Introdução: acalasia da cárdia está associada a aumento do risco de carcinoma esofágico. A prevalência e incidência da neoplasia de esôfago na acalasia, no entanto, é tema ainda controverso e pouco conhecido. Consequentemente, não há consenso quanto às recomendações para o seguimento clínico do paciente com acalasia e quanto aos exames de rastreio para neoplasia de esôfago nesses casos. Objetivo: este estudo objetiva estimar a prevalência e a incidência de carcinoma espinocelular e de adenocarcinoma de esôfago nos pacientes com acalasia, assim como estimar tempo de sobrevivência após diagnóstico do câncer. Métodos: revisão sistemática e metanálise com busca realizada no PubMed, Lilacs, Embase, Cochrane, Bireme de série de casos e estudos coorte ou transversais que avaliem casos de acalasia e carcinoma de esôfago. Os desfechos avaliados foram: sobrevivência associada ao carcinoma de esôfago nos pacientes com acalasia; taxa de incidência de carcinoma de esôfago nos pacientes com acalasia; incidência acumulada de carcinoma de esôfago nos pacientes com acalasia; prevalência de carcinoma de esôfago nos pacientes com acalasia. Resultados: um total de 1046 estudos foram identificados pela estratégia de busca, dos quais 40 foram selecionados para metanálise. Foi avaliado um número cumulativo de 11978 pacientes com acalasia. A incidência de carcinoma espinocelular foi de 312,4 (DP 429,16) casos por 100000 paciente-ano. A incidência de adenocarcinoma foi de 21,23 (DP 31,6) casos por 100000 paciente-ano. A prevalência para carcinoma esofágico foi de 28 casos de carcinoma a cada 1000 pacientes com acalasia (IC 95% 2, 39). A prevalência para carcinoma espinocelular foi de 26 casos a cada 1000 pacientes com acalasia (IC 95% 18, 39) e para adenocarcinoma foi de 4 casos a cada 1000 pacientes com acalasia (IC 95% 3, 6). O aumento absoluto do risco para carcinoma espinocelular foi de 308,1 e para adenocarcinoma foi de 18,03 casos por 100000 paciente-ano. Conclusões: tratase da primeira metanálise estimando o ônus da acalasia como fator de risco para carcinoma esofágico. O aumento acentuado do risco para câncer em pacientes com acalasia aponta para a necessidade em seguimento endoscópico de vigilância nesses pacientes / Introduction: achalasia is associated with increased risk of esophageal carcinoma. The real burden of achalasia at the malignancy genesis is still a controversial issue. Therefore, there are no generally accepted recommendations on follow-up evaluation for achalasia patients. This study aims to estimate the risk of esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in achalasia patients. Methods: we searched for association between carcinoma and esophageal achalasia in databases PubMed, Lilacs, Embase, Cochrane, Bireme, performing a systematic review and meta-analysis. Results: a total of 1,046 studies were identified from search strategy, of which 40 were selected for meta-analysis. A cumulative number of 11,978 esophageal achalasia patients were evaluated. The incidence of squamous cell carcinoma was 312.4 (StDev 429.16) cases per 100,000 patient-years at risk. The incidence of adenocarcinoma was 21.23 (StDev 31.6) cases per 100,000 patient-years at risk. The prevalence for esophageal carcinoma was 28 carcinoma cases in 1,000 esophageal achalasia patients (CI 95% 2, 39). The prevalence for squamous cell carcinoma was 26 cases in 1,000 achalasia patients (CI 95% 18, 39) and for adenocarcinoma was 4 cases in 1,000 achalasia patients (CI 95% 3, 6). The absolute risk increase for squamous cell carcinoma was 308.1 and for adenocarcinoma was 18.03 cases per 100,000 patients per year. Conclusions: to the best of our knowledge, this is the first meta-analysis estimating the burden of achalasia as an esophageal cancer risk factor. The high increased risk rate for cancer in achalasia patients points to a strict endoscopic surveillance for these patients

O carcinoma epidermoide do esôfago continua sendo a principal neoplasia maligna esofágica na população brasileira. Os objetivos desta investigação foram: avaliar a imuno-expressão de um grupo de proteínas relacionadas à via intrínseca da apoptose (bax, APAF-1 e citocromo c) e da proteína p53 em um grupo de carcinomas epidermoides do esôfago; confrontar estes resultados com a atividade proliferativa medida pela imuno-expressão do antígeno Ki67 e com a atividade apoptótica medida pela imuno-expressão da caspase 3 clivada; e confrontá-los com parâmetros implicados no estadiamento do carcinoma epidermoide do esôfago (invasão local ou pT, estado dos linfonodos regionais ou pN, grau de diferenciação do tumor primário e local do tumor primário no esôfago) e com o tamanho do tumor primário. De um grupo inicial de 91 carcinomas esofágicos consecutivos, 66 carcinomas epidermoides do esôfago foram revistos, alocados em micromatrizes teciduais e submetidos à técnica de imuno-peroxidase com anticorpos primários anti: bax, APAF-1, citocromo c, p53, Ki67 e caspase 3 clivada. Suas imuno-expressões foram semiquantificada de 0 a 5+, exceto caspase 3 clivada que foi contada em 1000 células. Apresentaram amostras válidas um conjunto de 63 carcinomas epidermoides do esôfago. A mediana de imuno-expressão destas 6 proteínas foi: 2+, 5+, 5+, 5+, 3+ e 26, respectivamente. Houve correlação positiva entre a imunoexpressão do antígeno Ki67 e a de caspase 3 clivada (coeficiente rho de Spearman =0,373, p=0,003). Houve associação entre a imunoexpressão de APAF-1 e o grau de diferenciação, com valores maiores de APAF-1 para os carcinomas epidermoides do esôfago bem diferenciados (mediana de 5+ para tumores bem diferenciados, contra mediana de 2+ para tumores pouco diferenciados, p<0,001, teste de Kruskal-Wallis). Houve associação entre o tamanho do tumor primário e o nível de invasão local do tumor primário, com tamanhos maiores quanto maior o nível de invasão local dos carcinomas epidermoides do esôfago (mediana de 32,5 mm para os tumores pT1 e mediana de 50,0 mm para os tumores pT3 ou pT4, p=0,027, teste de Kruskal-Wallis). Não houve associação entre as demais variáveis. Embora atividade proliferativa e atividade apoptótica caminhem juntas nos carcinomas epidermoides do esôfago, no estágio invasivo do principal tipo histológico de carcinoma esofágico da população brasileira, não são mais os fatores ligados à via intrínseca da apoptose que influenciam a sua progressão. Além disso, se a imunoexpressão aumentada da proteína APAF-1 estimula a diferenciação nos carcinomas epidermoides esofágicos, não o faz através de estímulo da atividade apoptótica pura e simplesmente / Squamous cell carcinoma of the esophagus remains as the major malignant esophageal neoplasm in the Brazilian population. The objectives of this study were: to assess the immunoexpression of a group of proteins related to the intrinsic pathway of apoptosis (bax, APAF-1 and cytochrome c) and to p53 protein in squamous cell carcinoma of the esophagus; to confront these results with proliferative activity measured by the immunoexpression of Ki67 and with apoptotic activity measured by the immunoexpression of cleaved caspase 3; and to confront them with parameters involved in the staging of squamous cell carcinoma of the esophagus(local invasion or pT, lymph node status or pN, grade of differentiation of primary tumor and site of primary tumor in the esophagus) and with size of primary tumor. From a starting group of 91 consecutive carcinomas of the esophagus, 66 squamous cell carcinomas of the esophagus were selected, revised, placed in tissue microarrays blocks, and submitted to immunoperoxidase technique with primary antibodies to: bax, APAF-1, cytochrome c, p53, Ki67 and cleaved caspase 3. The immunoexpression was semiquantified in a scale from 0 to 5+, except for cleaved caspase 3, whicht was counted in 1000 cells. Sixty three squamous cell carcinomas of the esophagus displayed valid cores for analysis. The median immunoexpression of these 6 proteins were: 2+, 5+, 5+, 5+, 3+ and 26, respectively. A positive correlation was found between Ki67 antigen and cleaved caspase 3 immunoexpression (Spearmans rho coefficient =0.373, p=0.003). There was association between the immunoexpression of APAF-1 and the grade of differentiation, with higher values of APAF-1 for well differentiated squamous cell carcinomas of the esophagus (median of 5+ for well differentiated tumors and median of 2+ for poorly differentiated tumors, p<0.001, Kruskal-Wallis test). The size of primary tumor was statistically associated to the degree of local invasion of primary tumor, with higher size associated to deeper local invasion (median of 32.5 mm for pT1 tumors and median of 50.0 mm for pT3 or pT4 tumors, p=0.027, Kruskal-Wallis test). There was no association among the other variables. Although proliferative activity and apoptotic activity go together in squamous cell carcinomas of the esophagus, the factors involved in the intrinsic pathway of apoptosis does not differ significantly according to the histological parameters in the invasive phase of the development of squamous cell carcinoma of esophagus. Moreover, , if increased immunoexpression of APAF-1 stimulates differentiation of squamous cell carcinomas of the esophagus, it does not work through direct higher apoptotic activity

背景和目的：胰腺導管腺癌（簡稱胰腺癌）是世界範圍內惡性程度最高的癌癥之一，目前它的5 年生存率不到5%。大部分的病人在診斷初期就已經發展到了局部浸潤或遠處轉移的階段，因此失去了根治性手術切除的机会。輔助性化療對於胰腺癌病人來說是一個首選的治療方案，但是目前只有一小部分病人對化療藥物有良好的反應，而臨床化療失敗常與腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥有關。吉西他濱是目前臨床上常用的一線抗癌藥物，但是它的耐藥現象在胰腺癌病人中廣泛存在，也是阻礙其臨床應用的主要原因之一。盡管已經有很多研究致力於揭示吉西他濱在胰腺癌細胞中的耐藥機理，目前臨床上仍然沒有有效的方法應對吉西他濱耐藥。我們的研究主要是為了探討一些以前沒有报道過的參與吉西他濱耐藥機理的基因，借此揭示胰腺癌細胞的吉西他濱耐藥的深層機制，為臨床上的治療提供理論依據。 / 實驗方法：我們實驗室之前在胰腺癌細胞株Capan2 中用全基因組RNAi篩選的方法確定LLGL1 作為抑癌基因能增強吉西他濱在胰腺癌細胞中的細胞毒性。我們隨後用體外細胞毒性分析實驗和皮下腫瘤動物模型來驗證LLGL1 是否能增強吉西他濱的細胞毒性，用蘇木素-伊紅染色和原味末端轉移酶標記技術分析抑制LLGL1 的表達是否會影響吉西他濱誘導的細胞雕亡反應。我們還應用微陣列分析技術進一步探尋LLGL1 的下遊靶蛋白，用實時定量PCR(qRT-PCR) 、蛋白印跡法（western blotting）、熒光素酶檢測等技術來進一步證實LLGL1 與下遊靶蛋白的關系，用免疫組織化學方法探究LLGL1 下遊靶蛋白在胰腺癌組織中的表達情況，以及該蛋白與LLGL1 的表達相關性，還應用染色體免疫共沈澱的方法探討轉錄因子Sp1(pThr453) 和RNA 聚合酶 II 在LLGL1 下遊靶蛋白的啟動子上的富集情況。 / 實驗結果：LLGL1 能增強吉西他濱在胰腺癌中的細胞毒性，抑制該基因的表達能誘導胰腺癌細胞對吉西他濱的耐藥，而上調該基因的表達則會增強胰腺癌細胞對吉西他濱的細胞毒性反應。OSMR 是LLGL1 的下遊靶蛋白, 其在胰腺癌組織中的表達與LLGL1 呈負性相關，抑制OSMR 的表達可以逆轉由LLGL1表達下調引起的吉西他濱耐藥現象。OSMR 表達上調可以增強腫瘤幹細胞標記物CD44 和CD24 的表達。另外，在胰腺癌細胞中，抑制LLGL1 的表達能激活ERK2/Sp1 信號通路，導致磷酸化Sp1(pThr453)的表達升高。OSMR 啟動子既沒有TATA 元件也沒有INR 元件，但是有Sp1 结合元件可供Sp1 結合。磷酸化Sp1(pThr453)可以結合到OSMR 啟動子的Sp1 结合元件上，從而促使RNA 轉錄酶II 結合到該啟動子上，啟動OSMR 基因的轉錄。 / 結論：我們的研究發現：1，LLGL1 能增強吉西他濱在胰腺癌中的細胞毒性，抑制該基因在胰腺癌細胞中的表達能上調OSMR 的表達，並誘導吉西他濱耐藥；2，OSMR 的表達在胰腺癌組織中與LLGL1 呈負性相關；3，下調LLGL1的表達能激活ERK2/Sp1 信號通路，進一步導致磷酸化Sp1(pThr453)和RNA 轉錄酶II 在OSMR 啟動子上的聚集，最終促使OSMR 的高表達，而下調LLGL1的表達能抑制該調節通路，從而抑制OSMR 的轉錄。 / Background & Aims: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most malignant cancers worldwide. Its 5-year survival rate is less than 5%, because most patients have already developed to the advanced stage of local invasion or distant metastasis once diagnosed, and missed the chances of curable surgical resection. Adjuvant chemotherapy is an alternative therapeutic strategy against PDAC. Yet, only very small proportion of patients could benefit from chemotherapy due to the innate and easily-acquired chemo-resistance in PDAC cells, especially to the first-line chemotherapeutic drug, gemcitabine. Many studies have been conducted to exploring the mechanisms underlying gemcitabine resistance in PDAC cells, but gemcitabine resistance is still the major obstacle impeding PDAC patients benefits from chemotherapy. Our studies aimed to investigate novel genes involved in gemcitabine response and to explore the undefined mechanisms generating gemcitabine resistance in PDAC cells. / Methods: Our colleagues previously performed genome-wide RNAi screening in gemcitabine-sensitive Capan2 cells. Lethal giant larvae homolog 1 (LLGL1) was identified as a potential gemcitabine-sensitizing gene which was then validated by our subsequent in-vitro drug cytotoxicity assay in LLGL1-inhibited Capan2 and SW1990 cells and in vivo subcutaneous xenograft mouse model. Hematoxylin & Eosin staining and terminal Deoxynucleotidyl Transferase dUTP Nick End Labeling were applied for the assessment of apoptotic effects induced by gemcitabine in subcutaneous xenografts. We did gene expression microarray analysis to explore the potential downstream targets of LLGL1. Western blotting, qRT-PCR, and luciferase assay were applied to validate the downstream target of LLGL1 that were figured out by microarray analysis. We also did immunohistochemical staining to investigate the expression levels and correlationship of LLGL1 and its downstream target in PDAC specimens. Chromatin immunoprecipitation was performed to explore the enrichment of the transcriptional factor Sp1(pThr453) and RNA polymerase II (Pol II) at the promoter of the downstream targets of LLGL1. / Results: LLGL1 was identified as a gemcitabine-sensitizing gene, whose inhibition remarkably reduced gemcitabine response in gemcitabine-sensitive Capan2 and SW1990 cells, and ectopic expression induced gemcitabine response in gemcitabine-resistant PANC1 cells. Oncostatin M receptor (OSMR) was identified as a downstream target of LLGL1, whose expression was negatively correlated with LLGL1, and knockdown of OSMR significantly reversed gemcitabine resistance induced by LLGL1 inhibition in Capan2 and SW1990 cells. Additionally, activation of OSMR signaling was associated with the elevated expression of cancer stem cell markers, CD44 and CD24, both of which had already been identified to contribute to gemcitabine resistance in PDAC cells. Moreover, OSMR up-regulation induced by LLGL1 inhibition in SW1990 cells depended on the activation of ERK2/Sp1 signaling and subsequent accumulation of Sp1(pThr453) and Pol II at the TATA-less, INR-less but Sp1-binding-site-rich promoter of OSMR, while ectopic expression of LLGL1 in PANC1 cells inactivated ERK2/Sp1 signaling and subsequently reduced the enrichment of Sp1(pThr453) and Pol II at OSMR promoter. / CONCLUSIONS: Our studies revealed the novel tumor suppressive role of LLGL1 as a gemcitabine-sensitizing gene in PDAC cells. Loss of LLGL1 resulted in the activation of ERK2/Sp1 signaling and up-regulation of OSMR expression, and ultimately desensitized gemcitabine response in PDAC cells. More importantly, ectopic expression of LLGL1 disrupted such regulatory axis and improved gemcitabine response. / Detailed summary in vernacular field only. / Detailed summary in vernacular field only. / Detailed summary in vernacular field only. / Detailed summary in vernacular field only. / Zhu, Yinxin. / Thesis (Ph.D.) Chinese University of Hong Kong, 2014. / Includes bibliographical references (leaves 154-183). / Abstracts also in Chinese.

Orientador: René Aloísio da Costa Vieira / Resumo: Introdução: O câncer de mama representa o tipo de câncer mais comum entre as mulheres no mundo. A presença e a extensão do envolvimento linfonodal axilar é um importante fator prognóstico, com grande impacto na decisão terapêutica. Por outro lado, a linfadenectomia axilar (LA) associa-se a considerável morbidade. Neste sentido, a biópsia do linfonodo sentinela (BLS) constitui modalidade atualmente aceita para uso em tumores T1 e T2, associados a axila negativa. Fato é que pacientes com tumores T3 e T4 e axila negativa são, muitas vezes, submetidas a LA de maneira desnecessária, visto o limitado número de pacientes em séries publicadas. Assim, o objetivo deste estudo é avaliar a negatividade e segurança da BLS em tumores T3 e T4, associados à axila clinicamente negativa, baseada em série de casos institucionais e revisão sistemática da literatura. Material e métodos: Estudo retrospectivo, observacional de pacientes tratadas de câncer de mama no ambulatório de Mastologia e Reconstrução Mamária do Hospital de Câncer de Barretos (HCB), Fundação Pio XII, nos anos de 2008 a 2015, realizado em pacientes portadoras de tumores T3/T4 e axila clinicamente N0 submetidas a BLS. Realizou-se, também, revisão sistemática da literatura em 5 bases. Utilizou-se a metodologia PICO, considerando P = breast cancer, I = lymph node sentinela, C = T3 and T4 tumors e O = axillary preservation. Para avaliação dos artigos, foi utilizada a metodologia PRISMA. Resultados: Foram analisadas 73 pacientes; de... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Breast cancer represents the most common type of cancer among women in the world. The presence and extent of axillary lymph node involvement represents an important prognostic factor, with an impact on therapy. On the other hand, axillary lymph node dissection (ALND) is associated with considerable morbidity. In this sense, sentinel lymph node biopsy (SLNB) is currently accepted modality for tumors T1 and T2 with negative axilla (N0). The fact is that many patients with T3-T4 tumors with negative axilla, are often submitted to unnecessarily ALND. There are limited number of patients in published series and selected cases may have axillary preservation. Thus, the objective of this study is to evaluate the negativity and safety of SLNB in T3 and T4 tumors, associated to the clinically N0, based on a series of institutional cases and a systematic review of the literature. Materials and Methods: A retrospective, observational study of patients treated for breast cancer at a tertiary cancer center between 2008 and 2015, with T3 / T4 tumors and N0 who underwent SLNB. A systematic review of literature was also carried out in 5 bases through the PICO methodology, considering: P = breast cancer; I = sentinel lymph node; C = T3 and T4 tumors and O = axillary preservation. Results: We analyzed 73 patients, 9 of whom were cT3 and after surgery they became pT2, 47 pT3 patients and 17 T4b patients. SLNB was identified in all cases and was negative for macrometastasis in 60.3%... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A presença de metástase em linfonodos cervicais é o fator prognóstico mais importante para o carcinoma epidermóide de boca (CEB), uma das neoplasias malignas mais comuns da região de cabeça e pescoço. Estudos têm associado os mecanismos de progressão tumoral, recorrência e metástase com a presença e manutenção de células-tronco de câncer (CSC, do inglês cancer stem cells), que correspondem à subpopulação celular mais migratória e altamente metastática quando comparada com outras subpopulações presentes no tumor. Ainda, evidências recentes mostram que há uma ligação entre as CSC e o processo de transição epitélio-mesenquimal (EMT, do inglês epithelial-mesenchymal transition), evento em que as células perdem a polaridade e a aderência célula-célula e exibem uma morfologia mesenquimal, o que as permite migrar além do tumor primário. Portanto, o objetivo deste estudo foi de avaliar, in vitro, a associação das propriedades biológicas relacionadas ao fenótipo tronco tumoral e de transição epitélio-mesenquimal, com o comportamento invasivo e metastático das linhagens SCC-9 de CEB primário e metastático correspondente. Para este fim, linhagens celulares parental (SCC-9 ZsGreen) e metastática (SCC-9 ZsGreen LN-1), obtidas após ensaios de tumorigênese in vivo, foram caracterizadas em relação à capacidade de proliferação e migração, bem como à presença e proporção da subpopulação de CSC, baseado na capacidade de formação de colônias tumorais, preferencialmente holoclones, e de esferas tumorais. Ensaios de expressão gênica (qRT-PCR) também foram conduzidos para se verificar os níveis de expressão diferencial dos marcadores de CSC (CD44, BMI1, ALDH1 e p75NTR), bem como de EMT (SNAIL1, TWIST1, AXL, vimentina, E-caderina e N-caderina) em ambas as linhagens tumorais, utilizando-se células epiteliais de palato humano (CEPH) como controle. Tanto a capacidade de proliferação e migração celular, quanto a quantidade de holoclones e esferas tumorais, foram significativamente maiores na linhagem metastática quando comparada com a parental. A linhagem metastática SCC-9 ZsGreen LN1 exibiu, ainda, superexpressão estatisticamente significante de CD44, BMI-1, AXL, vimentina e N-caderina e baixa expressão de E-caderina, quando comparadas com a linhagem parental. O potencial metastático de SCC-9 ZsGreen LN-1 parece ser uma consequência da sua maior quantidade de subpopulação com fenótipo de CSC que, ainda, passou pelo processo de EMT. Portanto, sugere-se que as propriedades biológicas relacionadas à capacidade metastática da linhagem SCC-9 ZsGreen LN-1 parecem estar relacionadas a ambos os fenótipos tronco tumoral e de transição epitélio-mesenquimal. / The presence of metastasis in cervical lymph nodes is the most significant prognostic factor for the oral squamous cell carcinoma (OSCC), one of the most common malignant neoplasms of the head and neck. Studies have associated the mechanisms of tumor progression, recurrence and metastasis with the presence and maintenance of cancer stem cells (CSC), which correspond to the most migratory and highly metastatic cellular subpopulation when compared to other cell subpopulations within the tumor. Moreover, recent evidence shows that there is a link between the CSC and the process of epithelial-mesenchymal transition (EMT), an event in which the cells lose their polarity and cell-cell adhesion and exhibit a mesenchymal morphology, which allows them to migrate beyond the primary tumor. Thus, the purpose of the present study was to evaluate, in vitro, the combination of the biological properties related to CSC and EMT phenotypes with the invasive and metastatic behavior of the corresponding primary and metastatic OSCC SCC-9 cell line. For this, parental (SCC-9 ZsGreen) and metastatic (SCC-9 ZsGreen LN-1) OSCC cell lines, obtained after in vivo tumorigenesis assays were characterized regarding the ability of proliferation and migration, as well as the presence and proportion of CSC subpopulation, based on the capacity of generating tumor colonies, preferably holoclones, and tumor spheres. Gene expression assays (qRTPCR) were also conducted to verify the differential expression levels of CSC markers (CD44, BMI-1, ALDH-1 and p75NTR) and EMT (SNAIL1, TWIST1, AXL, vimentin, Ecadherin and N-cadherin) markers in both tumor cell lines, using human palate epithelial cells (HPEC) as control. Both proliferation and cell migration capacity, as well as the numbers of holoclones and tumor spheres were significantly higher in metastatic cell line compared to the parental. Furthermore, the metastatic cell line SCC-9 ZsGreen LN-1 showed significantly higher expression of CD44, BMI-1, ALDH- 1, vimentin, and N-cadherin and lower expression of E-cadherin, when compared to parental cell line. The metastatic potential of SCC-9 ZsGreen LN-1 seems to be a consequence of the greater amount subpopulation with CSC phenotype that also underwent the EMT process. Therefore, it is suggested that the biological properties related to metastatic ability of SCC-9 ZsGreen LN-1 cell line are related to both CSC and EMT phenotypes.

Este estudo avaliou a densidade vascular linfática (DVL) em relação a expressão do fator de crescimento endotelial vascular-C (VEGF-C) pelas células tumorais, bem como verificou a associação com variáveis clínicas e microscópicas de pacientes portadores de carcinoma espinocelular de boca (CEC). Oitenta e sete pacientes com CECs primários, clinicamente T1N0M0 ou T2N0M0, com metástase linfonodal oculta (pN+) e sem (pN0), foram analisadas após tratamento no Hospital do Câncer A.C. Camargo, São Paulo, Brasil. Amostras dos tumores emblocados em parafina foram seccionadas e coradas com os anticorpos primários anti-podoplanina e anti-VEGF-C humanos. Os vasos linfáticos foram contados nas regiões intratumoral (DLI) e peritumoral (DLP) em vinte campos microscópicos (400X) sequenciais e em cinco campos microscópicos (400X) por hot spot de cada tumor. As médias das densidades linfáticas, intratumoral e peritumoral, foram obtidas isoladamente e usadas como pontos de corte da amostra, dividindo-a em tumores com alta densidade linfática e baixa densidade linfática. As associações entre DLI / DLP e a expressão de VEGF-C ou em relação aos parâmetros clínicos e microscópicos avaliados foram obtidas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher. As taxas de sobrevidas, acumuladas em cinco e dez anos, foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste log-rank (=5%). Não houve associação estatisticamente significativa entre a expressão de VEGF-C nos CECs de boca e os parâmetros clinicopatológicos avaliados. Os pacientes com alta DLP apresentaram maiores taxas de sobrevida específica por câncer (p=0,044) e sobrevida livre de doença (p=0,016). Houve associação estatística significativa entre a alta DLI e a maior ocorrência de recidiva regional nos pacientes da amostra (p=0,047). Entretanto, a alta DLI não foi suficiente para influenciar a sobrevida livre de doença desses pacientes do ponto de vista estatístico. DLP e DLI não se mostraram fatores preditivos para a ocorrência de metástases ocultas nos linfonodos regionais dos pacientes com CEC de boca em estádios clínicos precoces. / This study evaluated the lymphatic vesssel density (LVD) in correlation with the vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) expression by tumors cells and with clinical and pathological variables in patients with oral squamous cell carcinomas (OSCC). Eighty-seven patients with primary OSCC, clinically T1N0M0 or T2N0M0, with occult lymph-node metastases (pN+) and without (pN0), were analysed after treated in the A. C. Camargo Cancer Hospital, São Paulo, Brazil. Archived paraffin-embedded tumor specimens were sectioned and stained with anti- human podoplanin and VEGF-C antibodies. Lymphatic vessels were counted in intratumoral (ILVD) and peritumoral (PLVD) areas in twenty sequential high-power fields and in five hot spot high-power fields from each tumor. Average values were obtained and used as cutoff point. The correlations between ILVD/PLVD and VEGF-C expression as well as clinicopathological parameters were obtained by chi-square test or Fishers exact test. The 5 and 10-year survival rates were calculated by the Kaplan-Meier method and compared by log-rank test. No statistically significant difference was found between VEGF-C expression in OSCC in regard to clinicopathological parameters. An association between the ILVD and regional recurrence was found (p=0.047) and the PLVD showed associations with disease-specific survival (p=0.044) and disease-free survival (p=0.016). These findings indicate that high ILVD may influences the regional recurrence in neck lymph nodes of patients with early OSCC, however this data was not enough to influence the disease-free survival of these patients with a statistically significant association. PLVD or ILVD did not show predictive value for occult lymph-node metastases in the early stages of OSCC.

INTRODUÇÃO: O presente estudo visa avaliar a possibilidade da realização da prostatectomia radical retropúbica com alta hospitalar no mesmo dia do procedimento, tendo como objetivo a redução de custos, mantendo a qualidade do atendimento, a satisfação dos pacientes com o tratamento e a segurança. MÉTODOS: Foram selecionados 27 pacientes com câncer de próstata, no período de abril de 2011 a janeiro de 2012, que apresentavam baixo risco cirúrgico e optaram pela prostatectomia radical retropúbica. Os pacientes eram orientados sobre a proposta de alta no mesmo dia do procedimento e submetidos a um conjunto de medidas que visavam à aceleração da recuperação pós-operatória. Foram avaliadas a possibilidade da PRR em caráter ambulatorial, as complicações perioperatórias, e a satisfação dos pacientes com o tratamento. RESULTADOS: Onze pacientes obtiveram alta no mesmo dia do procedimento, treze receberam alta na manhã seguinte a cirurgia (24hs) e três no segundo dia pós-operatório. Todos os pacientes foram submetidos à anestesia geral associada à bloqueio peridural. O uso de opióide na anestesia peridural em doses seguras foi administrado em treze pacientes, melhorando o controle da dor e possibilitando a alta antecipada em oito (61,5%) pacientes. Apenas três (21,4%) pacientes que não receberam opióide em peridural obtiveram alta no mesmo dia da cirurgia (p = 0,04). O tempo cirúrgico médio foi de 120min (+/- 20 min) e a perda sanguínea estimada média foi de 758 ml (+/- 344 ml). Nenhum paciente apresentou complicação grave ou teve que ser readmitido no hospital. Não houve diferença entre o grupo que teve alta no mesmo dia da cirurgia e o grupo que permaneceu internado mais tempo na avaliação da satisfação dos pacientes com o tratamento. CONCLUSÃO: A Prostatectomia Radical Retropúbica pode ser realizada em caráter ambulatorial, em pacientes devidamente selecionados, sem diminuição da satisfação do paciente com o tratamento / INTRODUCTION: This study aims to evaluate the possibility of performing in our midst the open radical prostatectomy with discharge on the same day of the procedure, aiming the improvement of postoperative recovery and reduce hospital costs without loss of quality of care, or decreased patient satisfaction with treatment. METHODS: We selected 27 patients with localized prostate cancer during the period from April 2011 to January 2012, which had a low surgical risk and opted for the open radical prostatectomy. The patients were properly informed about the proposed discharge on the same day of the procedure and underwent a series of measures to accelerate postoperative recovery. We evaluated the feasibility of outpatient open radical prostatectomy, perioperative complications, and patient satisfaction with treatment. RESULTS: Eleven (40,7%) patients were discharged on the same day of the procedure, thirteen were discharged in the morning after surgery and three in the second postoperative day. All patients underwent general anesthesia. The use of opioids in safe doses for epidural anesthesia, was administered in 13 patients, improving pain control and enabling early discharge in 8 (61,5%) patients. Only 3 (21.4%) patients who did not receive epidural opioid achieved discharge on the same day of surgery (p = 0.04). The mean operative time was 120 (+20 min) and average estimated blood loss was 758ml (+344ml). No patient had a major complication or was readmitted to the hospital. There was no difference in patient satisfaction with treatment between the group of the same day surgery and the patients with longer hospitalization. CONCLUSION The open radical prostatectomy can be performed with safety on an outpatient basis, in properly selected patients, with no decrease in patient satisfaction with treatment

A maioria dos pacientes que apresentam metástases hepáticas colorretais (MHCR) não são elegíveis para ressecção. Por isso, outras técnicas para se alcançar o controle locorregional da doença têm sido utilizadas. A Ablação por Radiofrequência (ARF) hepática tem sido empregada frequentemente para o tratamento desta condição devido às boas taxas de resposta, principalmente quando associada ao emprego de quimioterápicos modernos. Apesar da caracterização das MHCR no pré-operatório estar bem estabelecida, os parâmetros de ressonância magnética (RM) após ARF no período pós-cirúrgico requerem maior padronização objetiva. O coeficiente de difusão aparente de água (CDA) tem sido usado na RM como um parâmetro de isquemia e necrose. Entretanto, não está ainda bem definido seu papel e das imagens ponderadas de difusão (DWI) na avaliação da necrose coagulativa gerada pela ARF, especificamente em pacientes com MHCR. O objetivo deste estudo consiste em avaliar o espectro de mudança em RM funcional após a ARF de MHCR. Foi realizado estudo retrospectivo entre 2001 e 2006, avaliando 51 pacientes que foram submetidos à ARF por MHCR no Hospital Johns Hopkins (Baltimore, EUA) dos quais 16 preencheram os critérios de inclusão. Os critérios de inclusão foram: (1) apresentar MHCR tratada cirurgicamente com intenção curativa por ARF guiados por ultrassom per-operatório, e (2) ter uma RM anterior e imediatamente após a cirurgia (até 10 dias). As imagens de RMs antes e após a ablação hepática para MCHR foram identificadas e revistas. As imagens de RM de difusão e captação de contraste foram feitas numa unidade de 1.5 T. Imagens em T2 e T1 foram realizadas na presença e ausência de contraste venoso. Todos os exames tiveram a espessura de 4 a 6 mm e um intervalo de 2 mm, apresentando um angulo de rotação de 150. O índice de difusão foi determinado com um b-valor (intensidade do gradiente de difusão) de 500 seg/mm2. As análises de parâmetros para avaliar e comparar o pré e pós ARF através da RM funcional incluiram: (1) valores do mapa de CDA, (2) captação de contraste, (3) difusão e (4) mudança no tamanho da lesão. Em adição, a sobrevida mediana global e tempo para recorrência local foram calculados. As imagens foram avaliadas por um consenso de dois radiologistas/cirurgiões. Foram avaliados no total 65 lesões, com tamanho médio pré-ablação de 1,7 cm. Após ablação o tamanho médio da lesão aumentou para 3,5 cm (p<0,001). A captação de contraste nas fases arterial e venosa diminuíram significativamente após ARF (diminuição média 10% e 17,5%, respectivamente, p = 0,002 e <0,001). O valor médio do mapa de CDA da lesão foi de 2.79 x 10-3 mm2/seg pré-ARF, e após ARF diminui em média para 1.75 x 10-3 mm2/seg (p<0.001). A sobrevida mediana global foi de 34,7 meses. A ressonância magnética funcional através da captação de contraste e difusão pode prover uma estimativa subjetiva e objetiva da necrose coagulativa tissular e da desidratação celular na área ablada por radiofrequência. Quando combinada ao aumento no tamanho do tumor, podem atuar como um marcador adicional de resposta tumoral. / The majority of patients who have colorectal liver metastases (CLM) are not eligible for resection. Therefore other techniques to achieve locoregional control of the disease have been used. Liver radiofrequency ablation (RFA) have been more frequently used for treatment of this condition due to good response rates, particularly when associated to modern chemotherapy. Although characterization of CLM pre ablation are well established, parameters post RFA require more objective standardization. Apparent water diffusion coefficient (ADC) have been used as a necrosis and ischemic parameters in MR analyzes. Even though it is not yet well defined its rule and the diffusion weighted images (DWI) in evaluation of RFA generated coagulative necrosis, specifically in patients with CLM. The objective of this study is to analyze the spectrum of changes in functional MR after CLM RFA. A retrospective study was done between 2001 and 2006, where 51 patients were submitted to CLM RFA in Johns Hopkins Hospital (Baltimore, USA) and 16 fulfilled inclusion criteria. The inclusion criteria were: (1) to have CLM treated with curative intention on surgery guided by intra-operative ultra-sound (IOUS), and (2) to have an MR immediately and after (until 10 days) the RFA procedure. MR images before and after RFA were identified and reviewed. Contrasted and DWI MR Images were done in 1.5 T unit. T1 and T2 images were done with and without venous contrast. All of exams had 4 to 6 mm thickness, 2mm gap and a flip angle of 150. ADC was determined with a b-value of 500 sec/mm2 (intensity of diffusion gradient). Pre and post RFA functional MR analyzes included the following parameters: (1) ADC value, (2) contrast enhancement, (3) diffusion and (4) change in tumor size. In addition, survival and time to local recurrence were calculated. The images were reviewed by two radiologist/surgeon consensus. A total of 65 lesions were evaluated, with 1,7cm mean size pre RFA. After RFA the mean size increased to 3,5 cm(p<0,001). Arterial and venous contrast enhancement diminished significantly post RFA (lowered to mean 10% and 17,5%, respectively, p = 0,002 and p<0,001). Mean ADC lesion pre RFA was 2.79 x 10-3 mm2/sec, and pré-ARF, after RFA lowered to mean 1.75 x 10-3 mm2/sec (p<0.001). Median overall survival was 34,7 months. Functional MR through diffusion and contrast enhancement can provide coagulative necrosis and cellular dehydration subjective and objective estimation in the ablated area. When associated with increase in tumor size can act as an additional marker of tumor response.

Chaque cadre doit contenir un résumé de 1700 caractères maximum, espaces compris. En cas de dépassement, la coupure sera automatique. Le doctorant adresse son texte sous forme électronique selon les recommandations de la bibliothèqueLes "Liver X receptors " (LXR) sont des récepteurs nucléaires impliqués dans Phoméostasie du cholestérol. Dans les macrophages, la stimulation de la voie LXR accroît la clairance des corps apoptotiques et réprime la réponse inflammatoire. Les LXR inhibent également la prolifération et la survie de cellules malignes.L'activation des LXR dans les cellules dendritiques plasmocytoïdes (PDG) augmentent la clairance des microparticules (MP), via l'induction du récepteur au phosphatidylsérines BAIL L'internalisation des MP active la voie NF-KB ou la voie LXR pour des MP dérivées respectivement, de cellules endothéliales (EMP) ou plaquettaires (PMP). Ces deux voies de signalisation se réprimaient mutuellement, déterminant la réponse inflammatoire des PDG.La contrepartie leucémique des PDC (LPDC) est à l'origine d'une leucémie aiguë agressive, la BPDCN. Nous avons observé une dérégulation de Phoméostasie du cholestérol dans ces cellules. L'activation de la voie LXR entraine un efflux du cholestérol associé à un effet cytotoxique et antiprolifératif. Ils peuvent impliquer : la répression de NF-KB ; ainsi que l'inhibition de la signalisation induite par le facteur de survie IL-3 (incluant STAT5 et Akt). L'utilisation d'un modèle xénogénique murin de BPDCN traitée par agoniste LXR montre une diminution de la cytopénie induite par les LPDC et des infiltrats spléniques et médullaires.Ces travaux démontrent la fonctionnalité de la voie LXR dans les PDC et LPDC, ainsi qu'une régulation croisée avec NF-KB. L'activation de cette voie a démontré son implication dans la clairance des MP et la régulation de la réponse inflammatoire des PDC, ainsi qu'un effet anti-leucémique sur les LPDC. / Nuclear Liver X Receptors (LXR) are involved in cholesterol homeostasis. In macrophages, LXR promote apoptotic body/cell clearance and repress inflammatory responses. LXR are also shown to inhibit proliferation and survival of malignant cells.In plasmacytoid dendritic cells (PDC), LXR stimulation increases microparticle (MP) engulfment via the increased expression of the PS receptor, BAIL MP engulfment induced NF-icB or LXR activation, depending on the endothelial (EMP) or platelet (PMP) origin of MP, respectively. Overall, we show a crosstalk involving LXR and NF-KB, which dictates the inflammatory fate of PDC engulfing MP.The leukemic PDC counterpart (LPDC) is responsible of an aggressive hematologic malignancy, called blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN). In contrast to healthy PDC and other acute leukemias (including lymphoid and myeloid acute leukemias), we report here a specific downregulation of cholesterol homeostasis-related genes in LPDC. LXR pathway activation increases cholesterol efflux and inhibits cell proliferation and survival. This may involve: inhibition of NF-KB signaling pathway and of signaling pathways induced by the survival factor IL-3 (involving Akt and STAT5). Using a xenogeneic mouse model of BPDCN, LXR agonist treatment reduces BPDCN-induced cytopenia as well as bone marrow and spleen LPDC infiltration.Overall, we demonstrate that LXR receptors are functional in PDC and LPDC and are involved in a cross-regulation mechanism with NF-KB. LXR receptors promote MP clearance and control inflammatory responses in PDC, as well as exert an anti-leukemic therapeutic effect in BPDCN via several mechanisms, including cholesterol efflux.

INTRODUÇÃO: A ressecção do ramo ascendente da mandíbula foi, durante várias décadas, considerada o tratamento de eleição para os tumores da loja amigdalina e região retromolar, independente do grau de acometimento do osso mandibular, ocasionando um déficit funcional e estético considerável, muitas vezes, com prejuízos irreparáveis à qualidade de vida, às vezes desnecessário. Assim, a ressecção marginal do osso mandibular surgiu como uma alternativa de tratamento viável, uma vez que a manutenção de um segmento do ramo mandibular, em lesões sem comprometimento ósseo, não aumenta os índices de recidiva, tampouco compromete os princípios de radicalidade oncológica. OBJETIVO E MÉTODOS: Por meio de estudo retrospectivo de Outubro de 1994 a Dezembro de 2001, foram comparados 42 pacientes portadores de tumores avançados de região retromolar e loja amigdalina, sendo 20 deles submetidos a ressecção marginal do osso mandibular e 22 submetidos a ressecção do ramo ascendente da mandíbula, em relação a complicações, seqüela de procedimentos, recidiva locorregional e sobrevida. RESULTADOS: Dos 20 pacientes tratados com mandibulectomia marginal, avaliados por um período de 9 a 60 meses, sete (35%) pacientes morreram com doença, com sobrevida mínima de 09 meses, 3 por recidiva local, 3 por recidiva regional e 1 por recidiva locorregional. Um paciente morreu no pós-operatório imediato. Na avaliação da peça cirúrgica encontramos todas as margens livres, considerada exígua em profundidade em dois pacientes, um deles falecido por recidiva local. Houve disseminação linfonodal em 15 pacientes sendo com ruptura extracapsular em 4, encontrada em 2 pacientes com recidiva regional. O controle locorregional foi obtido em 63% dos pacientes. Dos 22 pacientes tratados com ressecção segmentar do osso mandibular, com intervalo de seguimento de 14 a 60 meses, 8 (36,4%) morreram pela doença, com sobrevida mínima de 9 meses, 5 por recidiva local e 3 por recidiva à distância. Um paciente morreu no pós-operatório imediato. As margens foram livres em 20 pacientes e, em 3 exíguas, um deles falecido por recidiva local. Houve disseminação linfonodal em 12 pacientes com ruptura extracapsular em 7 pacientes. O controle locorregional foi obtido em 61% dos pacientes. Na curva de análise de sobrevida, pelo método de Kaplan-Meier, o grupo tratado com mandibulectomia marginal apresentou uma taxa de 42%, com intervalo de 31 a 52 meses, erro padrão de 5 meses e intervalo de confiança de 95% e o grupo tratado com ressecção segmentar 38% com intervalo de 27 a 48 meses, erro padrão de 5 meses, um intervalo de confiança de 95%. A comparação pelo teste de Log Rank, não paramétrico apresentou p<0,8329 e pelo teste t-Student p< 0,621 ambos não significantes. As principais complicações foram a infecção local em 5 (11,9%) pacientes e a fístula orocutânea em 4 (9,5%). Houve uma fratura da placa de titânio, dois pacientes evoluíram com osteorradionecrose e nove com disfunção da articulação têmporo-mandibular. CONCLUSÕES: Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos de ressecção marginal e segmentar nos critérios analisados. Portanto, a conservação do ramo ascendente da mandíbula, em lesões que não apresentem envolvimento mandibular, mesmo avançadas, não aumenta o índice de recidiva. / INTRODUCTION: For several decades, resection of the ascending ramus of the mandible was considered to be mandatory for the treatment of tonsil and retromolar trigone tumours, independent from the damage degree of the mandibular bone, causing considerable functional and aesthetic deficit, many times with irreparable quality of life loss, sometimes unnecessary. Thus, marginal resection of the mandibular bone appeared as a feasible alternative treatment, since maintaining a segment of the mandibular ramus in lesions without bone involvement did not increase the recurrence indexes or compromise the principles of oncological radicalness. OBJECTIVES AND METHODS: Through a retrospective study from October 1994 to December 2001, 42 patients with advanced retromolar and tonsil tumors were compared, 20 undergoing marginal resection of the mandibular bone and 22 undergoing segmental resection of the ascending ramus of the mandible, with regard complications, injury originated from the procedure, locoregional recurrence and survival. RESULTS: From the 20 patients undergoing to marginal mandibulectomy, assessed for a period of 09 to 60 months, seven (35%) patients died of the disease, with a minimal survival of 9 months: 3 due to local recurrence, 3 due to regional recurrence and 1 due to local and regional recurrence. One patient died in the immediate postoperative period. When assessing the surgical part, all the margins were found to be free and in two patients, were considered to be of little depth, one of them being found in one of the patients that died from local recurrence. There was lymph nodal dissemination in 15 patients, with capsular rupture in 4, of which two presented regional recurrence. The locoregional control was obtained in 63% of the patients. From the 22 patients undergoing to segmental resection of the mandibular bone, with a follow-up varying from 14 to 60 months, 8 (36.4%) died of the disease, with a minimum survival of 9 months, 5 due to local recurrence and 3 due to distant recurrence. One patient died in the immediate postoperative period. The surgical margins were considered free from disease in 20 patients and, in three they were too small, one patient died of local recurrence. There was lymph nodal dissemination in 12 patients, and 7 presented capsular rupture. The locoregional control was obtained in 61% of the patients. In the survival analysis curve, by the Kaplan-Meier method, the group submitted to marginal mandibulectomy presented with a rate of 42%, with an interval of 31 to 52 months, standard error of 5 months and confidence interval of 95%, and the group submitted to segmentary resection, 38% with an interval of 27 to 48 months, a standard error of 5 months, and a confidence interval of 95%. The comparison using the non-parametric Log-Rank test presented p<0.8326 and the t-Student test p< 0.621, both not statistically significant. The main complications were local infection in 5 (11.9%) patients and oro-cutaneous fistula in 4 (9.5%). There was one titanium plate fracture, two patients developed osteoradionecrosis and nine temporo-mandibular dysfunction. CONCLUSIONS: There weren t statistically significant differences between the marginal and the segmental resection groups in relation to the analyzed criteria. So, the preservation of the ascending ramus of the mandible, in lesions which do not present mandible commitment, even if not advanced, doesn t increase the recurrence rate.