Mémoire en neurologie vétérinaire

Une mutation du gène SYN1 a récemment été découverte chez plusieurs membres d'une grande famille canadienne-française ségréguant troubles du langage, épilepsie focale, et troubles du spectre autistique (TSA). Bien qu'aucune anomalie macroscopique apparente n'ait pu être identifiée dans les données d’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrales, nous avons émis l'hypothèse que des modalités d'IRM quantitatives sensibles à la microstructure et à la composition des tissus permettraient l’identification d’anomalies subtiles. Nous avons fait l’acquisition de données IRM multimodale chez 13 sujets porteurs de la mutation SYN1_Q555x et 13 sujets contrôles appareillés pour l’âge et le sexe. Une analyse statistique de groupe a été effectuée sur les cartes paramétriques corticales surfaciques afin de caractériser l’effet de la mutation sur plusieurs paramètres physiques quantitatifs. En résumé, des altérations ont été observées dans le réseau langagier, de même qu’une latéralisation anormale de celui-ci sur l’hémisphère droit. Les changements les plus significatifs dans ces régions sont une diminution de la diffusivité moyenne et une augmentation de l’anisotropie fractionnelle. Un modèle biophysique est proposé pour expliquer ces résultats, qui suggèrent une augmentation de la densité ou de la fraction volumique du neuropile. Cette étude est, à notre connaissance, la première à utiliser avec succès l'imagerie de diffusion et multiparamétrique conjointement à une méthodologie de cartographie surfacique pour détecter des anomalies corticales chez un groupe de sujets avec un génotype bien défini lié aux troubles du langage, à l'épilepsie et aux TSA. Cette étude démontre également que l'IRM de diffusion, bien que traditionnellement considérée comme une modalité spécifique à la matière blanche, peut effectivement être utilisée conjointement à une cartographie de surface pour caractériser une pathologie corticale subtile non détectable autrement, même si seul un groupe relativement restreint de sujets est disponible. / A mutation of the SYN1 gene has recently been discovered in several members of a large French-Canadian family segregating language disorders, focal epilepsy, and autism spectrum disorders (ASD). Although no apparent macroscopic abnormality could be identified in brain magnetic resonance imaging (MRI) data, we hypothesized that quantitative MRI modalities sensitive to tissue microstructure and composition could allow the identification of subtle anomalies. We acquired multimodal MRI data from 13 SYN1_Q555x mutation carriers and 13 healthy controls matched for age and sex. A surface-based group statistical analysis was performed on the cortical parametric maps to characterize the effect of the mutation on several quantitative physical parameters. In summary, alterations were found in the language network, as well as abnormal lateralization of the latter over the right hemisphere. The most significant changes in these regions are a decrease in mean diffusivity and an increase in fractional anisotropy. A biophysical model is proposed to explain these results, which suggest an increase in neuropil density or volume fraction. This study is, to our knowledge, the first to successfully use diffusion imaging and multiparametric mapping in a surface-based approach to detect cortical anomalies in a group of subjects with a well-defined genotype linked to language impairments, epilepsy and ASD. Importantly, this study also shows that diffusion MRI, although traditionally seen as a white matter modality, can effectively be used in a surface-based approach to characterize subtle cortical pathology not detectable otherwise, even when only a relatively small group of subjects is available.

L'épilepsie affecte en France environ 500 000 personnes, parmi lesquelles environ un tiers présente une pharmaco-résistance. Pour ces patients, une chirurgie peut être envisagée, qui consiste en la résection de la région cérébrale à l'origine des crises, également appelée « zone épileptogène » (ZE). Le succès du traitement chirurgical repose à la fois sur la possibilité de bien circonscrire la zone nécessaire et suffisante à la survenue des crises, mais aussi sur l'identification du potentiel rôle fonctionnel du tissu cérébral situé dans ou à proximité de cette zone, afin d'éviter que l'intervention engendre des déficits cognitifs.Dans ce travail de thèse, nous nous sommes penchés sur des signaux électrophysiologiques entre 80 et 500 Hz, appelés oscillations haute fréquence (HFO), qui ont été récemment désignés comme pouvant être de nouveaux marqueurs de la ZE, et sur leurs analogues, les HFO physiologiques, qui semblent quant à eux être impliqués dans des processus cognitifs. Nous avons tenté d'identifier des paramètres permettant de distinguer ces deux classes de HFO. Alors que ces signaux sont à l'heure actuelle essentiellement enregistrés en EEG intracérébral (SEEG pour stéréo-électro-encéphalographie), nous avons également exploré la possibilité de les étudier en Imagerie par Résonnance Magnétique fonctionnelle simultanément à la SEEG, ce qui pourrait permettre à l'avenir d'en obtenir une cartographie sur l'ensemble du cerveau. La vocation générale de ces travaux est de participer à la compréhension et l'amélioration de l'étude des HFO pathologiques et physiologique, afin d'optimiser leur utilisation pour la chirurgie des épilepsies pharmaco-résistantes / Epilepsy affects 500 000 persons in France, among which about 30% will continue to have seizure despite medication. For those patients, a surgical treatment can be proposed, that consists in removing the brain region causing seizures, namely the “epileptogenic zone” (EZ). To achieve a good surgical outcome, it is necessary to identify the zone that is both necessary and sufficient for seizure start, but also, to identify the function of the brain tissue that is located close to this zone, to avoid eventual cognitive deficits.In this thesis, we were interested in the electrophysiological activities between 80 and 500 Hz called high frequency oscillations (HFO), that were recently identified as new markers of the EZ, and the analogous physiological HFO that seem to be implicated in cognitive processes. We tried to identify features that could enable to distinguish between this to class of HFO. While these activities are still mainly recorded with intra-cerebral electro-encephalography (icEEG), we also explored the possibility to study them with functional Magnetic Resonance Imaging, simultaneously with icEEG. This method could, in the future, enable to get a HFO mapping over the whole brain. The aim of this work is to participate in the comprehension and exploration improvement of pathological and physiological HFO, to enhance their use in intractable epilepsy surgery

Patients with epilepsy often suffer debilitating cognitive and psycho-affective disorders.In some cases, epilepsy is associated to neurodegenerative processes that are the targetof certain therapeutical agents. Today, erythropoietin is considered as one of the most promising neuroprotective agents. In addition, an increased body of studies provides evidence that enrichment (or complexity) of housing decreases the cerebral vulnerabilityin the context of diverse brain insults. In this thesis, we demonstrate: 1) in a model ofepilepsy with large neuronal lesions, that erythropoietin protects the most vulnerable neuronal populations to excitotoxic injury, at the only condition that neuronal expression of its receptor is optimized prior to the primary insult causing epilepsy; 2) in a model of epilepsy associated with faint neuronal lesions that: i) erythropoietin prevents anxietyand impaired spatial learning and memory, ii) enriched housing in Marlau™ cages is moreefficient than erythropoietin, and iii) erythropoietin treatment abolishes beneficial effectsof enriched housing. These results, obtained in animal models of epilepsies associatedwith cognitive disorders establish that beneficial effects of a potential therapeutic agentmay rely on quality of life / Dans de nombreux cas, les patients avec des épilepsies présentent d’importants troubles cognitifs et psycho-affectifs. Ces épilepsies sont parfois accompagnées de phénomènes neuro-dégénératifs qui sont la cible de certains agents thérapeutiques. Aujourd’hui, l’érythropoïétine apparaît comme l’un des agents neuro-protecteurs les plus prometteurs.En outre, des études de plus en plus nombreuses montrent que l’enrichissement (ou la complexification) des conditions d’hébergement diminue la vulnérabilité cérébrale face à des agressions d’origine différente. Dans cette thèse, nous montrons : 1) dans un modèle d’épilepsie accompagné de vastes lésions neuronales, que l’érythropoïétine protège les populations neuronales les plus vulnérables aux atteintes excitotoxiques, à la condition d’optimiser l’expression neuronale de son récepteur, préalablement à l’agression cérébrale ayant initié l’épilepsie ; 2) dans un modèle d’épilepsie associé à des phénomènes neurodégénératifs très discrets, que : i) l’érythropoïétine bloque le développement de l’anxiété et des troubles de l’apprentissage et de la mémoire spatiale,ii) l’enrichissement du milieu d’hébergement en cages Marlau™ est plus efficace que l’érythropoïétine, et iii) le traitement par l’érythropoïétine annihile les effets bénéfiques de l’enrichissement du milieu d’hébergement. Les résultats de cette thèse, obtenus dans des modèles expérimentaux d’épilepsies associés à des troubles cognitifs, démontrent que les effets bénéfiques d’un potentiel agent thérapeutique peuvent dépendre de la qualité de vie

L'épilepsie du lobe temporal est fréquente et souvent pharmacorésistante. L'épileptogenèse est imputée à la mort neuronale, l'inflammation ou au déséquilibre de la neurotransmission. Récemment, la perméabilité vasculaire a été reconnue comme une cause de crises d'épilepsie. Dans un modèle d'épilepsie chronique, nous avons montré une angiogenèse associant vascularisation, surexpression de VEGF, perte de protéines des jonctions serrées et perméabilité de la BHE. L'observation des immunoglobulines G (IgGs) comme marqueurs de perméabilité vasculaire nous a permis de découvrir que les IgGs s'accumulent dans les neurones. Nous avons alors étudié le rôle de ces protéines dans l'épileptogenèse. Ensuite, afin de corréler la perméabilité de la BHE à l'épileptogenèse, nous avons étudié le kindling, un modèle dans lequel les crises sont induites mais pas spontanées. Nous n'avons observé aucun remaniement vasculaire, si ce n'est une dérégulation transitoire de deux protéines de jonctions serrées. La comparaison de ces deux modèles confirme la contribution de la dérégulation de la BHE dans la genèse des crises et la désigne comme une nouvelle cible thérapeutique. / Temporal lobe epilepsy is the most frequent form of pharmacoresistant epilepsies. Epileptogenesis is commonly imputed to neuronal loss, inflammation and an imbalance in neurotransmission. Now, vascular permeability was shown to participate in epileptic seizures generation. In a model of chronic epilepsy, we showed a neo-vascularisation associated with VEGF over expression, loss of tight junction proteins and BBB permeability. The use of immunoglobulins G (IgGs) as markers of permeability vascular allowed us to discover that the IgGs accumulates in neurones. We then studied the role of these proteins in epileptogenesis. Then, to correlate BBB permeability to epileptogenesis, we studied the kindling, a model in which seizures are induced but never spontaneous. We observed no vascular remodeling, except for a transient deregulation of tight junctions proteins. The comparison of these models confirms the contribution of BBB deregulation and points it as new therapeutic target.

Le stress est continuellement associé à la genèse, la fréquence et la sévérité des convulsions en épilepsie. De nombreux modèles animaux suggèrent qu’une relation entre le stress et les convulsions soit mise en place en début de vie, voire dès la période prénatale. Or, il existe peu de preuves de cette hypothèse chez l’humain. Ainsi, l’objectif général de cette thèse était d’examiner le lien entre le stress en début de vie, dès la conception, et les convulsions chez les humains. Pour ce faire, cette thèse avait comme intérêt principal les convulsions fébriles (CF). Il s’agit de convulsions pédiatriques communes et somme toute bénignes, bien qu’elles soient associées à de légères particularités neurologiques et cognitives. En ce sens, les CF représentent un syndrome de choix pour notre étude, considérant leur incidence fréquente en très bas âge et l’absence de conséquences majeures à long terme. Ainsi, elles permettent l’étude de la relation entre le stress en début de vie et les convulsions par l’entremise d’un relativement grand bassin populationnel, en réduisant l’impact de potentiels facteurs confondants. Dans ce contexte, notre objectif général a été étudié par l’entremise de cinq objectifs secondaires. D’abord, le premier objectif secondaire de cette thèse était de faire le point sur la littérature expliquant le lien entre les convulsions, le stress, ainsi que l’impact que pourrait avoir le stress sur le pronostic cognitif des syndromes convulsifs (article 1). Le second était d’examiner la relation entre les symptômes maternels auto-rapportés de stress, d’anxiété spécifique à la grossesse ou de dépression durant la grossesse et la période postpartum et les CF. Par le biais d’un devis longitudinal, les résultats de cette thèse suggèrent qu’une plus forte anxiété spécifique à la grossesse ainsi qu’une plus grande présence de symptômes dépressifs en période postnatale sont associées à une diminution du seuil convulsif des CF, caractérisée par un plus jeune âge lors du premier épisode convulsif (article 2). Étudié à travers ce même devis longitudinal, le troisième objectif secondaire de cette thèse était d’évaluer le lien entre des changements biologiques associés à l’exposition au stress prénatal et les CF. Or, nos résultats mettent plutôt en lumière des différences sur le plan du système sérotoninergique placentaire, sous-tendant une exposition ou une propension au stress. D’une part, ces changements seraient associés à une hausse de l’incidence des CF et, d’autre part, à une baisse du seuil convulsif (article 3). Par ailleurs, le quatrième sous-objectif couvert par cette thèse était d’étudier la réponse biologique de stress chez des enfants avec antécédents de CF afin de voir si elle se distingue de celle d’enfants sans antécédents convulsifs. Notre étude appariée suggère une plus forte sensibilité au stress chez les enfants avec antécédents de CF « simple » (article 4). Ainsi, ces résultats ne démontrent pas de changements systématiques à l’ensemble des enfants sur le plan de la réactivité au stress. Toutefois, des changements chez les enfants avec CF simples pourraient sous-tendre des anomalies prémorbides. Accessoirement, durant l’étude du quatrième sous-objectif, nous n’avons pas été en mesure d’identifier des anomalies cognitives dans les mois suivants un épisode de CF, ni d’associer le pronostic cognitif au profil de réactivité au stress. Dans ce contexte, le cinquième et dernier objectif secondaire visait à investiguer le pronostic électrophysiologique des CF et à en étudier l’association avec la réactivité au stress. Les résultats suggèrent la présence de particularités électrophysiologiques chez les enfants avec antécédents de CF « complexes », lesquelles pourraient être associées aux altérations cognitives vues chez cette population à long terme (article 5). Par-dessus tout, notons que ces particularités diffèrent en fonction du sous-type de CF complexes. Toutefois, les résultats obtenus dans le cadre de notre devis expérimental n’ont pas été en mesure d’identifier un rôle du stress sur ces atypies (addenda). Ensemble, ces résultats suggèrent l’existence d’un lien entre le stress en début de vie, dès la période prénatale, et les CF. Ils appuient l’importance d’investiguer le stress prénatal, postnatal et actuel en contexte de syndromes convulsifs en général, dont les CF. En raison de l’impact considérable du stress sur la qualité de vie des personnes vivant avec un syndrome convulsif, une meilleure caractérisation de la relation entre le stress précoce et les convulsions pourrait à long terme mener au développement d’interventions précoces et non invasives. Par ailleurs, même si ces résultats n’ont pas été en mesure d’identifier une relation entre la réactivité au stress et le pronostic cognitif ou électrophysiologique des CF, l’étude de ce lien est néanmoins suggérée par les études animales et devrait faire l’objet d’études futures. / Stress is a phenomenon frequently associated with epileptogenesis and increased seizure frequency and severity. Animal studies suggest the relationship between stress and seizures may begin early in life, maybe even prenatally. Evidence showing a link between early programming through stress and seizure disorders has yet to be found in humans. Hence, the general objective of this thesis was to examine the relationship between early-life stress, including the prenatal period, and seizures in humans. For this purpose, the prime focus of this research was on febrile seizures (FS). FS are common and benign pediatric seizures, associated only with mild neurological and cognitive peculiarities. Due to their frequent incidence in early childhood and lack of severe consequences, they allow for the investigation of the relationship between early-life stress and seizures through a relatively large sample, while reducing the impact of potential confounding variables.In this context, our general objective was investigated through five sub-objectives. First, we aimed toreview the current knowledge on the link between seizures and stress, as well as the impact stress could have on the cognitive prognosis of seizure disorders (1starticle).The second sub-objective was to study the relationship between self-reported maternal emotion distress during both the pregnancy and postpartum period, on FS. Through a longitudinal cohort, this research supports increased prenatal pregnancy-specific anxiety and postpartum depressive symptoms are associated with a lowered FS threshold, as shown through a younger age at first FS occurrence (2ndarticle). Moreover, the third sub-objective, which was studied through the same longitudinal research, was to evaluate how biological changes associated with prenatal exposure to stress may be linked to FS. This study showed changes in the placental serotoninergic system are found in children with FS history. More precisely, these changes are associated with increased FS incidence, and lowered FS threshold (3rdarticle). On the other hand, the fourth sub-objective of this thesis was to study the biological stress response of children with past FS, compared to that of children without personal history of seizures. Our case-control study suggested only children with “simple” FS showed increased sensibility to stress (4tharticle). Hence, these results do not show systematic changes in the ivbiological stress reaction of all children with FS. Still, they do show changes in some children, which could be premorbid to the first FS episode.Incidentally, while studying the fourth sub-objective, we were unable to show changes in the developmental skills of children with FS, nor did we show an interaction with stress reactivity. Hence, the fifth and final subjective of this thesis was to investigate the electrophysiological prognosis of children with past FS, and its association with stress reactivity. Our results show differences in the electrophysiological profile of children with “complex” FS only, which could be linked to cognitive alterations in the long-term (5tharticle). Moreover, we showed these abnormalities differ depending on the type of complex FS. Still, we were unable to identify an additive or interactive link with stress reactivity (addendum). Taken together, these results highlight the existence of a link between stress, starting in the prenatal period, and FS. Hence, they highlight the importance of investigating prenatal, postnatal and current stress in the context of seizure disorders at large, including FS. Given the significant impact of stress on the quality of life of people living with epilepsy, increased knowledge on the link between early stress and seizures could lead to the development of early and non-invasive treatments targeting stress in the future. Moreover, although these results do not show stress to be associated with altered cognitive or electrophysiological prognosis in the context of FS, this link is nevertheless supported by animal research and should be the subject of future studies

Le modèle induit par injectionunilatérale intrahippocampique d’acide kaïniquechez la souris présente de grandes analogiesavec l’épilepsie mésio-temporale (EMT) chezl’homme caractérisée par la périoded’épileptogénèse et par une sclérosehippocampique (SH) typique.De récents travaux ex vivo ont révélé l’existencede processus neuroinflammatoires au niveau dela SH chez des patients épileptiques et dans desmodèles animaux. La protéine translocatrice de18kDa (TSPO), la plus étudiée actuellement aumoyen de différents traceurs, est considéréecomme une cible de référence pour visualiser etquantifier la neuroinflammation.Ma thèse a donc eu pour objectif de déterminerl’évolution de l’expression de TSPO au cours dela constitution de la SH à l’aide de laTomographie par émission de positons (TEP) au18F-DPA-714 dans une étude longitudinale chezce modèle d’EMT, et à identifier son origine àpartir d’analyses d’immunohistofluorescence.Nous avons démontré la faisabilité de la TEPpour suivre in vivo le processus inflammatoiremême dans de petites structures cérébrales à lafois par la mesure locale du pourcentaged’activité injectée et par l’estimation du volumede distribution.Le signal maximum a été observé durantl’épileptogénèse et correspondait aux microgliesactivées puis il diminuait mais persistait lorsquela SH était bien établie, et était alorsprincipalement lié aux astrocytes activés.Nos principaux résultats ont permis d’identifierles phases pendant lesquelles de nouvellesstratégies thérapeutiques ciblant différentescomposants de la neuroinflammationmériteraient d’être étudiés. / The model induced by unilateralinjection of kainic acid is considered as the bestreliable model for the mesial temporal lobeepilepsy (MTLE) and reproduces theepileptogenesis and the typical hippocampalsclerosis (HS).Recent ex vivo studies have revealed theexistence of neuroinflammation in the HS ofepileptic patients and animal models. The18kDa translocator protein (TSPO), which iscurrently the most widely studied with variousradiotracers, is considered as a reference targetto visualize and quantify theneuroinflammation.In that context, my thesis focused ondetermining the evolution of TSPO during theconstitution of HS using 18F-DPA-714positrons emission tomography (PET) in alongitudinal study in this mouse model, and toidentify its origin fromimmunohistofluorescence analysis.We demonstrated the feasibility of PET tomonitor in vivo the inflammatory process evenin small cerebral structures both by the localmeasurement of the percent injected dose or bythe measurement of the volume of distribution.The peak signal was found during theepileptogenesis and corresponded to activatedmicroglia, and then this signal decreased butpersisted after the HS was well established, andmainly originated from activated astrocytesduring this period.Our main results allowed us to identifydifferent phases during which potential antiepileptictreatment targeting differentcomponents of neuroinflammation could beinvestigated.

Depuis 10 ans, se multiplient les tentatives d'augmentation des performances mnésiques humaines par la stimulation électrique intracérébrales (SEIC), mais avec des résultats contradictoires et peu probants. Nous sommes incapables d'activer les réseaux mnésiques de manière reproductible et ne maitrisons pas les effets des SEIC dont le choix des paramètres est empirique. Surtout, les corrélats neuronaux de la mémoire à long-terme que les SEIC sont censées activer restent imparfaitement connus. Dans ce contexte, les phénomènes expérientiels mnésiques ressentis par les patients épileptiques, du déjà-vu aux réminiscences, spontanés ou induits par la SEIC, représentent une véritable porte d'entrée vers les réseaux de la mémoire à long-terme et un modèle pour comprendre comment activer ces réseaux par la SEIC. Ils sont d'ailleurs l'une des sources d'inspiration des essais de la neuromodulation mnésique. Pourtant, ils restent sous-exploités. Nous proposons de les étudier au travers d'une approche multidimensionnelle : (1) Une dimension phénoménologique, analysant la sémiologie de certains phénomènes jusque-là mal explorés, confondus entre eux ou avec le déjà-vu : les réminiscences, le déjà-rêvé et la préscience. Nous nous sommes basés pour cela sur nos propres données et l'analyse de l'ensemble des réminiscences induites par les SEIC rapportées dans la littérature. Nous avons également étudié le cas d'une patiente épileptique avec atrophie sévère bi-hippocampique et préservation du cortex périrhinal ayant développé des déjà-vus et des phénomènes avec préscience récurrents. (2) Une dimension électrophysiologique avec exploration des effets des SEIC sur les réseaux mnésiques à différentes échelles. Nous nous sommes basés sur l'analyse rétrospective des paramètres de SEIC et de leurs effets. Nous avons aussi analysé le couplage fonctionnel entre différentes structures du lobe temporal par un traitement de l'EEG intracrânien au moment des réminiscences induites par SEIC. Nous démontrons que : - Les SEIC peuvent induire une grande variété de souvenirs appartenant aux différents systèmes de la mémoire déclarative (ex. des souvenirs sémantiques ou autobiographiques épisodiques). Mais il s'agit majoritairement de souvenirs peu contextualisés et fragmentaires. [...] / Over the past 10 years, attempts to increase human memory performances by electrical brain stimulation (EBS) led to unconvincing or contradictory results. We are still unable to activate memory networks by EBS in a reproducible way, the effects of EBS at different scales (from neuronal activity to large-scale networks) and the optimal EBS parameters are unknown. Above all, the neural correlates of the long-term memory that EBS are supposed to activate remain imperfectly known. In this context, the memory-related experiential phenomena reported by epileptic patients, like déjà-vu or reminiscences, either spontaneous or induced by EBS, are a gateway to the long-term memory networks and a precious model to understand how to activate them with EBS to improve human memory. However, they remain underused and misinterpreted. Therefore, we studied them with a multidimensional approach: (1) A phenomenological dimension, analysing the semiology of some poorly explored phenomena: reminiscences, déjà-rêvé and prescience. For this, we based our analyses on our own data and all of the reminiscences induced by EBS in the literature. We also studied the case of an epileptic patient with severe bi-hippocampal atrophy and preservation of the perirhinal cortex, who had developed frequent déjà-vu and experiential phenomena with prescience. (2) An electrophysiological dimension with the analysis of EBS effects on memory networks at different scales. We retrospectively analysed EBS parameters and their effects. We also analysed the intracranial EEG to compute the functional coupling between different structures inside the temporal lobe during the brief moments corresponding to the reminiscences. We demonstrated that: - EBS can induce a wide variety of memories belonging to the different systems of declarative memory (e.g. episodic semantic or autobiographical memories). However, most of these are little contextualized and fragmentary. - The activation of memory networks is possible only by some of their hubs, not all of them. Preferential input gates are more easily activated and the qualitative nature of memories depends largely on them. The rhinal cortex seems to be the gatekeeper of these memory networks, where EBS most frequently induce memories. [...]

Des variants pathogéniques du gène TBC1D24 sont associés à des maladies génétiques dont la majorité sont transmises d’une façon autosomique récessive. Les phénotypes sont variables en termes de présentation clinique et de sévérité. Les formes les plus sévères causent une encéphalopathie épileptique (EIEE16) ou le syndrome DOORS qui est marqué par une surdité, des anomalies des ongles et des doigts, un déficit intellectuel et des convulsions qui sont souvent difficiles à contrôler. D’autres formes d’épilepsie incluent EPRPDC (Rolandic epilepsy with paroxysmal exercise-induce dystonia and writer's cramp), FIME (familial infantile myoclonic epilepsy), et PME (progressive myoclonus epilepsy). Une variant faux-sens spécifique est associée à une surdité autosomique dominante (DFNA65) qui se développe à l’âge adulte. Nous avons écrit un guide de pratique clinique qui inclut une revue de la littérature sur les phénotypes publiés chez les individus avec des variantes pathogénique du gène TBC1D24 avec de recommandations pour le suivi clinique de ces patients. De plus, une cohorte de huit patients avec déficience intellectuelle et épilepsie qui partagent une microdélétion sur le chromosome 16p13.3 contenant le gène TBC1D24 a été assemblée et caractérisée afin de définir un nouveau syndrome génétique. La région critique contient TBC1D24, ATP6V0C et PDPK1. Le phénotype similaire entre les huit individus suggère que l’haploinsuffisance pour TBC1D24, ATP6V0C et PDPK1 cause un nouveau syndrome génétique. L’etude des gènes essentiels pour le phénotype dans cette cohorte aide dans l’identification des nouveaux gènes candidates pour la déficience intellectuelle et épilepsie. / Pathogenic variants in the TBC1D24 gene are associated with genetic disorders, the majority of which are transmitted in an autosomal recessive manner. The phenotypes are variable in terms of clinical presentation and severity. The most severe forms cause epileptic encephalopathy (EIEE16) or DOORS syndrome which is marked by deafness, abnormalities of the nails and fingers, intellectual deficit and convulsions which are often difficult to control. Other forms of epilepsy include EPRPDC (Rolandic epilepsy with paroxysmal exercise-induce dystonia and writer's cramp), FIME (familial infantile myoclonic epilepsy), and PME (progressive myoclonus epilepsy). A specific missense variant is associated with autosomal dominant deafness (DFNA65) which develops in adulthood. A review of the literature of the published phenotypes observed in individuals with pathogenic variants in the TBC1D24 gene is presented here with recommendations for the clinical management of these patients. In addition, a group of eight patients with intellectual disability and epilepsy who share a microdeletion on chromosome 1613.3 containing the TBC1D24 gene were characterized in order to define a new genetic syndrome. The critical region contains TBC1D24, ATP6V0C and PDPK1. The significantly similar phenotype shared by the eight individuals suggests that haploinsufficiency for TBC1D24, ATP6V0C and PDPK1 causes a new genetic syndrome. Knowledge of the genes essential for the phenotype in this cohort helps in the identification of new candidate genes for intellectual disability and epilepsy.

L'épilepsie est un trouble chronique du système nerveux central qui touche 70 millions de personnes dans le monde. Un tiers des patients souffrent d'épilepsie réfractaire (ER), caractérisée par des crises récurrentes malgré l’utilisation de médicaments antiépileptiques (MAE) appropriés. Plusieurs données soutiennent un lien biologique entre la neuroinflammation et l'épilepsie chronique. De plus, des études suggèrent que certains MAE de nouvelle génération comme le brivaracétam présentent des propriétés immunomodulatrices qui pourraient contribuer à leur bénéfice dans l’ER et d’autres pathologies neurologiques. Les objectifs de cette thèse étaient tout d’abord de caractériser ex vivo le profil des cellules immunitaires périphériques, les niveaux de cytokines pro- et anti-inflammatoires et les biomarqueurs neurodégénératifs dans le sang périphérique de sujets souffrant d’épilepsie (ER vs. bien contrôlée) en comparaison à celui de donneurs sains. Par la suite, nous avons évalué l’impact du brivaracétam sur l’activation des cellules immunitaires humaines in vitro et son potentiel immunomodulateur et neuroprotecteur in vivo dans le modèle de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) active, un modèle animal de la sclérose en plaques, la pathologie inflammatoire du SNC la plus fréquente. Méthodologie : Après isolation des cellules mononucléées et du sérum à partir du sang périphérique d'adultes souffrant d'épilepsie focale et de donneurs sains, nous avons effectué des analyses par cytométrie en flux ex vivo, ELISA multiplex et technique ultrasensible de détection de biomarqueurs par technologie single molecule array (SIMOA). Nous avons comparé l'influence du brivaracétam et du lacosamide sur l'activation des cellules immunitaires périphériques humaines in vitro et in vivo dans l'EAE active induite par immunisation avec le MOG, le modèle animal le plus commun de la sclérose en plaques. Résultats : Nous avons rapporté une augmentation de la proportion des lymphocytes T CD4 dans le sang périphérique des adultes souffrant d’ER, avec une fréquence plus élevée de lymphocytes pro-inflammatoires Th17/Th1 en comparaison avec les contrôles. Nous avons également rapporté des niveaux significativement plus élevés du marqueur de lésion neuronale sNfL chez les sujets plus âgés avec l’ER par rapport aux témoins appariés pour l’âge. De plus, nous avons montré que l'administration prophylactique du brivaracétam ou du lacosamide ne retardait pas l'apparition de l'EAE mais était associée à une évolution clinique significativement moins sévère dans la phase chronique de l'EAE active chez les souris femelles C57BL/6 par rapport au contrôle (véhicule). Conclusion : Dans l'ensemble, nos données soutiennent d'une part que l’ER est associée à un profil immunitaire pro-inflammatoire des lymphocytes Th17/Th1 dans le sang périphérique et à des niveaux pathologiques de sNfL, soutenant la présence de composantes inflammatoire et neurodégénérative potentielles dans l’ER. D'autre part, les MAE de nouvelle génération (brivaracétam et lacosamide) n'altèrent pas de façon importante la réponse à l'immunisation avec le peptide MOG, mais améliorent l'évolution de l'EAE par le biais principalement de mécanismes neuroprotecteurs. / Epilepsy is a chronic central nervous system condition affecting 70 million people around the world. One third of patients suffer from drug-resistant epilepsy (DRE), characterized by recurrent seizures despite appropriate trials of anti-epileptic drugs (AEDs). Accumulating data support a biological link between neuroinflammation and chronic epilepsy. Recent studies suggest that some of the new generation AEDs, like brivaracetam, can display immunomodulatory properties that could contribute to their beneficial impact in DRE and other neurological disease. We aimed to investigate differences in immune cell populations, cytokines, and neurodegenerative biomarkers in the peripheral blood of subjects with epilepsy (DRE vs. well-controlled) compared to healthy controls and to assess the impact of brivaracétam on activation of human immune cells in vitro and its immunomodulatory and neuroprotective potential in vivo in the active experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a common model of the prototypical CNS neuroinflammatory disease multiple sclerosis. Methodology: Using peripheral blood mononuclear cells and serum isolated from the peripheral blood of adults suffering from focal onset epilepsy and healthy donors, we performed flow cytometry analysis ex vivo, multiplex immunoassays, and ultrasensitive single molecule array. We compared the influence of brivaracetam and lacosamide on activation of human peripheral immune cells in vitro and in vivo in MOG-induced active EAE, the most common animal model of multiple sclerosis. Results: We observed an increased proportion of CD4 T cells in the peripheral blood compartment of adults suffering from DRE, with a higher frequency of proinflammatory Th17/Th1 cells compared to controls. We also reported significantly higher levels of the marker of neuronal injury sNfL in aging subjects with DRE compared to age-matched controls. Furthermore, we showed that prophylactic administration of brivaracetam or lacosamide did not delay EAE onset but was associated with a significantly less severe clinical course in the chronic phase of active EAE in C57BL/6 female mice compared to control (vehicle).Conclusions: Taken together, our data support that DRE is associated with a proinflammatory Th17/Th1 CD4 T cell immune profile in peripheral blood and pathological levels of sNfL, supporting both potential inflammatory and neurodegenerative components in DRE. On the other hand, the novel generation AEDs (brivaracetam and lacosamide) do not impair the response to immunization with MOG peptide but improve the course of EAE through mostly neuroprotective mechanisms.