Résumé : En imagerie médicale, il est courant d’associer plusieurs modalités afin de tirer profit des renseignements complémentaires qu’elles fournissent. Par exemple, la tomographie d’émission par positrons (TEP) peut être combinée à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour obtenir à la fois des renseignements sur les processus biologiques et sur l’anatomie du sujet. Le but de ce projet est d’explorer les synergies entre l’IRM et la TEP dans le cadre d’analyses pharmacocinétiques. Plus spécifiquement, d’exploiter la haute résolution spatiale et les renseignements sur la perfusion et la perméabilité vasculaire fournis par l’IRM dynamique avec agent de contraste afin de mieux évaluer ces mêmes paramètres pour un radiotraceur TEP injecté peu de temps après. L’évaluation précise des paramètres de perfusion du radiotraceur devrait permettre de mieux quantifier le métabolisme et de distinguer l’accumulation spécifique et non spécifique. Les travaux ont porté sur deux radiotraceurs de TEP (18F-fluorodésoxyglucose [FDG] et 18F-fluoroéthyle-tyrosine [FET]) ainsi que sur un agent de contraste d’IRM (acide gadopentétique [Gd DTPA]) dans un modèle de glioblastome chez le rat. Les images ont été acquises séquentiellement, en IRM, puis en TEP, et des prélèvements sanguins ont été effectués afin d’obtenir une fonction d’entrée artérielle (AIF) pour chaque molécule. Par la suite, les images obtenues avec chaque modalité ont été recalées et l’analyse pharmacocinétique a été effectuée par régions d’intérêt (ROI) et par voxel. Pour le FDG, un modèle irréversible à 3 compartiments (2 tissus) a été utilisé conformément à la littérature. Pour la FET, il a été déterminé qu’un modèle irréversible à 2 tissus pouvait être appliqué au cerveau et à la tumeur, alors qu’un modèle réversible à 2 tissus convenait aux muscles. La possibilité d’effectuer une conversion d’AIF (sanguine ou dérivée de l’image) entre le Gd DTPA et la FET, ou vice versa, a aussi été étudiée et s’est avérée faisable dans le cas des AIF sanguines obtenues à partir de l’artère caudale, comme c’est le cas pour le FDG. Finalement, l’analyse pharmacocinétique combinée IRM et TEP a relevé un lien entre la perfusion du Gd-DTPA et du FDG, ou de la FET, pour les muscles, mais elle a démontré des disparités importantes dans la tumeur. Ces résultats soulignent la complexité du microenvironnement tumoral (p. ex. coexistence de divers modes de transport pour une même molécule) et les nombreux défis rencontrées lors de sa caractérisation chez le petit animal. / Abstract : In medical imaging, different modalities are frequently combined in order to obtain complementary information. For example, positron emission tomography (PET) can be associated with magnetic resonance imaging (MRI) to derive both anatomical and biological information. This project explores the synergies between MRI and PET for pharmacokinetic modeling. Specifically, it exploits the high spatial resolution of MRI as well as the information about perfusion and vascular permeability derived from dynamic contrast-enhanced studies to better assess these parameters in a PET radiotracer injected shortly after the MRI examination. This more precise assessment of perfusion is thought to improve metabolism quantification for the radiotracer and to discriminate between its specific and non-specific accumulation. The present work focussed on 2 PET radiotracers, (18F-fluorodeoxyglucose [FDG] and 18F-fluoroethyltyrosine [FET]) as well as a MRI contrast agent (gadopentetic acid [Gd-DTPA]) applied to a rat glioblastoma model. Images were acquired using a sequential MRI-PET protocol and blood was drawn to derive the arterial input function (AIF) for each molecule. PET and MR images were subsequently registered and pharmacokinetic modeling was performed on regions of interest (ROI) or voxel-wise. For FDG, an irreversible 3 compartments (2-tissue) model was used in accordance to the literature. For FET, it was determined that an irreversible 2-tissue model is applicable for the brain and the tumor and a reversible 2-tissue model is preferred for the muscles. AIF (blood or image-derived) conversion between Gd-DTPA and FET, or vice versa, was also considered and proved feasible for the blood AIF derived from the caudal artery, similar to FDG. Finally, combined kinetic modeling for MRI and PET showed a relationship between the perfusion of FDG, or FET, and that of Gd-DTPA in muscle. Important disparities were noted for the tumor. These results illustrate the complexity of the tumor microenvironment (e.g. presence of various transport mechanisms for the same molecule) and the numerous challenges encountered during its characterization in small animals.

Les mitochondries sont des organelles qui jouent un rôle clé dans le métabolisme cellulaire en centralisant la production d'ATP à partir de nombreux substrats via la phosphorylation oxydative (OXPHOS). Les réactions enzymatiques impliquées dans ce processus régulent la prolifération, la différenciation, l'activation et l'auto renouvellement cellulaire. Le but de mon travail a été d'identifier le rôle de l'OXPHOS dans l'hématopoïèse et les mécanismes d'adaptation métabolique des cellules sanguines de la moelle, des lymphocytes B et des thymocytes à la dysfonction mitochondriale. L'atout majeur de cette étude est la génération de deux modèles murins déficients pour les protéines mitochondriales AIF ou NDUFS4 dans le système hématopoïétique. Nous avons observé que l'absence de ces protéines entraine des dysfonctions de l'OXPHOS sévère (AIF KO) ou modérée (NDUFS4 KO), entrainant des anomalies dans le développement hématopoïétique. Dans les deux modèles, en réponse au stress métabolique induit par la dysfonction de l'OXPHOS, les cellules de moelle activent la glycolyse anaérobie et la biogenèse mitochondriale tandis que les thymocytes favorisent l'assimilation et la dégradation des acides gras. Cette étude multiparamétrique, incluant des approches in vivo, ex vivo et in vitro, souligne l'importance de l'OXPHOS et du métabolisme mitochondrial dans le développement hématopoïétique. / By integrating different biochemical pathways and generating energy in form of ATP, through the electron transfer associated to oxidative phosphorylation (OXPHOS), mitochondria play a key role in cellular metabolism. In the hematopoietic cells, the mitochondrial metabolism appears implicated in proliferation, differentiation, activation and self-renewal regulation. In this context, the aim of my PhD work was to unravel the response of bone marrow (BM) cells, B-cells and thymocytes to OXPHOS dysfunction. To do that, we have developed two original hematopoietic cell-specific murine models deficient in the mitochondrial proteins AIF or NDUFS4. Severe (AIF KO) or moderate (NDUFS4 KO) OXPHOS dysfunction leads to pleiotropic consequences on hematopoietic development, including pancytopenia, BM aplasia, alterations in the development of the B-cell and erythroid lineages and T-cell developmental blockade at the immature stage. Strikingly, in response to OXPHOS dysfunction, BM cells stimulate anaerobic glycolysis and mitochondrial biogenesis, whereas thymocytes favor the assimilation and degradation of fatty acids. Overall my work, which included in vivo, ex vivo and in vitro approaches, underlines the relevance of OXPHOS and mitochondrial metabolism in the development of the hematopoietic cells.

Le récepteur de basse affinité pour les fragments Fc des immunoglobulines G, FcgammaRIIB, joue un rôle clé dans la régulation négative des réponses immunes. Il est capable d'inhiber les fonctions cellulaires B induites par le BCR, ainsi que à induire un processus de mort cellulaire, encore très peu caractérisée dans la littérature. Récemment, un rôle potentiel de FcgammaRIIB dans la tumorigenèse a été identifié. En particulier, la dérégulation de l'expression de FcgammaRIIB suite à des translocations chromosomiques a été rapportée dans des cas de lymphomes folliculaires. Nous avons, ainsi étudié les conséquences du recrutement des récepteurs FcgammaRIIB dans des lignées de lymphome B. Nous montrons que le co-recrutement de récepteurs FcgammaRII à l'aide d'anticorps anti-FcgammaRII (FLI 8.26) induit la mort cellulaire de cellules de lymphome B, mais n'induit pas la mort des lymphocytes B normaux. Ce processus apoptotique dans les cellules tumorales B est caspase dépendant (libération du cytochrome c, clivage de la caspase-9, activation de la caspase-3) et indépendant (libération d'AIF). Nous montrons que la phosphorylation des récepteurs FcgammaRIIB est un événement précoce dans la voie de signalisation apoptotique. De plus, le traitement par FLI 8.26 a induit l'expression de la protéine HSP27. Nos résultats ont montré pour la première fois les mécanismes de mort cellulaire FcgammaRIIB dépendante dans les lymphomes B humains. Nous suggérons que la mort cellulaire FcgammaRIIB dépendante pourrait ainsi, être mise à profit en thérapeutique.

AIF fait partie des protéines mitochondriales inductrices de mort mais possède aussi un rôle vital nécessaire à la respiration cellulaire. Les recherches menées lors de cette thèse portent sur ces deux fonctions. D'une part, j'ai approfondi l'étude de la nécrose régulée induite par un agent alkylant de l'ADN. J'ai découvert l'importance de RIP1 dans cette voie de mort cellulaire et ainsi conduit à la définir comme nécroptose. J'ai aussi mis en évidence le rôle de BID, BH3-only de la famille BCL-2, dans la libération d'AIF des mitochondries. J'ai montré que les protéases calpaïnes clivaient BID permettant à sa forme tronquée de relocaliser aux mitochondries et d'y activer le facteur pro-apoptotique BAX. Cette étude contribue à replacer le rôle des BH3-only dans des voies de mort cellulaire au delà de l'apoptose. D'autre part, j'ai étudié le rôle d'AIF dans l'hématopoïèse grâce à un modèle murin invalidé pour AIF dans ce système. J'ai observé un blocage de différenciation thymique et le développement d'une pancytopénie sévère. J'ai démontré que cette dernière est associée à la perte des cellules souches hématopoïétiques dont j'ai testé les capacités ex vivo et in vivo. Pour comprendre les raisons de ce défaut, j'ai caractérisé les conséquences associées à la perte d'AIF : perte du complexe I de la chaine respiratoire, diminution d'activité de phosphorylation oxydative, diminution de la production d'ATP, augmentation des espèces réactives de l'oxygène. Cette deuxième étude démontre l'importance d'une phosphorylation oxydative fonctionnelle et de mitochondries saines pour une hématopoïèse normale et particulièrement pour le maintien des cellules souches hématopoïétiques. / AIF is one of the cell death effectors released from mitochondria but it also possess a vital role by regulating the cellular respiration. Throughout this thesis work, I have focused my studies on these two functions. On one hand, I have performed a deeper characterization of the DNA alkylating agent induced regulated necrosis. I have identified RIP1 as a crucial determinant of this cell death pathway, hence linking it to necroptosis. I have also highlighted the role of BID, a BH3-only member of the BCL-2 family, in the mitochondrial release of AIF. I have shown that calpains proteases cleave BID into tBID which relocalize to mitochondria where it helps activating the pro-apoptotic factor BAX. This study contributes to reconsider the role of BH3-only proteins in cell death pathways beyond apoptosis. On the other hand, I have studied AIF role in hematopoiesis thanks to a mouse model with hematopoietic lineage-specific deletion of AIF. I have observed a block in T-cell development and the rapid development of severe pancytopenia. I have demonstrated that this pancytopenia is associated with the loss of hematopoietic stem cells whom capacities were tested both ex vivo and in vivo. In order to understand the underlying determinants of these defects, I have characterized the cellular consequences related to AIF deletion : loss of the respiratory chain complex I, decrease of the oxidative phosphorylation capacity, decreased levels of ATP, increased levels of reactive oxygen species. This second study reveals the importance of a proper oxidative phosphorylation system combined with healthy mitochondria for a normal hematopoiesis and hematopoietic stem cells maintenance.

I kölvattnet av finanskrisen 2008 har regleringen på det finansiella området ökat markant. En del av den finansiella marknaden som varit nästintill oreglerad innan 2008 års finanskris är verksamheten för förvaltare av alternativa investeringsfonder (AIF-förvaltare). Sedan 2011 omfattas dock denna verksamhet av reglering på såväl unionsrättslig nivå, i och med Europaparlamentets och rådets direktiv 2011/61/EU, som på nationell nivå, i och med direktivets implementering i svensk rätt genom lagen (2013:561) om förvaltare av alternativa investeringsfonder (LAIF). Motiven för reglering på det finansiella området i allmänhet och för AIF-förvaltare i synnerhet har varit flera, emellertid är säkerställande av stabilitet i det finansiella systemet det mest framträdande. I uppsatsen undersöks huruvida regleringen avseende marknadsföring av AIF-fonder till icke-professionella investerare är ändamålsenlig. För att besvara frågeställningen om regleringens ändamålsenlighet identifieras LAIF:s övergripande såväl som underliggande ändamål och används som utvärderingsvariabel. Med hjälp av utvärderingsvariabeln undersöks i vilken utsträckning de övergripande ändamålen tillgodoses med regleringens utformning.  Regleringen av marknadsföring av AIF-fonder till icke-professionella investerare skiljer sig åt. Dessa skillnader föranleds av motivet att skydda investerare, ty olika AIF-fonder har olika starkt investerarskydd. Investerarskyddet vid marknadsföring av AIF-fonder tar sig uttryck genom bestämmelser om informationsgivning och produktingripande åtgärder. Kraven på informationsgivning ämnar hjälpa investerare att fatta väl övervägda och kvalitativt bättre investeringsbeslut. I uppsatsen påvisas dock att omfattande informationsgivning, något som kraven på informationsgivning i LAIF föranleder, till stora delar är ett ineffektivt skydd emedan informationsgivningen inte sällan leder till informationsöverflöd. Anledningen härför är investerares, främst konsumenters, tillkortakommanden i form av bristande kognitiv förmåga. Vidare försvårar den befintliga investerarklassificeringen för investerare att erhålla ett adekvat skydd genom informationsgivning. Klassificeringen av investerare medför att även institutionella investerare faller in under kategorin ”icke-professionella investerare” trots att skyddsnivån i regleringen är anpassad efter konsumenters skyddsbehov. De produktingripande åtgärderna, å andra sidan, förhindrar marknadsföring av AIF-fonder, i form av riskkapitalfonder, till konsumenter med anledning av att dessa AIF-fonder bedöms för riskfyllda för konsumenter att investera i. Utformningen av de produktingripande åtgärderna i LAIF får dock följden att erhållet skydd beror på personlig status, eftersom det skydd konsumenterna erhåller utgörs av en miniminivå för investering.  I uppsatsen ifrågasätts således investerarskyddets utformning vid marknadsföring av AIF-fonder i LAIF och hur långt detta skydd kan sträcka sig i förhållande till andra i lagen beaktansvärda intressen. Till diskussionen är även gränsdragningen mellan investerares legitima skyddsbehov och överbeskydd, av vikt. Frågan om huruvida regleringen avseende marknadsföring av AIF-fonder till icke-professionella investerare är adekvat utformad, besvaras i uppsatsen nekande. Därtill presenteras förslag på förändring av regleringens utformning de lege ferenda, i syfte att uppnå en mer ändamålsenlig reglering.

<p> </p><p>Acquired data from dynamic contrast enhanced MRI measurements can be used to non-invasively assess tumour vascular characteristics through pharmacokinetic modelling. The modelling requires an arterial input function which is the concentration of contrast agent in the blood reaching the volume of interest as a function of time. The aim of this work is testing and optimizing a turboFLASH sequence to appraise its suitability for measuring the arterial input function by measuring phase.</p><p>Contrast concentration measurements in a phantom were done with both phase and relaxivity techniques. The results were compared to simulations of the experiment conditions to compare the conformance. The results using the phase technique were promising, and the method was carried on to in-vivo testing. The in-vivo data displayed a large signal loss which motivated a new phantom experiment to examine the cause of this signal reduction. Dynamic measurements were made in a phantom with pulsatile flow to mimic a blood vessel with a somewhat modified turboFLASH sequence. The conclusions drawn from analyzing the data were used to further improve the sequence and this modified turboFLASH sequence was tested in an in-vivo experiment. The obtained concentration curve showed significant improvement and was deemed to be a good representation of the true blood concentration.</p><p>The conclusion is that phase measurements can be recommended over relaxivity based measurements. This recommendation holds for using a slice selective saturation recovery turboFLASH sequence and measuring the arterial input function in the neck. Other areas of application need more thorough testing.</p><p> </p>

Acquired data from dynamic contrast enhanced MRI measurements can be used to non-invasively assess tumour vascular characteristics through pharmacokinetic modelling. The modelling requires an arterial input function which is the concentration of contrast agent in the blood reaching the volume of interest as a function of time. The aim of this work is testing and optimizing a turboFLASH sequence to appraise its suitability for measuring the arterial input function by measuring phase. Contrast concentration measurements in a phantom were done with both phase and relaxivity techniques. The results were compared to simulations of the experiment conditions to compare the conformance. The results using the phase technique were promising, and the method was carried on to in-vivo testing. The in-vivo data displayed a large signal loss which motivated a new phantom experiment to examine the cause of this signal reduction. Dynamic measurements were made in a phantom with pulsatile flow to mimic a blood vessel with a somewhat modified turboFLASH sequence. The conclusions drawn from analyzing the data were used to further improve the sequence and this modified turboFLASH sequence was tested in an in-vivo experiment. The obtained concentration curve showed significant improvement and was deemed to be a good representation of the true blood concentration. The conclusion is that phase measurements can be recommended over relaxivity based measurements. This recommendation holds for using a slice selective saturation recovery turboFLASH sequence and measuring the arterial input function in the neck. Other areas of application need more thorough testing.

The First World War and the Australian Imperial Force have generated thousands of books and articles. Many studies adhere to the emphasis of C.E.W. Bean, and recount the history of the infantry or a particular infantry battalion. Others examine both the short term and long-lasting effects of the war on the Australian psyche. Some historians have acknowledged that a particular group of non-fighting combatants has been neglected, but generally, this group has been employed in dangerous and difficult pursuits. Very few historians have studied the roles of non-fighting combatants whose contribution is considered as lacklustre, such as the Australian Field Bakeries. When I began my research, I could not understand why the Australian Field Bakeries did not play any part in the historiography of World War One. An examination of the Anzac legend revealed an emphasis on the characteristics of the Anzac, especially masculinity and heroism. I argue that the bakers’ employment might be considered as being situated within the woman’s sphere and therefore unmasculine, whilst that same employment did not offer the chance for acts of heroism. Because of an emphasis on the exciting exploits of the infantry within Anzac historiography, the Australian Field Bakeries and their role as support troops have been ignored and omitted. Comparing demographic statistics and the war experiences, values and attitudes of the Australian Imperial Force and the bakers, I conclude that the bakers of the Australian Field Bakeries were extraordinarily similar to the men of the Australian Imperial Force. Only those experiences and statistics directly related to the two groups’ specific fields of employment are significantly different. I argue that specialised skills and a perceived lack of masculinity and heroism have seen the men of the Australian Field Bakeries excluded from all existing Anzac historiography.

The task of this thesis is to study methods for the acquisition perfusní imaging based on dynamic MR imaging with T1 contrast. It describes methods of measurement of T1 relaxation time and the possibility of evaluating the results. It further describes the phantoms and their use. And it is here mentioned for the dynamic acquisition protocol perfusní imaging. There is also described in detail created a program for automatic control of the NMR system. In the experimental measurements are performed on static and dynamic phantom, are also evaluated perfusion parameters from the Flash sequence.

Perfusion magnetic resonance imaging is modern diagnostic method used mainly in oncology. In this method, contrast agent is injected to the subject and then is continuously monitored the progress of its concentration in the affected area in time. Correct determination of the arterial input function (AIF) is very important for perfusion analysis. One possibility is to model AIF by multichannel blind deconvolution but the estimated AIF is necessary to be scaled. This master´s thesis is focused on description of scaling methods and their influence on perfussion parameters in dependence on used model of AIF in different tissues.