Le cancer pulmonaire non à petites cellules (CNPC) est la première cause de décès par cancer dans le monde. Ce cancer est souvent découvert tardivement, il est agressif, et il est chimio-résistant. La découverte de biomarqueurs pourraient représenter une percée majeure pour la prise en charge de ces patients, en facilitant le diagnostic, le pronostic et orienter vers le choix du traitement le plus approprié. Nous avons exploré plusieurs aspects liés à la progression tumorale dans le but d'identifier de nouveaux biomarqueurs dans les CNPC. Nous avons démontré un impact antagoniste sur l'évolution des CNPC des anhydrases carboniques IX et XII, induites par l'hypoxie tumorale. Une forte expression tissulaire et plasmatique de CAIX est un biomarqueur de mauvais pronostic chez les patients présentant un CNPC, tandis que l'expression tissulaire de CAXII serait prédictive d'une évolution favorable. De plus, nous avons montré que la réoxygénation dynamique des tumeurs serait à l'origine de cet antagonisme. Deuxièmement, la composante cellulaire du microenvironnement tumoral a été étudiée et plus particulièrement nous avons démontré qu'un recrutement par les cellules tumorales des neutrophiles exprimant un marqueur spécifique CD66b pourrait avoir un signal positif au cours de la progression tumorale des CNPC. Troisièmement, le compartiment sanguin a été évalué en relation avec l'évolution des tumeurs et plus particulièrement nous avons démontré la valeur majeure diagnostique et pronostique des cellules tumorales circulantes (CTC) chez les patients atteints d'un CNPC. Enfin, les CTC semblent représenter également le support idéal pour la mise en évidence de biomarqueurs théranostiques dans les CNPC. En conclusion, ces travaux explorent les possibilités et les limites de l'identification de biomarqueurs, en soulignant l'importance de la qualité des échantillons et de l'exactitude et l'exhaustivité des données cliniques afin d'obtenir des résultats reproductibles.

L'ensemble de ce travail vise à étudier les mécanismes de résistance aux thérapies anti-angiogéniques dans le traitement du cancer du rein à cellules claires (ccRCC). Nous avons mis en évidence que le bévacizumab (BVZ), un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF utilisé en clinique, accélère la croissance de ccRCC humain chez la souris nude. Ce modèle mime la phase d'échappement souvent observée chez les patients. Le traitement BVZ induit de la lymphangiogenèse associée à une surexpression du VEGF-C. Les cellules tumorales après traitement possèdent également des capacités d'invasion accrues. Ainsi, le traitement BVZ pourrait faciliter la progression tumorale et la formation de métastases dans les ccRCC. Le traitement entraine également une diminution de l'expression d'une phosphatase membranaire, la phospho-tyrosine phosphatase récepteur kappa (PTPR)impliquée dans le contrôle de l'activité de récepteurs à activité tyrosine kinase, comme le récepteur de l'EGF, du PDGF et de l'HGF. Ces récepteurs régulent la prolifération et la migration cellulaire. Le traitement BVZ faciliterait donc la croissance tumorale indépendante du VEGF. Enfin, le traitement induit une augmentation de la sécrétion de cytokines angiogéniques redondantes qui prennent le relais du VEGF, comme les cytokines CXCL7 et CXCL8, et facilitent le développement tumoral sous traitement BVZ. En particuliers, la cytokine CXCL7 et ses récepteurs CXCR1-2 ont un rôle central dans le développement des ccRCC. Cibler l'axe CXCL7/CXCR1-2 réduit efficacement la croissance tumorale. Les récepteurs cibles de PTPR, pour lesquels des inhibiteurs sont actuellement utilisés pour le traitement d'autres cancers, le VEGF-C et la cytokine CXCL7, pourraient donc constituer de nouveaux marqueurs prédictifs d'efficacité du BVZ et de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des ccRCC. La résistance au BVZ pourrait également s'expliquer par l'existence de formes "bénéfiques" anti-angiogéniques du VEGF qui sont reconnues par le BVZ avec la même affinité que les formes pro-angiogéniques. Nous avons mis en évidence qu'une immunisation prophylactique à l'aide d'un peptide spécifique du VEGF pro-angiogénique limite la croissance tumorale de ccRCC syngéniques de souris. De la même façon, en traitement curatif, l'utilisation d'anticorps spécifiques du VEGF pro-angiogénique bloque la croissance de ccRCC chez la souris nude sans induire les différents mécanismes d'échappement observés avec le BVZ. Ces résultats suggèrent la pertinence du ciblage spécifique des formes pro-angiogéniques de VEGF dans le traitement des ccRCC.

L'objectif était de développer un outil individuel de management de la fatigue. Cet outil, dénommé Scextan®, a été conçu sous la forme d'une application informatique. Pour cela, plusieurs étapes de développement et de validation ont été franchies. Dans un premier temps, nous avons choisi d'observer le sommeil des navigateurs à la voile en solitaire qui doivent gérer une forte privation de sommeil. Les résultats ont montré que ces marins sont soumis aux mêmes principes de régulation de sommeil que l'adulte sain. Nous avons retenu ces sujets comme population expérimentale. Dans un deuxième temps, nous avons validé le logiciel Scextan® pour la mesure du rythme veille-sommeil qui s'est révélée plus précise qu'avec un agenda de sommeil manuscrit. Puis, nous avons évalué la pertinence de l'implémentation d'un modèle de prédiction mathématique de performances dans Scextan®. Chez des marins en course, le modèle a su prédire 70% de la variance des mesures. Dans un dernier temps, Scextan® a été proposé aux skippers de la course transatlantique "Route du Rhum". Seul le vainqueur de la course a utilisé de façon quasi systématique le logiciel Scextan® pour gérer son état de forme. L'agenda de Sommeil Interactif Scextan® est toujours en cours de développement, mais a déjà démontré qu'il pouvait être un outil de recherche à part entière, et qu'il tendrait rapidement à devenir un outil pédagogique.

Une alimentation riche en protéines entraîne une importante diminution de la prise alimentaire, chez l'homme et l'animal, par rapport à une alimentation classique (riche en hydrates de carbones). Les précédents travaux du laboratoire chez le rat montrent que le mécanisme implique une induction de la production intestinale de glucose libéré dans la veine porte. Il s'ensuit un signal qui transite au cerveau via le nerf vague et se traduit par un effet anorexigène. Le régime protéique induit en fait une redistribution de la production endogène de glucose au profit du rein et de l'intestin chez le rat, et au profit de l'intestin et du foie chez la souris. L'effet anorexigène des protéines est présent également chez les souris, confirmant un rôle tout particulier de l'intestin, et du signal glucose portal, dans ce phénomène de satiété. Nos résultats montrent d'ailleurs que le signal glucose portal n'est pas impliqué dans l'augmentation de la production rénale de glucose induite par le régime protéique qui est observée uniquement chez le rat. Les mesures effectuées chez des rats nourris par différents régimes protéiques indiquent l'implication de mécanismes propres à la nature des protéines qui reste à déterminer. De plus nous avons mesuré une augmentation de la sensibilité à l'insuline de la production endogène de glucose chez le rat nourri par le régime protéique. Des études plus approfondies chez la souris devraient permettre de comprendre les mécanismes impliqués. Nos expériences suggèrent par ailleurs que le système mélanocortinergique ne serait pas impliqué dans l'effet anorexigène du régime à long terme mais pourrait constituer un élément important de contre-régulation face à l'hypophagie sévère temporaire provoquée par le changement de régime

Introduction : Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primitive la plus fréquente et la plus grave de l'adulte. Des études épidémiologiques ont mis en évidence que les antécédents d'allergie sont un facteur protecteur, soulignant le possible impact de l'immunité sur le GBM. Plusieurs études transcriptomiques ont également mis en évidence des signatures immunes plus ou moins associées à la survie. Matériel et méthodes : Pour clarifier ce lien et déterminer quels gènes immuns étaient les plus impliqués dans le GBM, nous avons étudié l'expression de 791 gènes immuns dans des échantillons de GBM et de cerveaux normaux. Les interactions entre les gènes immuns ont été étudiées par une analyse de co-expression. Nous avons ensuite recherché une association entre les gènes immuns et la survie selon 3 méthodes statistiques, avant d'établir un modèle de risque mathématique validé sur plusieurs jeux de données. Enfin, nous avons étudié les cellules immunes infiltrantes sur des échantillons de gliomes dont 73 GBM par cytométrie de flux. Résultats : Un profil d'expression génique différent significativement entre le cerveau normal et le GBM a été établi de manière robuste, mais pas au sein des GBM. L'analyse de co-expression a mis en évidence 6 modules dont 5 sont enrichis en gènes ayant un lien avec la survie. Cent huit gènes immuns ont une association significative avec la survie et un prédicteur de risque à 6 gènes immuns a permis de distinguer deux groupes de patients en fonction de leur survie, y compris chez les patients dont la tumeur a un promoteur MGMT méthylé et dans le sous-groupe de GBM proneuraux. Enfin, nous avons mis en évidence, dans tous les échantillons de GBM analysés, une infiltration leucocytaire par des cellules macrophagiques/microgliales et parfois par des cellules lymphocytaires ou granulocytaires. L'infiltration de lymphocytes uniquement est associée significativement avec la survie dans notre cohorte. Conclusion : Des gènes, impliqués dans diverses fonctions immunes, sont différentiellement exprimés entre le cerveau normal et le GBM et au sein des GBM. Un prédicteur à 6 gènes robuste a été établi, il sépare les patients en 2 groupes bas et haut risque y compris ceux ayant un bon pronostic. Nous avons enfin mis en évidence dans une série de GBM une infiltration de cellules immunes, dont une infiltration lymphocytaire associée positivement à la survie.

Les analyses et les interprétations des pathologies et de l'état sanitaire des populations du passé sont réalisées par différentes disciplines. Chaque chercheur amené à travailler sur ces domaines de recherche utilise ses méthodes respectives. En effet, les Historiens ont recours aux documents écrits, ou aux représentations iconographiques, les Archéologues ajoutent à ces premières données leurs interprétations découlant de l'étude de la culture matérielle, les Paléoanthropologues travaillent à l'aide de marqueurs pathologiques inscrits sur les os, tels que les paléotraumatismes, les indicateurs de pathologies dégénératives, les marqueurs de stress. De nouvelles disciplines comme la Paléoparasitologie, la Paléomicrobiologie et l'Archéoentomologie, tendent à montrer que ces approches traditionnelles peuvent bénéficier d'informations complémentaires, mais plus particulièrement de données supplémentaires pour le registre des maladies déjà identifiées en contexte archéologique.

Several cardiovascular disease risk factors including, dyslipidemia, high blood pressure, and diabetes have been proposed as important modifiable risk factors for cognitive decline and dementia. These risk factors often co-occur and their aggregation is associated with increased risk of cardiovascular disease and dementia. However, studies of composite measures of cardiovascular disease risk in relation to cognitive outcomes in non-elderly populations are scarce. The aim of this thesis was to examine composite measures of risk in relation to cognition and longitudinal cognitive change amongmiddle-aged adults. Data from the Whitehall II study were used to study the associations between the metabolic syndrome, two Framingham risk scores; the Framingham stroke and general cardiovascular disease risk scores, and cognition, based on three cognitive assessments over 10 years. In addition, these two (cardio)vascular risk scores were compared with the CAIDE dementia risk score. Of all composite measures of risk examined, the two Framingham risk scores were the best predictors of 10-year cognitive decline. Higher cardiovascular risk was associated with faster 10-year decline inmultiple cognitive tests including verbal fluency, vocabulary and global cognition. These results suggest that multiple cardiovascular disease risk factors contribute to cognitive decline starting in midlife and that multi-risk factor models such as cardiovascular risk scores may be better suited to assessing risk of cognitive decline. Early identification and treatment of cardiovascular disease risk factors may offer the possibility of markedly delaying or preventing cognitive decline.

Le cancer épithélial de l'ovaire (EOC) a la particularité d'être diagnostiqué à un stade avancé chez 75% des patientes et de récidiver dans un grand nombre de cas malgré une bonne réponse initiale à la chimiothérapie, expliquant ainsi son pronostic sombre. Le rôle du microenvironnement tumoral semble être de premier plan dans le développement et la survie des cellules cancéreuses mais il existe encore peu de données concernant les cellules mésenchymateuses souches (MSC). Dans ce travail nous avons donc cherché à déterminer les mécanismes moléculaires entre les MSC et les cellules tumorales ovariennes. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence l'émergence d'un profile pro-métastatique des cellules tumorales ovariennes après contact avec les MSC. Nous avons ensuite développé un modèle d'infiltration tumorale 3D révélant que les MSC augmentaient la dissémination tumorale ovarienne par la sécrétion d'IL6. Enfin nous avons démontré que les MSC étaient capables d'induire chez les cellules tumorales ovariennes un phénotype thermotolérant lié à la sécrétion CXCL12. Ces données vont donc toutes dans le même sens en démontrant les propriétés pro-tumorales des MSC et ouvrent de nouvelles perspectives de thérapies ciblant les interactions entre le stroma et la tumeur.

Au cours de ma thèse, j'ai étudié la fonction cytotoxique des cellules dendritiques (DC) de patients cancéreux comparée à celle de sujets sains. Nous avons montré que les DC générées à partir des monocytes du sang périphérique peuvent acquérir des capacités cytotoxiques importantes après activation par des faibles doses de LPS. Le potentiel cytotoxique des DC générées à partir de patients cancéreux est comparable à celui de sujets sains. Nous avons identifié le mécanisme de cytotoxicité qui fait intervenir la production de peroxynitrite. Après avoir tué les cellules tumorales, les DC phagocytent des fragments tumoraux, surexpriment des molécules de costimulation et induisent la prolifération des lymphocytes. Un deuxième axe de recherche au cours de ma thèse a consisté en l'étude des macrophages inflammatoires et de leur implication dans l'athérosclérose. Les macrophages sécrètent la CETP (cholesteryl ester transfert protein), protéine-cible des récepteurs LXR (liver X receptor). Nous avons montré que l'expression de la CETP, en réponse aux agonistes LXR, n'est pas augmentée dans les macrophages inflammatoires. Ceci suggère que les macrophages inflammatoires ne participeraient pas à l'augmentation du pool plasmatique de CETP en cas de traitement par des agonistes LXR.

Les maladies cardio et cérébro-vasculaires représentent la première cause de mortalité et de handicap dans le monde. Du fait des progrès thérapeutiques dans la prise en charge de ces pathologies à la phase aigüe, le nombre de patients porteurs de formes chroniques de ces affections limitant leurs capacités d'effort est en augmentation constante. La problématique de ce travail de thèse s'articule autour de l'utilisation des tests de marche standardisés dans l'évaluation des capacités d'effort des patients porteurs de pathologies coronariennes. Nous avons dans un premier temps rappelé les notions de handicap et de qualité de vie appliqués aux maladies chroniques, et la nécessité d'évaluations fonctionnelles spécifiques pour en apprécier le retentissement et l'évolution. Puis nous avons fait le point sur les modalités actuelles de la réadaptation cardiaque, en développant plus particulièrement la place de l'activité physique. Nous avons entrepris ensuite l'étude des sollicitations physiologiques induites par un test de marche rapide de 200 mètres (TMR200) chez des sujets âgés sains, puis sur une population de patients coronariens. Ce test s'est avéré bien toléré, et correspond à une intensité d'exercice intermédiaire entre le premier seuil ventilatoire et les capacités maximales d'exercice. Il apparaît ainsi particulièrement intéressant pour apprécier les capacités à effectuer des efforts fréquents de la vie quotidienne, plus intenses que ceux correspondant à la marche à vitesse spontanément adoptée au cours du classique tes de marche de 6 minutes (correspondant à un effort essentiellement aérobie). Par la suite nous avons cherché à définir la différence minimale cliniquement pertinente du test de marche (MCID) de 6 minutes (TM6) et du TMR200, afin de mieux interpréter les progrès fonctionnels des patients intégrés dans les programmes de réadaptation cardiaque après un syndrome coronarien aigu. Cette dernière a été estimée à 25 mètres pour le TM6. Enfin, nous avons étudié l'intérêt de ces tests de marche dans l'aide à l'individualisation de la prescription de l'intensité du réentraînement chez les patients coronariens. Ces modalités permettent aux patients d'être plus souvent proches des intensités d'entraînement conventionnellement préconisées, en aboutissant à des résultats comparables, sans la nécessité de pratiquer un test d'effort maximal mobilisant des moyens significatifs en personnel et en matériel. Au total, ce travail apporte des arguments pour l'utilisation en pratique clinique courante de ces tests de marche standardisés. Ils apparaissent complémentaires dans le cadre de l'évaluation objective des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie perçue des patients âgés et coronariens. Ces résultats ouvrent des perspectives pour poursuivre l'étude de leurs propriétés métrologiques et de leurs applications cliniques au cours des affections chroniques incapacitantes.