À medida em que avançamos no entendimento da anemia falciforme, percebemos que esta hemoglobinopatia se apresenta como uma doença complexa, na qual o defeito genético e suas conseqüências diretas não são suficientes para explicar a ampla heterogeneidade clínica observada nos pacientes portadores do alelo HBB*S. Um número crescente de fatores (ambientais e genéticos) vêm sendo relacionados a diferentes aspectos da expressão clínica da anemia falciforme. Uma abordagem mais ampla desta doença permitiu formular a hipótese que a anemia falciforme seria uma condição inflamatória crônica, conceito apoiado por diversos trabalhos realizados nas últimas décadas. Neste contexto, e com a intenção de contribuir na busca de características genéticas envolvidas na modulação do quadro clínico heterogêneo da anemia falciforme, estudamos os polimorfismos de receptores de quimiocinas CCR2-64I e CCR5delta32, bem como três polimorfismos estabelecidos no gene NOS3, todos estes genes envolvidos em processo inflamatório. Nossos resultados indicam que os polimorfismos analisados não estão diretamente associados ao desenvolvimento de um quadro clínico severo nos pacientes estudados. No entanto, observamos uma tendência para o desenvolvimento de um quadro clínico severo em indivíduos portadores de determinadas variantes alélicas. O aumento no número amostral, bem como a análise de outros marcadores de severidade do quadro clínico da anemia falciforme, poderão auxiliar no estabelececimento do papel destas variantes na modulação do quadro clínico desta doença. / Sickle cell disease (SCD) is an inherited disorder that presents extremely variable clinical manifestations. It has been approached as an inflammatory disorder within the past decades and several works have tried to determine which factors are involved in such characteristic. In order to contribute to the characterization of the genetic differences underlying this phenotypic diversity in SCD, we proposed to study the distribution of polymorphic variants of the genes encoding the chemokine receptors CCR2 (CCR2-64I) and CCR5 (CCR5delta32), as well as three well-characterized polymorphisms in the NOS3 gene. Our results indicate that the polymorphisms studied here are not directly associated to the development of a severe clinical course in this group of patients. Nevertheless, we observed a tendency to the development of a severe clinical course in carriers of some of the variant alleles studied here. Further studies including a larger sample of patients and other severity markers of SCD should be carried out in order to determine the role of such variants in the modulation of the clinical picture in this disorder.

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) está entre os transtornos mentais mais comuns na infância e na adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar no mundo. Esta patologia caracteriza-se por sintomas de desatenção, de hiperatividade e de impulsividade, causando significantes problemas sociais, educacionais e psicológicos. Embora sua etiologia ainda não esteja totalmente esclarecida, existem fortes evidências mostrando que fatores genéticos desempenham um papel importante na doença. Muitos genes são considerados como possíveis genes de suscetibilidade para este transtorno, principalmente aqueles do sistema dopaminérgico, que são alvos diretos dos agentes farmacológicos. Embora menos investigados, os genes do sistema serotoninérgico são potencialmente importantes na suscetibilidade ao TDAH devido à extensa relação que possui com o sistema dopaminérgico.Várias investigações sugerem que genes serotoninérgicos estão envolvidos em comportamentos impulsivos e hiperativos, que ocorrem no TDAH. No presente estudo foram analisados cinco genes do sistema serotoninérgico (HTR1B, 5HTT, HTR2A, TPH-2 e MAOA), dois genes do sistema dopaminérgico (DAT e DRD4) e um gene do sistema noradrenérgico (DBH). No gene HTR1B foram investigados três polimorfismos em uma amostra composta por 343 crianças com TDAH e seus pais biológicos. Destas, 143 eram exclusivamente do subtipo desatento. Na amostra total o haplótipo -261T/-161T/861G foi preferencialmente transmitido dos pais para as crianças com TDAH (p=0.014), nenhuma associação específica foi observada quando a análise foi restrita ao subtipo desatento de TDAH. Os resultados deste estudo sugerem um papel do gene HTR1B na neurobiologia do transtorno em crianças. Os genes 5HTT, HTR2A, TPH-2, DAT, DRD4 e DBH foram analisados em uma amostra composta de 128 pacientes do subtipo desatento. Nenhuma associação significante foi observada neste estudo. Esses resultados sugerem que estratificar as amostras de TDAH por subtipos clínicos da doença parecem não contribuir significantemente para a identificação de novos genes de suscetibilidade. Uma abordagem farmacogenética foi realizada utilizando o gene MAOA como marcador. Um polimorfismo na região promotora associado à atividade transcricional do gene (uVNTR) foi investigado em 85 meninos afetados com TDAH em uso de metilfenidato. Evidenciou-se uma interação significante entre o alelo de alta atividade do gene e melhora dos sintomas de oposição após três meses de tratamento com metilfenidato (p=0,009). Esses resultados demonstram que a melhora de sintomas observada, após os três meses de tratamento, é influenciada pelo genótipo do paciente. Os resultados obtidos no presente trabalho sugerem que futuramente esses estudos poderão auxiliar no diagnóstico, aprimoramento e desenvolvimento de fármacos e conseqüentemente na melhoria de vida dos pacientes afetados pelo transtorno. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is among the most common childhood and adolescence psychiatric disorder, affecting around 5% of school-age children worldwide. This disease is characterized by inattentive, impulsive and hyperactive behavior, causing significant social, educational and psychological difficulties. Although its etiology remains unclear, there is strong evidence supporting the role of genes in the disorder. Many genes are considered as susceptibility genes for this disease, especially those from the dopaminergic system, that are the main targets for pharmacological agents. Although less investigated, serotonergic genes are potentially important on ADHD susceptibility due to their extensive relation with the dopaminergic system. Many investigations suggest that serotoninergic genes are involved in ADHD impulsive and hyperactive behaviors. In the current study five genes from the serotoninergic system (HTR1B, 5HTT, HTR2A, TPH-2 e MAOA), two genes from dopaminergic system (DAT e DRD4) and one gene from the noradrenergic system (DBH) have been investigated. Three polymorphisms HTR1B gene have been investigated in a samples of 343 children diagnosed with ADHD and their biological parents. From these, 143 presented the inattentive subtype. In the total sample haplotype -261T/-161T/861G has been preferentially transmitted from the parents to the children with ADHD (p=0.014), no specific association has been observed when the analysis has been restricted to the inattentive subtype The results from this study suggest a role for HTR1B gene at the neurobiology disorder in children. The 5HTT, HTR2A, TPH-2, DAT, DRD4 and DBH genes have been studied in a sample composed by 128 patients with the inattentive subtype. No significant association has been observed at this study. These results suggest that the sample stratification by clinical disease subtype does not seem to significantly contribute to the identification of new susceptibility genes. A pharmacogenetic approach has been performed using the MAOA gene as a marker. A polymorphism at the promoter region associated with gene transcriptional activity (uVNTR) has been investigated in 85 boys affected with ADHD and submitted to treatment with Methylphenidate. A significant interaction between the gene high activity allele and an improvement on the opposition symptoms has been evidenced after three months of treatment with Methylphenidate (p=0.009). These results demonstrate that the improvement observed on the symptoms after three months of treatment is influenced by the patient genotype. The results obtained suggest that this study could assist in the diagnosis, improvement and development of drugs in the future, improving life quality from patients affected by the disorder.

A endometriose atinge 10-15% das mulheres. Portadoras dessa patologia têm 20 vezes mais chances de serem inférteis e 30-60% das pacientes com endometriose apresentam infertilidade associada. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que mulheres com endometriose e infertilidade apresentam diversas anormalidades hormonais tais como hiperprolactinemia, insuficiência lútea, diminuição de fatores de crescimento intra-folicular e, mais recentemente, a coorte folicular ovariana heterogênea com uma redução da reserva folicular. Portanto, estudaremos a prevalência do polimorfismo do gene do receptor do hormônio folículo estimulante (FSH) em pacientes com endometriose e infertilidade. Acreditamos que polimorfismos no gene que sintetiza o receptor do FSH são mais prevalentes nesse grupo de pacientes. Tal polimorfismo, que altera a transdução do sinal do receptor, pode ser o responsável por uma resposta ovariana inadequada ao FSH. Conduzimos, ao longo dessa dissertação, um estudo caso-controle. Os casos compreendem 50 pacientes com infertilidade e endometriose. Os controles, 51 pacientes férteis sem endometriose. Determinaremos a prevalência alélica da substituição da asparagina (N) pela serina (S) no códon 680 (N680S) e da treonina (T) pela alanina (A) no códon 307 (T307A), localizados no éxon 10, em ambos os alelos do gene que sintetiza o receptor do FSH. Para tal, utilizaremos técnicas de reação em cadeia da polimerase em ambos os alelos. Os dois grupos não diferiram em sua avaliação demográfica. No grupo de pacientes com endometriose e infertilidade foram encontradas 10 pacientes homozigotas S/S e 10 pacientes A/A, 23 pacientes heterozigotas N/S e 17 T/A. Além de 17 pacientes genotipicamente N/N e 23 T/T. No grupo controle, houve 9 pacientes com homozigose S/S e 15 A/A, 25 heterozigotas N/S e 22 T/A. Finalmente, 17 pacientes com genótipo N/N e 14 T/T . Não obtivemos diferença significativa entre os grupos (P>0,05). Esse estudo pioneiro rejeita a hipotética associação entre endometriose e os polimorfismos N680S e T307A no gene que sintetiza o receptor do FSH.

Introdução: O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença crônica complexa causada pela combinação de resistência à insulina no músculo esquelético, fígado e tecido adiposo, e desregulação na secreção de insulina pelas células-beta pancreáticas. Tanto o DM2 quanto a resistência à insulina são considerados como estado de inflamação crônica pré-clínica, resultantes de mudanças na resposta imune inata. Dessa forma, polimorfismos em genes que codificam proteínas do sistema imune inato, como os receptores do tipo Toll, podem influenciar a resposta imunológica bem como desenvolvimento do DM2. Este trabalho descreve um estudo de caso-controle e uma meta-análise realizada para determinar se os polimorfismos Asp299Gly (rs4986790) e Thr399Ile (rs4986791) no gene TLR4 estão associados com DM2. Métodos: No estudo de caso-controle foram incluídos 1.684 pacientes com DM2 e 584 indivíduos não diabéticos do Brasil. A pesquisa bibliográfica foi realizada a fim de identificar os estudos que investigaram a associação entre os polimorfismos referidos no gene TLR4 e DM2. As razões de chances (RC) dos grupos foram calculadas para os modelos de herança de contraste de alelos e dominante. Resultados: No estudo de caso-controle, as frequências genotípicas e alélicas dos polimorfismos Asp299Gly e Thr399Ile diferiram entre pacientes com DM2 e indivíduos não diabéticos (p <0,05). Além disso, a presença de alelos raros desses polimorfismos foi significativamente associada com proteção para DM2, após o ajuste para etnia, sob o modelo dominante [Asp299Gly: RC = 0,68 (IC 95% 0,49- 0,94); Thr399Ile: RC = 0,65 (IC 95%,46-0,90)]. Sete estudos foram selecionados para inclusão na meta-análise. Resultados da meta-análise mostram que o polimorfismo Asp299Gly foi associado à proteção para o DM2 [RC = 0,68 (IC 95% 0,46-1,00), modelo de contraste alelo]. A estratificação por etnia revelou que ambos os polimorfismos foram associados à proteção para DM2 sob os modelos de contraste de alelos e dominante na população brasileira, mas não em europeus. Conclusões: Em nosso estudo de caso-controle, demonstramos uma possível associação entre os polimorfismos Asp299Gly e Thr399Ile no gene TLR4 e proteção para DM2. Da mesma forma, os resultados da meta-análise mostraram uma associação do polimorfismo Asp299Gly com proteção para o DM2 em todos os grupos étnicos. No entanto, após estratificação por etnia, encontramos associação entre os dois polimorfismos estudados e proteção para o DM2 em brasileiros, mas não em descendentes de europeus. Essa é a maior meta-análise que investigou os polimorfismos Asp299Gly e Thr399Ile no gene TLR4 até o presente momento. Em outras etnias são necessários novos estudos com amostras maiores para confirmar essas associações, bem como elucidar os papéis possivelmente desempenhados por esses polimorfismos na patogênese do DM2. / Introduction: Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is a chronic disease caused by a complex combination of insulin resistance in skeletal muscle, liver and adipose tissue, and deregulation of insulin secretion by pancreatic beta-cells. Both T2DM and insulin resistance are considered as a state of chronic pre-clinical inflammation resulting from changes in the innate immune response. Therefore, polymorphisms in genes encoding proteins of the innate immune system, such as Toll-like receptors, can influence the immune response and the development of T2DM. This work describes a case-control study and a meta-analysis conducted to determine whether the TLR4 Asp299Gly (rs4986790) and Thr399Ile (rs4986791) polymorphisms are associated with T2DM. Methods: In the case-control study were enrolled 1684 T2DM patients and 584 nondiabetic subjects from Brazil. A literature search was conducted in order to identify studies that investigated associations between the referred TLR4 polymorphisms and T2DM. Pooled odds ratios (OR) were calculated for allele contrast and dominant inheritance models. Results: In the case-control study, genotype and allele frequencies of the Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms differed between T2DM patients and nondiabetic subjects (P <0.05). Moreover, the presence of the minor alleles of these polymorphisms were significantly associated with protection for T2DM, after adjusting for ethnicity, under a dominant model [Asp299Gly: OR=0.68 (95% CI 0.49-0.94); Thr399Ile: OR=0.65 (95% CI 0.46-0.90)]. Seven studies were eligible for inclusion in the meta-analysis. Meta-analysis results showed that the Asp299Gly polymorphism was associated with T2DM protection [OR=0.68 (95% CI 0.46-1.00), allele contrast model]. Stratification by ethnicity revealed that both polymorphisms were associated with T2DM protection under allele contrast and dominant models in Brazilian population but not in Europeans. Conclusions: In our case-control study, we were able to demonstrate a possible association between the TLR4 Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms and protection for T2DM. In agreement, the meta-analysis results showed an association of the Asp299Gly polymorphism with T2DM protection in the whole group, and associations of the Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms with T2DM protection in the Brazilian group but not in European descendent. This is the largest TLR4 meta-analysis performed so far. In other ethnicities further studies with large sample size are necessary to confirm these associations as well as to elucidate the roles possibly played by these polymorphisms in the pathogenesis of T2DM.

Carcinoma medular da tiroide (CMT), tumor maligno originário de células C ou parafoliculares tireoidianas, representa cerca de 4% de todos os tumores malignos dessa glândula. O CMT ocorre principalmente na forma esporádica (75%), mas também pode ocorrer como parte de uma doença hereditária transmitida de forma autossômica dominante, com 100% de penetrância, chamada neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2). A síndrome NEM 2 é classificada em três subtipos clínicos distintos: NEM tipo 2A (NEM 2A); NEM tipo 2B (NEM 2B) e câncer medular de tireoide familiar (CMTF). O protooncogene RET (REarranged during Transfection) é o gene de susceptibilidade para CMT hereditário e mutações somáticas nesse gene são descritas em aproximadamente 50% dos casos CMT esporádicos. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do proto-oncogene RET têm sido implicados na patogênese e progressão do carcinoma medular da tireoide. A presença da variante genética silenciosa S836S tem sido associada com o risco de desenvolver ou modificar o curso clínico do CMT. No entanto, o mecanismo exato com que esse polimorfismo exerce seu efeito ainda é pouco compreendido. Uma das hipóteses propostas sugere que outras variantes funcionais do RET possam estar em desequilíbrio de ligação (DL) com o polimorfismo S836S, sendo essas capazes de modular a expressão gênica. Na doença de Hirschsprung, a variante S836S está em DL com polimorfismos da região 3’UTR do RET e associada ao desenvolvimento da doença. Nesse estudo, nós investigamos a frequência dos polimorfismos rs76759170 e rs3026785 da região 3’UTR do proto-oncogene RET em pacientes com CMT e verificamos a presença de desequilíbrio de ligação entre essas variantes e o polimorfismo S836S. De forma interessante, observamos que as variantes 3’UTR podem afetar a estrutura e a flexibilidade do mRNA do RET, o que sugere um envolvimento funcional dessas variantes sobre a estrutura secundária do mRNA desse gene. Além disso, o haplótipo contendo os alelos polimórficos S836S e 3’UTR foi associado ao desenvolvimento de doença metastática em pacientes com CMT. / Medullary thyroid carcinoma (MTC), a malignant tumor originating in parafollicular C cells of the thyroid, represents about 4% of all thyroid cancers. MTC is mainly sporadic (75%), but may also be part of an inherited disorder transmitted as an autosomal dominant trait with 100% penetrance, referred as multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2). The MEN 2 syndrome is classified into three distinct clinical subtypes: MEN type 2A (MEN 2A); MEN type 2B (MEN 2B) and familial MTC (FMTC). The RET (REarranged during Transfection) proto-oncogene is the susceptibility gene for hereditary MTC and somatic RET point mutations are described in approximately 50% of MTC cases. The RET single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been implicated in the pathogenesis and progression of MTC. The presence of S836S neutral variant might modify disease susceptibility and clinical phenotype in MTC. However, the exact mechanism by which this polymorphism modulates the MTC pathogenesis is still poorly understood. One of the proposed mechanisms suggests that the S383S neutral variant might be in linkage disequilibrium (LD) with unknown functional variants; these might be modulating gene expression. In patients with Hirschsprung's disease, strong LD between S836S and RET 3'UTR variants has been reported. Here, we evaluated the frequency of rs76759170 and rs3026785 3'UTR polymorphisms in patients with MTC and observed strong LD between these variants and S836S polymorphism. Interestingly, we demonstrated that the 3’UTR variants may affect the RET mRNA structure and flexibility, supporting the hypothesis of a functional involvement of the 3’UTR variant allele on secondary structure of RET mRNA. Furthermore, the haplotype harboring these variants was associated with development of metastatic disease in individuals with MTC.

Introdução: Obesidade é um dos principais problemas de saúde do século XXI, sendo ela um dos maiores preditores no desenvolvimento de doenças como diabetes melitos tipo 2, doenças cardiovasculares e alguns tipos de câncer. “Fat mass and obesity associated” (FTO) tem mostrado variações fortemente associadas com a obesidade e diabetes e obesidade. Entre as pessoas com obesidade grave, existe uma subpopulação que apresenta um tipo de transtorno alimentar conhecido como Transtorno da Compulsão Alimentar Periódica. Devido à sua expressão no hipotálamo, o FTO poderia estar associado com a modulação da saciedade e, consequentemente, desempenham um papel na gênese do TCAP, contribuindo para a obesidade grave e suas complicações. Métodos: Foi realizada uma busca no Pubmed (National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine) com os seguintes termos relacionados no MESH: Obesity Morbid AND FTO, Satiety Response AND FTO. Não foi feita nenhuma restrição quanto a data de publicação, idioma ou tipo de delineamento. O método de busca e análise foi de revisão estruturada. Resultados: Foram encontrados 15 artigos; destes, 12 eram relacionados ao FTO e obesidade grau III e 3, ao FTO e saciedade. Dos estudos que relacionam o FTO à obesidade, 7 foram excluídos pois os indivíduos já haviam realizado cirurgia bariátrica, e dois por serem estudos experimentais com modelo animal. Sendo assim, seis artigos foram avaliados nesta revisão. Discussão: Todos os estudos incluídos nesta revisão encontraram associações positivas entre o FTO (e seus diversos SNPs) e saciedade e obesidade. Infelizmente, a escassa literatura limita conclusões maiores; sabemos da associação, mas ainda não está clara qual real importância ela pode trazer para o tratamento da obesidade. Infelizmente, a escassa literatura limita conclusões maiores; sabemos da associação, mas ainda não está clara qual real importância ela pode trazer para o tratamento da obesidade. Portanto, ressalta-se a necessidade de mais estudos nessa área, especialmente em relação ao rs9939609, pois tudo indica que esse seja o SNP de maior impacto na obesidade. / Introduction: Obesity is a major health problem of the twenty-first century and one of the biggest predictors in the development of diseases like diabetes, cardiovascular disease and some cancers. Fat mass and obesity associated (FTO) has shown strongly variations associated with obesity, diabetes and obesity. In people with severe obesity, there is a subpopulation that presents a type of eating disorder known as Binge Eating Disorder. Because of its expression in the hypothalamus, FTO could be associated with modulation of satiety and, therefore, play a role in the genesis of BED, contributing to severe obesity and its complications. Methods: We performed a search in PubMed (National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine) with the following terms related to MESH: Morbid Obesity AND FTO, FTO AND Satiety Response. There has been no restriction on the date of publication, language and type of design. The search method and analysis was structured review. Results: 15 articles were found. Of these, 12 were related to the FTO and obesity grade III and 3, to FTO and satiety. Studies relating the FTO obesity, 7 were excluded because the subjects had already undergone bariatric surgery, and two for being experimental studies with animal models. Thus, six articles were evaluated in this review. Discussion: All studies included in this review found positive associations between the FTO (and its various SNPs) and satiety and obesity. Unfortunately, the few reports limited more conclusions; we know the association, but it is not clear what real value it can bring to the treatment of obesity. Therefore, it emphasizes the need of more studies in this area, especially in relation to rs9939609, because everything indicates that this is one of the SNP with the greatest impact on obesity.

Diferentes mecanismos envolvidos no controle da infecção pelo HIV-1 dependem, além de fatores virais, da variabilidade genética do hospedeiro. Assim, foi observado que os receptores tipo Toll (TLRs) endossomais, tais como TLR7, 8 e 9, estão envolvidos no reconhecimento de ácidos nucleicos derivados de vírus, como o HIV-1. Sendo que TLR7/8 reconhecem RNA simples fita (ssRNA) e TLR9 reconhece DNA dupla ou simples fita (ssDNA/dsDNA). Observou-se que o ssRNA derivado de HIV-1 é reconhecido pelos TLR7/8, os quais estimulam células dendríticas (DCs) e macrófagos à produção de interferons (IFNs) e citocinas pró-inflamatórias. Também foi observado que a proteína gp120 do HIV inibe a ativação das DCs plasmocitóides (pDCs), que expressam TLR9, consequentemente inibindo produção de IFN-α. Variantes nos genes TLR7/8/9 já foram associadas com a infecção ao HIV-1 e outras doenças inflamatórias, autoimunes e infecciosas. O objetivo deste estudo foi avaliar a influência dos polimorfismos genéticos potencialmente funcionais: rs179008 no TLR7, rs3764880 no TLR8, rs5743836 e rs352140 no TLR9 em 366 pacientes adultos HIV+ e 415 indivíduos adultos saudáveis provenientes do sul do Brasil. O polimorfismo rs5743836 do TLR9 foi genotipado através da técnica de PCR alelo específico BIPASA enquanto que os demais polimorfismos por PCR-RFLP. As frequências genotípicas e haplotípicas foram comparadas usando o teste de Qui-quadrado e as frequências alélicas usando o teste Exato de Fisher. As comparações foram realizadas subdividindo os indivíduos de acordo com a origem étnica e o sexo. Quando comparamos indivíduos HIV+ eurodescendentes com o grupo controle, observamos diferenças nas frequências alélicas e genotípicas para o polimorfismo rs5743836 no TLR9 (P=0,011 e P=0,028, respectivamente), sendo que a frequência do genótipo CC foi maior nos pacientes quando comparado com os controles (residual P=0,040) conferindo susceptibilidade à infecção (OR=1,53; 95% IC: 1,05-2,23; P=0,030, modelo dominante). Na comparação dos indivíduos HIV+ afrodescendentes com o grupo controle, houve uma menor frequência do genótipo TC nos pacientes (residual P=0,006), sendo que esse genótipo foi associado com proteção à infecção (OR=0,60; 95% IC: 0,36-0,99; P=0,049, modelo dominante). Na análise de haplótipos dos polimorfismos rs5743836 e rs352140 do TLR9, as frequências haplotípicas estimadas não foram diferentes na comparação entre pacientes e controles. Em relação aos polimorfismos do TLR7 e TLR8 também não observamos diferenças nas frequências alélicas e genotípicas quando comparamos pacientes e controles. Nossos resultados demonstram o papel fundamental do polimorfismo rs5743836 na infecção do HIV e a importância do background genético entre os grupos étnicos que influenciam na susceptibilidade frente ao vírus. / Different mechanisms are involved in the control of HIV infection, as viral factors and genetic variability on the host. Thus, intracellular Toll-like receptors (TLRs), such as TLR7/8/9, are involved in the recognition of nucleic acids derived from viruses. TLR7/8 recognizes simple RNA strand (ssRNA) and TLR9 recognizes simple or double DNA strand (ss/dsDNA). It was showed that the ssRNA derived from HIV is recognized by TLR7/8 and stimulates DCs and macrophages to secrete IFN-α and proinflammatory cytokines. Also, a direct interaction of HIV gp120 with pDCs inhibits TLR9-mediated responses, including pDC activation and IFN-α secretion. TLR7/8/9 polymorphisms have been associated with HIV infection and other inflammatory autoimmune and infectious diseases. The aim of this study was to evaluate the influence of the rs179008 TLR7, rs3764880 TLR8 and rs5743836/rs352140 TLR9 polymorphisms, potentially functional, in 366 HIV+ adults patients and 415 healthy adults subjects from the Southern Brazil. The rs5743836 polymorphism was genotyped by allele specific PCR-BIPASA while the other variants by PCR-RFLP. Genotypic and haplotypic frequencies were compared using the Chi-square test and allele frequencies using the Fisher's exact test. The comparisons were made by subdividing the sample according to ethnicity and gender. In European-derived individuals, differences in genotypic and allelic frequencies was observed for the rs5743836 as compared patients with controls (P=0.028 and P=0.011, respectively). Also, a higher frequency for the CC genotype in patients as compared with controls (residual P=0.040), this genotype conferring susceptibility to HIV-1 infection (OR=1,53; 95% CI: 1,05-2,23; P=0,030, dominant model). In African-derived individuals, was observed that the rs5743836 TC genotype frequency was lower in patients as compared to controls (residual P=0,006) being associated with protection against to HIV infection (OR=0,60; 95% CI: 0,36-0,99; P=0,049). No differences in allelic and genotypic frequencies were observed for the TLR7/8 polymorphisms or haplotypic frequencies of TLR9 variants, comparing patients and controls. Our results suggest that the rs5743836 TLR9 polymorphism has an important role in HIV-1 infection since it was associated with susceptibility in Euro-derived and Afro-derived individuals. Keywords: TLRs, HIV-1, ethnicity, polymorphisms.

A existência de polimorfismos de DNA mitocondrial analisados por um fragmento de 1413 nucleotídeos do gene COI (correspondente à 92% do gene) foi investigada em três populações de Drosophila willistoni e uma de Drosophila paulistorum. Este marcador foi utilizado para o estabelecimento de relações filogenéticas entre diferentes populações (naturais e de laboratório, bem como algumas das semi-espécies de Drosophila paulistorum). Para realizar este estudo foram feitas três coletas em três locais, de abril a setembro de 2002, nas cidades de Porto Alegre e Viamão. Surpreendentemente, com base em estudos anteriores, verificou-se uma queda expressiva na freqüência de aparecimento de D. paulistorum provavelmente como conseqüência da recente invasão das assembléias locais de drosofilídeos pela mosca africana Zaprionus indianus, que, desde 1999, tem se espalhado rapidamente pela América do Sul. A análise da diversidade nucleotídica revelou uma não estruturação das populações de D. willistoni de Porto Alegre e arredores. Este resultado vai de encontro com o que foi achado em estudos anteriores, utilizando marcadores nucleares, cromossômicos, morfométricos e comportamentais. Para explicar esta diferença, alguns testes para diferentes modelos seletivos foram realizados, e os resultados sugerem que estas seqüências estariam sofrendo seleção purificadora, evitando a diversificação destas populações neste nível Ao contrário do que se tem encontrado em outros drosofilídeos, o marcador por nós utilizado para D. willistoni e D. paulistorum, não foi sensível o suficiente para resolver a filogeografia do grupo. Apesar disto, este marcador mostrou-se útil para separar as espécies, podendo ser utilizado em estudos posteriores.

Submitted by Leonardo Freitas (leonardo.hfreitas@ufpe.br) on 2015-04-15T13:00:55Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao JOAO CARLOS ARAUJO.pdf: 1580589 bytes, checksum: b81edfd0cfb63e60f78e5131557ff7aa (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-15T13:00:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao JOAO CARLOS ARAUJO.pdf: 1580589 bytes, checksum: b81edfd0cfb63e60f78e5131557ff7aa (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-02-28 / O Diabetes Melitos tipo 2 é uma doença de grande prevalência e alta mortalidade em todo o mundo. A persistência da hiperglicemia no curso da doença está envolvida com padrões clássicos de nefropatia, retinopatia e neuropatia. Tais complicações associadas a maior susceptibilidade dos diabéticos em desenvolverem infecções, agravam mais ainda a qualidade de vida destes pacientes. Nesse contexto, as infecções fúngicas são relevantes, associadas à grande disseminação e difícil tratamento, sendo as onicomicoses as mais frequentes em pacientes diabéticos. Em nosso trabalho a frequência das onicomicoses foi determinada em 66 pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2, atendidos no Centro de Referência para Diabetes Ermírio de Morais, na cidade do Recife, durante o período de junho a novembro de 2013. Todos os 66 pacientes com Diabetes tipo 2 apresentaram algum sinal clínico para onicomicoses. Destes 24 (36,3%) revelaram confirmação para etiologia fúngica, destacando-se Candida krusei (45,8%) como uma das espécies mais frequentes. Taxas de glicemia e hemoglobina glicosilada estiveram elevadas em 37,5% dos pacientes com micoses. A frequência dos genótipos e alelos do polimorfismo G463A do gene MPO foi para G/G(36%), G/A(43%) e A/A(27%). Não foi detectada associação ao se relacionar à micose, diabetes e o polimorfismo (G463A).

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2015-05-15T15:30:01Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese VALE RIA versão digital - 13-04-2015.pdf: 1990902 bytes, checksum: 9eeb1d5ff93da209400b4799b7ddd5f0 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-15T15:30:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese VALE RIA versão digital - 13-04-2015.pdf: 1990902 bytes, checksum: 9eeb1d5ff93da209400b4799b7ddd5f0 (MD5) Previous issue date: 2014-08-28 / A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) compromete progressivamente o sistema imunológico, levando a depleção das células T CD4+ e suas funções, caracterizando a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). A resposta inata é determinante para estabelecer um estado antiviral, que mantém o equilíbrio entre o vírus e o hospedeiro. Os interferons tipo III também chamados de interferons lambda (IFN-λ1 ou IL-29; IFN-λ2 ou IL-28a; IFN-λ3 ou IL-28b), assim como, as Células Natural Killer (NK), são componentes da imunidade inata que desenvolvem papéis importantes no controle da replicação viral. O polimorfismo de único nucleotídeo (SNP) no gene IFNL3 que codifica o IFN-λ3 mostrou uma forte associação com cura espontânea e sucesso na resposta ao tratamento na infecção pelo HCV. Entretanto, a influência do polimorfismo no IFNL3 na resposta ao tratamento para HIV é controversa. Visando investigar associação entre SNP no IFNL3 com a resposta ao tratamento para HIV, assim como seu efeito nos marcadores de superfície de células NK foram realizados respectivamente dois estudos resultando em dois artigos intitulados: ―Genótipos CC/CT do IFNL3 rs12979860 como marcadores genéticos na resposta imunológica e virológica à TARV em pacientes brasileiros infectados com HIV”, realizado em uma amostra constituída por 266 pessoas vivendo com HIV/AIDS, submetidas à TARV por 12 meses e atendidas no Hospital Correia Picanço (HCP), sendo 30 não respondedores a TARV, e 236 respondedores imunológico e/ou virológico apresentando aumento de T CD4+ e carga viral indetectável. Em um modelo de regressão logística multivariada os genótipos CC/CT rs12979860 do IFNL3 (p= 0,027 OR 2,52 IC 1,02-6,21) e níveis baixos de T CD4+ (p= 0,002 OR 0,997 IC 0,995-0,999, respectivamente) antes da terapia foram independentemente associados à resposta virológica e imunológica a TARV. Dessa maneira, a presença dos genótipos CC/CT rs12979860 no IFNL3 foram associados a um efeito positivo para a resposta imunológica e virológica a TARV, o que pode ser explorado como um possível marcador genético de resposta considerando o período de 12 meses. No segundo artigo, Associação do polimorfismo do gene do IFNL3 e aumento da expressão de CD69 em células NK de pessoas vivendo com HIV sem TARV, foi explorada a hipótese de que os genótipos CC/CT estariam relacionados com uma maior ativação das células NK. Desta forma, o estudo foi constituído por 25 pessoas vivendo com HIV (PVHA) sem TARV, atendidas no HCP, e por 25 indivíduos sem HIV (controle), atendidas no Centro de Testagem e Aconselhamento (CTA), localizado na cidade do Cabo, PE, onde foi comparada a diferença do número da população de células NK e marcadores de ativação entre esses grupos. Os resultados mostraram um aumento da subpopulação NK CD56+CD16- e diminuição de NK CD56+CD16+ (p < 0.001), assim como aumento dos marcadores HLA-DR e CD38 em ambas subpopulações em PVHA quando comparados com o controle. Quanto ao polimorfismo do IFNL3 e a ativação de NK, foi observada uma relação entre a expressão de CD69 e os genótipos CC/CT, porém os marcadores HLA-DR e CD38 não mostraram diferenças de expressão em relação a essa SNP. Em conclusão, o presente estudo mostra evidências que apoiam a influência do polimorfismo do IFNL3 na resposta ao tratamento do HIV e na ativação de células NK em PVHA.