a role in the decision-making process, the specific contribution of the insular cortex remains enigmatic. The studies that make up this thesis aim to better understand how the insula participates in risk taking with neuropsychological tasks of gambling that can simulate decision-making situations of everyday life. The first neurobehavioral study examines the consequences of insular cortex resections on the ability to make decisions about potential risk in drug-refractory epileptic patients who have undergone unilateral resection of this region. Their performance in two gambling tasks is compared to a group of patients who had surgery for temporal lobe epilepsy (sparing the insula) and a group of healthy control. The results highlight an alteration of risk taking in patients with insular resection, which results in difficulty in adjusting their choice according to the expected value (EV) (i.e. the ratio between the magnitude and probabilities of possible outcomes) of the risky option in the loss condition. This study supports the idea that risky decision making involves different neural processes depending on whether the risk involves a potential gain or loss. The second aim of this thesis deals with the specific assessment of the valence, magnitude, probability and EV of the risky option to insula activity during a decision-making process. Using functional magnetic resonance imaging, the brain activity of healthy individuals was recorded as they completed a gambling task. The results of the study suggest a predominant role of the insula in adjusting risky decisions based on EV. In addition, the activity of the insular cortex during decision-making was influenced by the participants' sensitivity to punishment. In sum, the data from this thesis contribute to a better understanding of the specific role of the insula in risky decision-making and lead to a reflection on the neuropsychological evaluation of insular lesions.

L’épilepsie insulaire (ÉI) est une forme rare d’épilepsie focale qui, en raison des défis liés à son diagnostic, est difficilement cernable. De plus, la prise en charge des patients avec ÉI s’avère complexifiée par le fait que cette pathologie est fréquemment résistante aux médicaments anti-crises. Pour ces cas médico-réfractaires, la chirurgie insulaire est une option viable. Cela dit, les patients subissant une telle intervention développent fréquemment des déficits neurologiques postopératoires; heureusement, la grande majorité de ceux-ci récupèrent complètement et rapidement. Or, le mécanisme sous-tendant ce singulier rétablissement fonctionnel demeure à ce jour mal compris. Deux modalités modernes d’IRM structurelle, soit l’analyse d’épaisseur corticale et la tractographie, ont permis, dans les dernières années, de décrire les altérations architecturales caractéristiques et potentiellement diagnostiques de divers types d’épilepsie ainsi que de caractériser les remodelages plastiques qui suivent la chirurgie de l’épilepsie extra-insulaire. Cependant, à ce jour, aucune étude ne s’est encore penchée sur le cas de l’ÉI. De ce fait, les études qui constituent cette thèse exploitent l’IRM structurelle afin, d’une part, de dépeindre les altérations d’épaisseur du cortex et de connectivité de matière blanche associées à l’ÉI et, d’autre part, de définir les réarrangements de connectivité subséquents à la chirurgie insulaire pour contrôle épileptique. Les deux premières études de cette thèse ont révélé que l’ÉI était associée à un pattern majoritairement ipsilatéral d’atrophie corticale et d’hyperconnectivité impliquant principalement des sous-régions insulaires et des régions connectées à l’insula. De manière intéressante, la topologie de ces changements correspondait, au moins en partie, à celle du réseau épileptique de l’ÉI. Ensuite, la troisième étude visait à décrire, par le biais d’une méta-analyse, l’histoire naturelle postopératoire des patients subissant une chirurgie pour ÉI. Cette analyse a, entre autres, confirmé que cette chirurgie était efficace (66.7% de disparition des crises) et qu’elle était fréquemment accompagnée de complications neurologiques (42.5%) qui, dans la plupart des cas, étaient transitoires (78.7% des complications) et récupéraient entièrement dans les trois mois postopératoires (91.6% des complications transitoires). Finalement, la quatrième étude a révélé que la chirurgie pour ÉI était suivie d’altérations de connectivité diffuses et bilatérales. Notamment, les connexions présentant une augmentation de connectivité concernaient particulièrement des régions localisées soit près de la cavité chirurgicale ou dans l’hémisphère controlatéral à l’intervention. De plus, la majorité de ces renforcements structurels se sont produits dans les six premiers mois suivant la chirurgie, un délai comparable à celui durant lequel la majeure partie de la récupération fonctionnelle postopératoire a été observée dans notre méta-analyse. En somme, nos résultats suggèrent que les altérations morphologiques en lien avec l’ÉI peuvent correspondre à son réseau épileptique sous-jacent. La topologie de ces changements pourrait constituer un biomarqueur structurel diagnostique qui aiderait à la reconnaissance de l’ÉI et, concomitamment, favoriserait possiblement un traitement chirurgical plus adapté et plus efficace. De plus, les augmentations de connectivité postopératoires pourraient correspondre à des réponses neuroplastiques permettant de prendre en charge les fonctions altérées par la chirurgie. Nos constats ont ainsi contribué à la caractérisation des mécanismes étayant la singulière récupération fonctionnelle accompagnant la chirurgie pour ÉI. À plus grande échelle, nos travaux offrent un aperçu du potentiel de l’IRM structurelle à assister au diagnostic de l’épilepsie focale ainsi qu’à participer à la description des changements plastiques subséquents à une résection neurochirurgicale. / Insular epilepsy (IE) is a rare type of focal epilepsy that is difficult to diagnose. In addition to the challenging nature of IE detection, management of patients with this condition is complicated by the tendency of insular seizures to be resistant to anti-seizure medications. For such medically refractory cases, insular surgery constitutes a viable and long-lasting therapeutic option. That said, patients who undergo an insular resection for seizure control frequently develop postoperative neurological deficits; fortunately, most of these impairments recover fully and rapidly. While this favorable postoperative course contributes to improving the outcome of IE surgery, the mechanism underlying the functional recovery remains unknown. Two contemporary structural MRI modalities, namely cortical thickness analysis and tractography, have recently been used to describe characteristic structural alterations of focal epilepsies and to elucidate the postoperative plastic remodeling associated with surgery for extra-insular epilepsy. While these analyses added to our understanding of several localization-related epilepsies, none specifically studied IE. In this thesis, we exploit structural MRI techniques to, first, depict the alterations of cortical thickness and white matter connectivity in IE and, second, define the progressive rearrangements that follow insular surgery for epilepsy. The first two studies of the current thesis showed that IE is associated with a primarily ipsilateral pattern of cortical thinning and hyperconnectivity that mainly involves insular subregions and insula-connected regions. Interestingly, the topology of these changes corresponded, at least in part, to the epileptic network of IE. Furthermore, the third study aimed to describe, via a meta-analysis, the postoperative outcome of patients undergoing surgery for IE. Among other findings, the analysis revealed that insular surgery was effective (66.7% seizure freedom rate) but was associated with a significant risk of neurological complications (42.5%) which, in most cases, were transient (78.7% of all complications) and recovered fully within three months (91.6% of transient complications). Finally, the fourth study showed that surgery for IE was followed by a diffuse pattern of bilateral structural connectivity changes. Notably, connections exhibiting an increase in connectivity were specifically located near the surgical cavity and in the contralateral healthy hemisphere. In addition, the majority of the structural strengthening occurred in the first six months following surgery, a time course that is consistent with the short delay during which most of the postoperative functional recovery was observed in our meta-analysis. Our results suggest that the morphological alterations in IE may reflect its underlying epileptic network. The topology of these changes may constitute a structural biomarker that could help diagnose IE more readily and, concomitantly, potentially enable a more targeted and more effective surgical treatment. Moreover, the postoperative increases in connectivity may be compatible with compensatory neuroplastic responses, a process that arose to recoup the functions of the injured insular cortex. Our findings have therefore contributed to the characterization of the driving process that supports the striking functional recovery seen following surgery for IE. On a larger scale, our work provides insights into the potential of structural MRI to assist in the diagnosis of focal epilepsy and to describe plastic changes following neurosurgical resections.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.